CN1660871A

CN1660871A - 新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐和其制剂及其制备方法

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Publication number: CN1660871A
Application number: CN 200510005407
Authority: CN
Inventors: 李�杰
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-01-02
Filing date: 2005-01-02
Publication date: 2005-08-31

Abstract

本发明涉及新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐和其制剂及其制备方法。采用本发明方法制取了一系列新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐，如扁桃酸红霉素、扁桃酸罗红霉素、扁桃酸阿奇霉素、扁桃酸克拉霉素、扁桃酸罗他霉素、扁桃酸地红霉素、扁桃酸氟红霉素。本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐可以制成供口服应用的片剂、分散片和胶囊剂，还可制成供局部应用的栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂。口服应用可以相互增加抗菌作用，妇科阴道局部应用同时具有抗菌消炎、杀灭滴虫、杀精避孕三重作用，对于防治妇科阴道细菌感染、防治性传播性疾病和计划生育具有重要意义。

Description

新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐和其制剂及其制备方法

技术领域本发明涉及医药用的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐和其制剂及其制备方法。

背景技术扁桃酸(Mandelic Acid)化学名称2-羟基苯乙酸，是一古老但疗效确切的药物，并已收入有关国家药典。该药具有抗菌作用，对革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌引起的单纯性感染有效，口服其铵盐、钙盐或乌洛托品盐(孟德立胺，Methenamine Mandelate)用于治疗尿路感染，有较好的效果。近年来国内医药学者对扁桃酸进行了系列研究，新发现扁桃酸及栓剂具有良好的杀灭滴虫作用，其疗效与临床上最常用的甲硝唑相当〔实用妇科与产科杂志，1990，6(5)：253～254；中国寄生虫病防治杂志，1996，9(3)：218～221；新药与临床，1996，15(5)：276～278〕；扁桃酸及栓剂还具有良好的杀精避孕作用，杀精避孕作用优于世界卫生组织推广的壬苯醇醚，高效安全，用于避孕有效率可达100％〔西安医科大学学报，1988，9(4)：313～316；医药动态，1993，9(3)：18～19〕。扁桃酸及扁桃酸栓剂已被国家药品监督管理部门正式批准作为抗滴虫药物应用。

大环内酯类抗生素是临床上最常用的抗感染药，对多种敏感菌株引起的感染特别是对衣原体、支原体、军团菌引发的感染，治疗效果很好。目前常用的大环内酯类抗生素有红霉素(Erythromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、罗他霉素(Rokitamycin)、地红霉素(Dirithromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)等。这些药物可制成多种剂型，可供口服、静脉注射和局部应用。

但上述两类药物作用都均较单一，而临床上又往往存在既有细菌感染、又有滴虫感染的复杂情况，由于目前还没有同时具有既能抗菌消炎、又能杀灭滴虫、还能杀精避孕三重作用的药物上市，治疗时往往需要共用几种药物才可奏效，治疗麻烦，治疗效果往往不高。因而研制同时具有抗菌消炎、杀灭滴虫、杀精避孕三重作用的药物十分必要。

发明内容本发明旨在克服扁桃酸和大环内酯类抗生素各自作用单一的问题，通过将扁桃酸与大环内酯类抗生素结合成盐即扁桃酸大环内酯类抗生素盐，制取了一系列扁桃酸大环内酯类抗生素盐，这些新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐在体内可分别释放出大环内酯类抗生素和扁桃酸，口服可以相互增加抗菌作用，妇科阴道局部应用同时具有抗菌消炎、杀灭滴虫、杀精避孕三重作用，对于防治妇科阴道细菌感染、防治性传播性疾病和计划生育具有重要意义。

本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐具有如下通式，

通式中R代表大环内酯类抗生素，具体是红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素；通式中n＝1、2；通式代表扁桃酸大环内酯类抗生素盐，是指扁桃酸与红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素组成的盐，根据大环内酯类抗生素分子结构中存在的碱性基团的数量，可分别生成单扁桃酸盐和双扁桃酸盐，具体是扁桃酸红霉素(Erythromycin Mandelate)、扁桃酸罗红霉素(RoxithromycinMandelate)、扁桃酸阿奇霉素(Azithromycin Mandelate)、扁桃酸克拉霉素(ClarithromycinMandelate)、扁桃酸罗他霉素(Rokitamycin Mandelate)、扁桃酸地红霉素(DirithromycinMandelate)、扁桃酸氟红霉素(Flurithromycin Mandelate)。

本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐，可由大环内酯类抗生素与扁桃酸直接反应制得，其制备过程可用以下通式表述，

