CN1660852A - 新型c12高碳糖及其衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型糖类化合物及其衍生物、其合成方法及其应用，特别涉及一种高碳糖类化合物及其衍生物、其合成方法及其应用。本发明高碳糖类化合物有如上结构，其通过如下方法制备：将1，4：3，6－二缩水果糖溶于有机溶剂中，在催化剂存在下，于一定温度进行加成反应一步制得高碳糖。该高碳糖可作为不对称有机化合物和药物合成的理想中间1体，可用于合成手性氨基醇、氨基糖、噁唑啉、偕胺衍生物，还可用于合成手性聚合物。将其与硝基化合物加成、还原；或将其与二胺或氨基醇化合物反应；或将其与羟胺反应再还原得到各种氨基衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及糖类化合物和其制备方法及用途，尤其涉及一种高碳糖和衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
糖、蛋白质、核酸是涉及生命活动本质的三类重要生物分子，在生命活动的过程中，糖作为能量物质的作用早已被人们所熟悉。随着分子生物学及细胞生物学的发展，糖的其它诸多生物功能不断被认识，糖不仅可以以多糖或游离寡糖的形式直接参与生命过程，而且可以作为糖复合物参与许多重要的生命活动，因此有关糖化学的研究将成为未来生命科学中的中心研究课题之一。
高碳糖习惯上是指链上含有七个以上连续碳原子的单糖的衍生物，它们通常被分为三类：碳苷二糖(C-disaccharides)，高醛糖(higher aldoses)和高二醛糖(higher dialdoses)。如：
C-disaccharide hikozamine(higher aldoses) tunicamine(higher dialdoses)
它们中的许多化合物在生命过程中扮演着重要的角色，是二糖或多糖不被生物代谢的类似物。高碳糖尤其是含有十个以上碳原子的高碳糖还是某些抗菌素如衣霉素和天然产物的重要组成部分，因此二十多年来越来越引起人们的广泛关注，目前有关各种高碳糖及合成方法的文章随之迅速增多，如应用Diels-Alder反应、乙炔糖、糖衍生的Wittig试剂、硝基糖、重氮糖、羟醛缩合反应以及糖基阴离子合成高碳糖的方法均有报道。目前对碳苷二糖和高二醛糖(尤其是碳苷二糖)的合成方法报导相对较多，对高醛糖的报导较少，而未见有合成高碳酮糖的报导。新型高碳酮糖的合成将拓宽高碳糖的研究、应用领域，使高碳糖更好地造福人类。
发明内容
本发明目的在于提供一种新型高碳酮糖化合物及该糖的部分衍生物；另一目的在于提供该糖及衍生物的合成方法；本发明又一目的在于提供这些化合物的应用。
为实现本发明目的，本发明技术方案如下：
本发明采用1，4：3，6-二缩水果糖(参见：G. Limberg，J.Thiem，Synthesis，1994，317-321)为原料，在一定反应条件下经过立体专一性一步反应，得到含有8个手性中心的C12高碳酮糖。所合成的C12高碳糖是一类新型的未见有类似报导的高碳酮糖。
该C12高碳酮糖结构式如下示：
其通过如下方法制备：将1，4：3，6-二缩水果糖溶于有机溶剂中，在催化剂存在下，于40-110℃反应条件下进行加成反应；反应1-10小时，反应结束后蒸出溶剂，将所得产物重结晶即得本发明所述C12高碳酮糖。
其中，所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；所用催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、三乙基胺、二乙基胺、吡啶中的一种；重结晶所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种。
将上述所得的C12高碳糖与硝基化合物反应得到如通式1所示X＝O时的化合物。R＝H，CH3X＝O，H
通式1
通式1所示化合物具体通过如下方法制备：将本发明制得的C12高碳糖溶于有机溶剂中，在催化剂存在下，于20-100℃条件下与硝基化合物进行加成反应，反应1-10小时。反应结束后蒸干溶剂，重结晶得通式1所示X＝O时化合物；若将该化合物溶于有机溶剂中，在催化剂存在下，于20-100℃条件下进行加氢还原反应，反应1-10小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干溶剂得白色固体即为通式1所示X＝H时化合物。
其中，所用有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；加成反应所用催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、三乙基胺、二乙基胺、吡啶中的一种；还原所用催化剂为Pd/C，雷尼镍中的一种；重结晶所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种。
将如上所得的C12高碳糖与二胺或氨基醇化合物反应得到如通式2和3所示化合物。
通式2 通式3
通式2和通式3所示化合物通过如下方法制备：将本发明制得的C12高碳糖溶于有机的溶剂中，与二胺或氨基醇化合物反应，反应温度控制在10-90℃；反应时间为2-72小时，经薄层层析法监测至C12高碳糖消失结束反应。蒸干溶剂，重结晶或柱层析分离得产物。