通式中R代表大环内酯类抗生素，具体是红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素；通式中n＝1、2。

制备方法如下：将扁桃酸和大环内酯类抗生素(摩尔比：扁桃酸1～3mol∶大环内酯类抗生素1mol)加到一定量的乙醇或异丙醇水溶液中，搅拌，室温反应2～5h，矣充分成盐后加入适量活性炭，再搅拌30分钟，滤出活性炭，滤液冷却至充分析出结晶，滤出结晶，用适量纯化水、乙醇洗涤，真空干燥后即得扁桃酸大环内酯类抗生素盐。

按上述通式和制备方法分别制备了一系列新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐。

本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐可以制成片剂、分散片、肠溶片和胶囊剂供口服用，还可制成栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂供局部应用，特别是妇科阴道局部应用能同时具有抗菌消炎、杀灭滴虫、杀精避孕三重作用。

本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的片剂和分散片，处方中每片含有新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有黏合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。黏合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂可为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、淀粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，这些辅料可多种以不同比例混合使用。黏合剂、稀释剂、崩解剂总加入量为处方量的5～50％、最好10～45％；表面活性剂、润滑剂总加入量为处方量的0.5～5％、最好1～4.5％，以保证片剂在加工过程中物料流动性好，片剂可压性、成型性好，制得的片剂外观、硬度、脆碎度、崩解度、分散均匀度和药物溶出度合格。制备时将扁桃酸大环内酯类抗生素盐和稀释剂、崩解剂的细粉混合均匀，用适量黏合剂制取湿颗粒，于60℃通风干燥，整粒，加入表面活性剂和润滑剂混合均匀，根据不同扁桃酸大环内酯类抗生素盐的含量选用不同规格的冲模压片即得扁桃酸大环内酯类抗生素盐的片剂和分散片。

本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的胶囊剂，处方中每粒含有新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有稀释剂、助流剂。稀释剂、助流剂为一些常用的药用辅料如淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，这些辅料可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的10～60％、最好为15～55％，以保证胶囊在加工过程中物料流动性好、产品装量准确，并且药物溶出度高。制备时将扁桃酸大环内酯类抗生素盐和稀释剂、助流剂的细粉混合均匀，根据不同扁桃酸大环内酯类抗生素盐的含量选用不同规格的胶囊装填即得扁桃酸大环内酯类抗生素盐的胶囊剂。

本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的栓剂，处方中每粒含有新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有基质。基质具体可为半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯、可可脂、聚乙二醇6000，这些辅料可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的10～97％、最好50～95％。制备时将基质混合物加热至70℃融化后，稍冷却后加入扁桃酸大环内酯类抗生素盐细粉，混合均匀，灌注于涂有液体石蜡的根据不同扁桃酸大环内酯类抗生素盐含量选用的不同规格和形状的栓剂模具中，冷却后刮出溢出部分，起模出栓即得扁桃酸大环内酯类抗生素盐的栓剂。

本发明新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的洗剂，处方中每100ml含有新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.1g～10g、最好0.5g～8g，处方中还含有溶解剂、稳定剂，溶解剂和稳定剂具体可为纯化水、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐温80、依地酸二钠，这些辅料可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的50～99％、最好60～97％。制备时将扁桃酸大环内酯类抗生素盐细粉加入到纯化水、甘油、丙二醇等溶解剂和稳定剂的混合液中，稍加热使物料溶解，过滤，灌装于瓶中即得扁桃酸大环内酯类抗生素盐的洗剂。

具体实施方式本发明可用下面典型实施例加以说明。

实施例1，扁桃酸克拉霉素：

制备方法：将扁桃酸(0.1～0.2mol)和克拉霉素(0.1mol)加到一定量的乙醇或异丙醇溶液中，搅拌，室温反应2～5h，矣充分成盐后加入适量活性炭，再搅拌30分钟，滤出活性炭，滤液冷却至充分析出结晶，滤出结晶，用适量纯化水、乙醇洗涤，真空干燥后即得扁桃酸克拉霉素。

其它实施例：采用与实施例1种同样的方法，但用红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素分别代替实施例1中的克拉霉素，可分别制备了扁桃酸红霉素、扁桃酸罗红霉素、扁桃酸阿奇霉素、扁桃酸罗他霉素、扁桃酸地红霉素、扁桃酸氟红霉素。

实施例2，扁桃酸阿奇霉素片剂：

处方：扁桃酸阿奇霉素 350g

羟丙纤维素 22.5g

微晶纤维素 22.5g

预胶化淀粉 22.5g

乳糖 26g

3％羟丙甲纤维素水溶液适量

十二烷基硫酸钠 3.6g

硬脂酸镁 2.3g

制成 1000片

制备方法：称取80～100目的扁桃酸阿奇霉素、羟丙纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素水溶液适量，制成适宜软材，用16目尼龙网制粒，湿颗粒均匀摊于干燥盘中，于60℃下快速通风干燥，控制水分1～2％。往干颗粒中加入十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，混匀，用14目尼龙网整粒，混匀后控制压力4～5kg/cm²压片即得扁桃酸阿奇霉素片。

其它实施例：采用与实施例2种同样的方法，但用扁桃酸红霉素、扁桃酸罗红霉素、扁桃酸克拉霉素、扁桃酸罗他霉素、扁桃酸地红霉素、扁桃酸氟红霉素分别代替实施例2中的扁桃酸阿奇霉素，可分别制备了扁桃酸红霉素片、扁桃酸罗红霉素片、扁桃酸克拉霉素片、扁桃酸罗他霉素片、扁桃酸地红霉素片、扁桃酸氟红霉素片。

实施例3，扁桃酸罗红霉素分散片：

处方：扁桃酸罗红霉素 210g

羧甲淀粉钠 15g

羟丙纤维素 15g

微晶纤维素 15g

预胶化淀粉 40g

十二烷基硫酸钠 3g

10％聚维酮K30乙醇液适量

聚乙二醇6000 6g

微粉硅胶 5g

硬脂酸镁 1.5g

制成 1000片

制备方法：称取80～100目的扁桃酸罗红霉素、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉和十二烷基硫酸钠，混合均匀加入10％聚维酮K30 乙醇液，制成适宜软材。用16目尼龙网制粒，湿颗粒均匀摊于干燥盘中，于60℃快速通风干燥，控制水分1～2％。往干颗粒中加入聚乙二醇6000、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，用14目尼龙网整粒，混匀后控制压力4～5kg/cm²压片即得扁桃酸罗红霉素分散片。

其它实施例：采用与实施例3种同样的方法，但用扁桃酸红霉素、扁桃酸阿奇霉素、扁桃酸克拉霉素、扁桃酸罗他霉素、扁桃酸地红霉素、扁桃酸氟红霉素分别代替实施例3中的扁桃酸罗红霉素，可分别制备了扁桃酸红霉素分散片、扁桃酸阿奇霉素分散片、扁桃酸克拉霉素分散片、扁桃酸罗他霉素分散片、扁桃酸地红霉素分散片、扁桃酸氟红霉素分散片。

实施例4，扁桃酸克拉霉素胶囊：

处方和制备方法：称取80～100目的扁桃酸克拉霉素300g、羟丙纤维素15g、乳糖25g、聚乙二醇6000 20g、微粉硅胶10g，混合均匀，灌装于胶囊中即得扁桃酸克拉霉素胶囊。

其它实施例：采用与实施例4种同样的方法，但用扁桃酸红霉素、扁桃酸罗红霉素、扁桃酸阿奇霉素、扁桃酸罗他霉素、扁桃酸地红霉素、扁桃酸氟红霉素分别代替实施例4中的扁桃酸克拉霉素，可分别制备了扁桃酸红霉素胶囊、扁桃酸罗红霉素胶囊、扁桃酸阿奇霉素胶囊、扁桃酸罗他霉素胶囊、扁桃酸地红霉素胶囊、扁桃酸氟红霉素胶囊。

实施例5，扁桃酸红霉素栓剂：

处方和制备方法：将半合成脂肪酸酯350g与聚乙二醇6000 50g的混合物加热至70℃融化后，加入300g扁桃酸红霉素细粉，混合均匀，灌注于涂有液体石蜡的鸭嘴形栓剂模具中，冷却后刮出溢出部分，起模出栓即得扁桃酸红霉素栓剂。

其它实施例：采用与实施例5种同样的方法，但用扁桃酸罗红霉素、扁桃酸阿奇霉素、扁桃酸克拉霉素、扁桃酸罗他霉素、扁桃酸地红霉素、扁桃酸氟红霉素。分别代替实施例5中的扁桃酸红霉素，可分别制备了扁桃酸罗红霉素栓、扁桃酸阿奇霉素栓、扁桃酸克拉霉素栓、扁桃酸罗他霉素栓、扁桃酸地红霉素栓、扁桃酸氟红霉素栓。

实施例6，扁桃酸罗红霉素洗剂：

处方和制备方法：将200ml丙二醇、200ml甘油、50ml聚乙二醇400、10g吐温80、5g依地酸二钠加到500ml纯化水中，搅拌并使溶解混合均匀，加热至50℃，加入8g扁桃酸罗红霉素细粉，于50℃搅拌1h使充分溶解，过滤，加纯化水使成1000ml，分装于100ml瓶中即得扁桃酸罗红霉素洗剂。