其中，所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；重结晶所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种。
将如上所得的C12高碳糖与羟胺盐反应得到肟衍生物，进一步还原得如下所示C12高碳氨基糖。
如上所示C12高碳氨基糖通过如下方法制备：将本发明制得的C12高碳糖溶于有机溶剂中，与羟胺盐室温反应，反应时间为1-10小时，稀碱调反应液至中性，过滤；滤液在催化剂存在下，于20-70℃进行加氢还原反应1-10小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干溶剂，重结晶得白色固体产物。
其中，所用有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中的一种；还原所用催化剂为Pd/C，兰尼镍中的一种；重结晶所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种。
该C12高碳酮糖有如下用途：C12高碳酮糖含有活泼的酮羰基、羟基和高度不对称的手性环境，可以作为手性合成和有机合成或药物合成的中间体用于有机物或药物的合成；也可用于制备手性高分子材料；还可利用其活泼的酮羰基进行亲电加成反应制备氨基醇、氨基糖、噁唑啉及其衍生物。
由该C12高碳糖制备的如上氨基醇、氨基糖、噁唑啉有如下用途：作为抗炎药或免疫调节剂使用；作为糖苷酶抑制剂使用；作为抗其它疾病的药物使用；作为各种医药品的中间体使用；作为手性合成和有机合成的中间体使用；作为配体应用于不对称催化反应。
本发明的优点在于：1、本发明所合成的C12高碳酮糖是多环多手性中心分子，具有活泼的酮羰基、羟基和高度不对称性，是重要的有机、药物合成的中间体和手性助剂，为有机化合物及药物的手性合成提供了新的途径。采用一步合成工艺，具有操作简便、条件温和、反应收率高、立体选择性专一的特点。2、本发明为高碳酮糖的首次合成，拓宽了高碳糖的研究、应用领域；3、本发明所合成的C12高碳糖衍生物经初步生物活性筛选发现部分产物有较高的抗炎和免疫调节活性，随着生物医药科学的发展，本发明将具较好的市场前景。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1 制备C12高碳酮糖
将1，4：3，6-二缩水果糖(1.44g，10mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入催化量的甲醇钠，回流反应6小时。反应结束后浓缩反应液，无水乙醇结晶，得到C12高碳酮糖1.15g，收率80％。C12高碳酮糖实验数据如下。
C12H16O8，mp 190-191℃，[α]D 20＝+173.4(c 1.10，CH3OH)；
υ＝3381，1771，1401，1128，1066，880，747cm-1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.87(dd，J＝4.8，6.8Hz，1H)，4.39-4.41(m，2H)，4.26(d，J＝6.8Hz，1H)，4.10-4.15(m，2H)，3.92(s，1H)，3.95(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.54(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，3.42(d，J＝8.8Hz，1H)，3.38(m，1H)；
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ212.8，83.2，81.4，81.0，80.3，79.7，78.4，72.5，72.3，72.2，71.8，71.3。
实施例2 制备通式1所示X＝O时的衍生物
将上述制得的C12高碳糖(1.44g，5mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入硝基甲烷0.5mL和氟化钾20mg，80℃反应5小时。反应结束后浓缩反应液，甲醇重结晶，得到通式1所示X＝O时的衍生物1.66g，收率95％。实验数据如下。
C13H19NO10，mp 160-162℃，[α]D 20＝+92.9(c＝1.06，CH3OH)，
υ＝3405，2942，2849，1554，1416，1123，1075，859，702cm-1；1HNMR(400MHz，D2O)：δ4.95(d，J＝13.6Hz，1H)，4.85(d，J＝13.6Hz，1H)，4.60(t，J＝4.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.4Hz，1H)，4.48(d，J＝4.0Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.26(t，J＝5.4Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.91(s，2H)，3.89(dd，J＝6.4，8.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，3.78(s，1H)，3.50(t，J＝8.8Hz，1H)，3.45(t，J＝8.8Hz，1H)；13CNMR(100MHz，D2O)：δ86.6，85.7，83.7，81.6，80.9，80.1，79.8，76.0，74.1，71.6，71.1，70.5，70.1.
实施例3 制备通式1所示X＝H时的衍生物
将实施例2所得产物(1.05g，3mmol)溶于甲醇(120mL)中，加入催化剂10％Pd/C(105mg)，40℃加氢还原8小时。反应结束后浓缩反应液，乙腈结晶，得到通式1所示X＝H时的衍生物852mg，收率89％。实验数据如下。
C13H21NO8，mp 76-78℃，[α]D 20＝+86.5(c＝0.32，CH3OH)，
υ＝3367，2946，2872，1131，1082，1042，866cm-1；1HNMR(400MHz，D2O)：δ4.66(d，J＝4.4Hz，1H)，4.65(t，J＝4.4Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.31(t，J＝4.4Hz，1H)，4.28(d，J＝4.4Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.95(s，2H)，3.94(m，1H)，3.87(s，1H)，3.85(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.58(t，J＝8.4Hz，1H)，3.52(dd，J＝7.2，9.2Hz，1H)，3.28(s，2H)；13CNMR(100MHz，D2O)：δ88.1，85.9，85.3，80.9，80.8，80.4，79.7，74.7，71.9，71.8，71.7，70.5，41.4.
实施例4 制备通式2所示n＝2时的衍生物
将上述制得的C12高碳糖(1.44g，5mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入乙二胺(450mg，7.5mmol)，在室温下搅拌反应5小时。反应结束旋蒸干体系，乙醇重结晶得通式2所示n＝2时的衍生物1.52g，产率92％。实验数据如下。
C14H22N2O7，mp 143-144℃，[α]D 20＝+121.5(c＝0.34，CH3OH)；
υ＝3410，2954，2883，1642，1442，1122，1054，976，865，830cm-1；1HNMR(400MHz，D2O)：δ4.63(d，J＝5.2Hz，1H)，4.55(t，J＝4.4Hz，1H)，4.50(t，J＝5.2Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.27(m，1H)，4.05(d，J＝4.4Hz，1H)，4.03(d，J＝9.6Hz，1H)，3.94(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，3.91(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，3.72(s，1H)，3.70(d，J＝9.6Hz，1H)，3.57(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，3.48(t，J＝8.4Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.78(m，2H)；13CNMR(100MHz，D2O)：δ88.1，86.2，82.4，82.1，81.8，81.2，80.4，76.3，72.5，72.2，71.2，71.2，45.1，44.1.
实施例5 制备通式3所示R1＝R2＝H时的衍生物
将上述制得的C12高碳糖(1.44g，5mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入乙醇胺(458mg，7.5mmol)，在70℃搅拌反应6小时。反应结束旋蒸干体系，异丙醇重结晶得通式3所示R1＝R2＝H时的衍生物1.49g，产率90％。实验数据如下。
C14H20NO8，mp 97-98℃，[α]D 20＝+105.7(c＝1.06，CH3OH)；
υ＝3385，3295，2981，2872，1651，1401，1124，1086，1052，972，841，830cm-1；
1HNMR(400MHz，D2O)：δ4.62(d，J＝5.2Hz，1H)，4.57(t，J＝4.4Hz，1H)，4.33(t，J＝5.2Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.26(d，J＝4.4Hz，1H)，4.25(m，H-5，1H)，3.96(dd，J＝6.4，8.4Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.91(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.76(m，2H)，3.57(t，J＝8.4Hz，1H)，3.47(t，J＝8.8Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.98(m，1H)；
13CNMR(100MHz，D2O)：δ103.7，85.5，84.5，82.2，81.1，81.1，81.0，74.7，72.0，71.1，70.8，70.7，66.2，44.4.
实施例6 制备通式3所示R1＝H，R2＝CH2OC6H6时的衍生物
将上述制得的C12高碳糖(1.44g，5mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入1-氨基-3-苯氧基-异丙醇(1.67g，10mmol)，在40℃搅拌反应72小时。反应结束旋蒸干体系，柱层析分离，得通式3所示R1＝H，R2＝CH2OC6H6时的衍生物1.71g，产率78％。实验数据如下。
C21H27NO9，mp 121-123℃，[α]D 20＝+58.0(c＝0.34，CHCl3)；
υ＝3407，3285，2925，2880，1632，1596，1495，1402，1244，1085，1047，992，757cm-1；
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(m，2H，H-3′and H-5′，Ph)，6.98(t，1H，H-4′，Ph)，6.92(d，2H，H-2′and 6′，Ph)，4.67(t，J＝4.4Hz，1H)，4.65(d，J＝6.4Hz，1H)，4.45(t，J＝6.0Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.31(dd，J＝6.0，11.6Hz，1H)，4.26(d，J＝4.4Hz，1H)，4.18(d，J＝10.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.2，9.6Hz，1H)，4.13(d，J＝10.6Hz，1H)，4.08(s，1H)，4.08(dd，J＝5.6，9.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.4，9.4Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.6，9.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝4.8，9.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝4.8，9.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝6.4，9.4Hz，1H)，3.30(dd，J＝7.2，12.0Hz，1H)，3.22(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ158.3，129.5，129.5，121.3，114.5，114.5，105.1，85.3，84.0，82.1，81.6，81.2，79.5，77.2，75.5，75.3，73.7，72.7，70.8，68.5，47.3.