其它实施例：采用与实施例6种同样的方法，但用扁桃酸红霉素、扁桃酸阿奇霉素、扁桃酸克拉霉素、扁桃酸罗他霉素、扁桃酸地红霉素、扁桃酸氟红霉素分别代替实施例6中的扁桃酸罗红霉素，可分别制备了扁桃酸红霉素洗剂、扁桃酸阿奇霉素洗剂、扁桃酸克拉霉素洗剂、扁桃酸罗他霉素洗剂、扁桃酸地红霉素洗剂、扁桃酸氟红霉素洗剂。

Claims

1、新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐和其制剂及其制备方法。

2、权利要求1所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐，具有如下通式，

通式中R代表红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素；

通式中n＝1、2；通式是指扁桃酸与红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素组成的盐，根据大环内酯类抗生素分子结构中存在的碱性基团的数量，可分别生成单扁桃酸盐和双扁桃酸盐，具体是扁桃酸红霉素(Erythromycin Mandelate)、扁桃酸罗红霉素(Roxithromycin Mandelate)、扁桃酸阿奇霉素(Azithromycin Mandelate)、扁桃酸克拉霉素(Clarithromycin Mandelate)、扁桃酸罗他霉素(Rokitamycin Mandelate)、扁桃酸地红霉素(Dirithromycin Mandelate)、扁桃酸氟红霉素(FlurithromycinMandelate)。

3、权利要求1所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的制剂，具体是指权利要求2所述的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的具体品种的制剂，剂型包括供口服用的片剂、分散片、肠溶片、胶囊剂和局部应用的栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂。

4、权利要求1和权利要求2所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐可由大环内酯类抗生素与扁桃酸直接反应制得，其制备过程可用以下通式表述，

5、权利要求1至权利要求3所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的制剂包括片剂和分散片，片剂和分散片处方中每片含有权利要求2所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有黏合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。黏合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂可为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、淀粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，这些辅料可多种以不同比例混合使用。黏合剂、稀释剂、崩解剂总加入量为处方量的5～50％、最好10～45％；表面活性剂、润滑剂总加入量为处方量的0.5～5％、最好1～4.5％。制备时将扁桃酸大环内酯类抗生素盐和稀释剂、崩解剂的细粉混合均匀，用适量黏合剂制取湿颗粒，于60℃通风干燥，整粒，加入表面活性剂和润滑剂混合均匀，根据不同扁桃酸大环内酯类抗生素盐的含量选用不同规格的冲模压片即得。

6、权利要求1至权利要求3所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的制剂包括胶囊剂，胶囊剂处方中每粒含有权利要求2所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有稀释剂、助流剂。稀释剂、助流剂为一些常用的药用辅料如淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，这些辅料可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的10～60％、最好为15～55％。制备时将扁桃酸大环内酯类抗生素盐和稀释剂、助流剂的细粉混合均匀，根据需要装填于不同规格的胶囊中即得。

7、权利要求1至权利要求3所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的制剂包括栓剂，栓剂处方中每粒含有权利要求2所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有基质。基质具体可为半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯、可可脂、聚乙二醇6000，这些辅料可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的10～97％、最好50～95％。制备时将基质混合物加热至70℃融化后，稍冷却后加入扁桃酸大环内酯类抗生素盐细粉，混合均匀，灌注于涂有液体石蜡的根据不同扁桃酸大环内酯类抗生素盐含量选用的不同规格的栓剂模具中，冷却后刮出溢出部分，起模出栓即得。

8、权利要求1至权利要求3所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐的制剂包括洗剂，洗剂处方中每100ml含有权利要求2所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐0.1g～10g、最好0.5g～8g，处方中还含有溶解剂、稳定剂，溶解剂和稳定剂具体可为纯化水、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐温80、依地酸二钠，这些辅料可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的50～99％、最好60～97％。制备时将扁桃酸大环内酯类抗生素盐细粉加入到纯化水、甘油、丙二醇等溶解剂和稳定剂的混合液中，稍加热使物料溶解，过滤，灌装于瓶中即得。

9、权利要求1至权利要求8所述的新的扁桃酸大环内酯类抗生素盐及其制剂，在体内可分别释放出大环内酯类抗生素和扁桃酸，口服可以相互增加抗菌作用，妇科阴道局部应用同时具有抗菌消炎、杀灭滴虫、杀精避孕三重作用，对于防治妇科阴道细菌感染、防治性传播性疾病和计划生育具有重要意义。