实施例7 制备C12高碳氨基糖
将上述制得的C12高碳糖(1.44g，5mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入盐酸羟氨(423mg，6mmol)，室温搅拌反应10小时。反应结束后用稀NaOH溶液调pH值至6-7，过滤。滤液补充乙醇至100mL，加入催化剂10％Pd/C(150mg)，50℃加氢还原8小时。反应结束后过滤除去催化剂，浓缩反应液，甲醇重结晶得C12高碳氨基糖1.18g，产率82％。实验数据如下。
C12H19NO7，mp90-91℃，[α]D 20＝+75.0(c＝0.20，CH3OH)；
υ＝3449，3428，2962，2929，1626，1402，1122，1061cm-1；1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.75(d，J＝4.0Hz，2H)，4.53(t，J＝5.0Hz，1H)，4.46(d，J＝5.0Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.31(m，1H)，4.12(d，J＝7.2Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝4.4，9.4Hz，1H)，3.98(d，J＝10.0Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.76(d，J＝10.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝6.6，9.4Hz，1H)，3.59(t，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，D2O)：δ83.8，83.7，83.0，82.0，80.9，80.1，73.3，72.6，71.5，71.3，71.0，53.9.
Claims (11)
1、一种新型的C12高碳糖，其特征在于，其有如下结构式：
2、一种如权利要求1所述的C12高碳糖的衍生物，其特征在于，其有如下结构通式：
通式1。
3、一类如权利要求1所述的C12高碳糖的衍生物，其特征在于，其有如下结构通式：
通式2 通式3。
4、一种如权利要求1所述的C12高碳糖的衍生物，其特征在于，它为C12高碳氨基糖，其有如下结构式：
5、如权利要求1所述的C12高碳糖的合成方法，其特征在于，在碱性催化剂存在下一步制得该化合物，具体通过如下方法实现：将1∶4，3∶6-二缩水果糖溶于有机溶剂中，于温度40-110℃进行催化加成反应，反应1-10小时；反应结束后蒸干溶剂，重结晶即得到上述结构的C12高碳糖化合物。
6、如权利要求2所述的C12高碳糖衍生物的合成方法，其特征在于：将结构如权利要求1所示的C12高碳糖溶于有机溶剂中，在碱性催化剂存在下，于20-100℃，与硝基化合物进行加成反应；反应结束后蒸干溶剂，重结晶得通式1所示X＝0时化合物；将所得该化合物溶于有机溶剂中，在催化剂兰尼镍或钯碳存在下，于20-70℃进行加氢还原反应1-10小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干溶剂得白色固体即为通式1所示X＝H时化合物。
7、如权利要求3所述的C12高碳糖衍生物的合成方法，其特征在于：将结构如权利要求1所示的C12高碳糖溶于有机溶剂中，与二胺或氨基醇化合物反应，反应温度控制在10-90℃，反3应时间为2-72小时；经薄层层析法监测至C12高碳糖消失结束反应，蒸干溶剂，重结晶或柱层析得该产物。
8、如权利要求4所述的C12高碳糖衍生物，即C12高碳氨基糖的合成方法，其特征在于：将结构如权利要求1所示的C12高碳糖溶于有机溶剂中，与羟胺盐室温反应1-10小时，稀碱调反应液至中性，过滤；滤液在催化剂钯碳或兰尼镍存在下，于20-70℃进行加氢还原反应1-10小时，过滤除去催化剂，滤液蒸干溶剂重结晶得白色固体产物即为该高碳氨基糖。
9、如权利要求5、权利要求6、权利要求7、权利要求8所述的合成方法，其特征在于，反应所用有机溶剂是乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和二氧六环中的一种；重结晶所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种；反应中所述的碱性催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、三乙基胺、二乙基胺、吡啶其中的一种。
10、如权利要求1所述C12高碳糖的应用，其特征在于，可作为不对称有机化合物和药物合成的理想中间体；还可用于合成手性氨基醇、氨基糖、噁唑啉、偕胺衍生物；亦可用于手性聚合物的合成。
11、如权利要求2、权利要求3、权利要求4所述的C12高碳糖衍生物的应用，其特征在于，可以作为抗炎药或免疫调节剂使用；可以作为糖苷酶抑制剂使用；可以作为抗其它疾病药物使用；可以作为医药品的中间体使用；还可以作为手性合成和有机合成的中间体使用；亦可以作为配体应用于不对称催化反应。
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