CN102924465A - 手性呋喃并α,β-不饱和环酮、其制备方法及应用 - Google Patents
手性呋喃并α,β-不饱和环酮、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了手性呋喃并α,β-不饱和环酮衍生物，其制备方法及应用，属于糖化学及药物化学领域。其具有通式1、通式2和通式3所示结构： 通式1通式2通式3。该类衍生物具有较好的生物活性，可作为抗菌药物或作为制备抗菌剂的先导物使用；也可作为抗肿瘤药物或做为制备抗肿瘤剂的先导物使用；还可以作为有机物或药物的手性合成中间体，具有进一步研究开发的价值，为丰富α,β-不饱和呋喃酮的合成方法和发现新的生物活性物质开辟了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明属于糖化学及药物化学领域，具体涉及新型糖基不饱和酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
α,β-不饱和羰基广泛存在于许多具有各种生物活性的天然产物和合成化合物中。这些含有该不饱和基团的化合物，尤其是不饱和内酯、不饱和环酮等具有不同的细胞毒活性、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗胃溃疡等作用。如典型化合物查耳酮具有抗菌、抗肿瘤、抗雄性激素、抗疟疾等作用；依他尼酸利尿药用于治疗水肿性疾病，并可提高化疗药物的治疗指数。已经上市的含有α,β-不饱和酮结构单元的药物还有治疗消化性溃疡的索法酮（Sofalcone）和利胆药美托查酮（Metochalcone）等。由于α,β-不饱和羰基的共轭体系是一个活泼的Michael受体，在生物体内可以和酶的某些官能团发生加成，因此α,β-不饱和羰基是这些化合物发挥生物活性所必需的官能团。此外，该类化合物又具有较好的化学反应活性。例如：通过Michael加成反应得到各种新的羰基化合物；做为亲二烯体通过和二烯体发生Diels-Alder反应可得羰基取代环己烯衍生物。因此，α,β-不饱和酮的合成及生物活性研究一直受到人们的重视。另外糖做为三大生命物质之一，一直在生物体中扮演着重要角色。两种生物活性物质的结合体——带有不饱和羰基的糖衍生物，具有潜在的生物活性和可以做为前体化合物合成许多生物活性物质如支链糖、核苷等，同时糖的手性中心部分或全部引入目标化合物中得到具有手性中心的不饱和酮也将赋予化合物特殊生物活性，因此，此类化合物已经成为一类重要的化学合成目标物。
不同的α,β-不饱和酮可以采用各种不同的方法制备。缩合、氧化、消除、酰化、一氧化碳插入等不同类型的反应都可用于该类型化合物的制备。例如查耳酮最常用的是采用一分子的芳香酮和一分子的芳香醛在碱的催化下发生Claisen-Schmidt缩合反应制备(查耳酮类化合物的合成及其生物活性研究进展，浙江化工, 2011, 42(9), 11-13)。
发明内容
本发明目的在于提供带有不饱和羰基的糖衍生物——手性呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物和手性呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物；另一目的在于提供其制备方法及应用。
为实现本发明目的，本发明通过手性原料缩水果糖与苯甲醛的立体选择性Claisen-Schmidt缩合反应得到具有较好生物活性的新型呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物；然后通过羰基迁移扩环重排，得到新型呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物。
所述的呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物以通式1和2表示：
通式1 通式2
其中，R 代表氢、C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基、卤素、硝基或C1- 2烷基砜基。R为一取代、二取代或三取代，不同的两个苯环的取代相同。
所述R基团，其中C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基中的烷基为直链或支链的烷基。
所述R基团，其中的卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
所述化合物中含有四个手性碳原子，通式1中分别为：3S, 4R, 5R, 8R；通式2中分别为3S, 4R, 5R, 8S。
所述化合物中C1-C7双键为Z式构型。
所述的呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物通式表示如下：
通式3
其中，R代表氢、C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基、卤素。
R为一取代、二取代或三取代，不同的两个苯环的取代相同。
所述R基团，其中C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基中的烷基为直链或支链的烷基，优选含有1－2个碳原子的烷基。
所述R基团，其中的卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟原子、氯原子或溴原子。
通式3中所述化合物的立体构型为：3R, 3aR；C5-C8为Z式构型，C7-C7a为E式构型。
制备上述通式1和2所示化合物的方法是：
将1,4: 3,6-二脱水果糖（通式4）和苯甲醛（通式5）溶于有机溶剂中，在碱性催化剂存在下20－100℃反应，反应结束后，柱层析分离依次得到通式1和通式2所示产物。
通式4 通式5
通式4所述1,4:3,6-二缩水果糖有三个手性中心，分别为3S, 4R, 5R。
通式5所述取代苯甲醛分别为一取代、二取代或三取代的苯甲醛，其中R分别为氢，C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基、卤素、硝基或C 1- 2烷基砜基。C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基中的烷基为C1-C4的直链或支链烷基。例如：对甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、对异丙基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对二甲胺基苯甲醛、对甲砜基苯甲醛等；其中的卤素是指氟、氯、溴或碘原子，例如：3-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、3,4-二氟苯甲醛等。
上述反应中所使用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种。
上述反应中所用碱性催化剂为有机碱或无机碱，有机碱为三乙胺、DBU （1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯）、吡啶、三丙胺、三乙醇胺、乙醇钠或甲醇钠中的一种，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、氟化钠、三氧化二铝中的一种或两种的混和物。
上述反应中采用的反应温度优选40－70℃。
制备上述通式3所示化合物的方法是：
将通式1或2所示化合物或通式1和2所示化合物的混合物溶于有机溶剂中，加入Lewis酸，0－80℃反应，反应结束后，减压浓缩反应液, 柱层析分离得到通式3所示产物。
上述反应中所使用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种。
上述反应中所用Lewis酸为：无水三氯化铝、无水氯化锌、四氯化锡、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）中的一种或两种混合物。
上述反应中所用Lewis酸的摩尔量为反应底物摩尔量的0.1~10倍，优选0.5~3倍。上述反应中采用的反应温度优选20－50℃。
通式1和2所示手性呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物和通式3所示的手性呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物具有较好的体外抗真菌和抗细菌活性，在受试菌株中对白念珠菌和大肠杆菌效果最佳。可将其作为活性成分应用于制备抗真菌药物中。
通式1和2所示手性呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物和通式3所示的手性呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物具有较好的体外抗肿瘤活性。可将其作为活性成分应用于制备抗肿瘤药物中。
本发明的优点在于：
1、本发明融天然活性生物分子糖和生物活性分子α,β-不饱和酮于一体，得到新型的具有较好生物活性的α,β-不饱和酮衍生物。为糖的手性利用提供了一个新的途径。
2、本发明首次采用分子中具有三个手性碳和一个酮羰基的1,4:3,6-二缩水水果糖和苯甲醛为原料，立体选择性得到一对手性呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物。该方法操作简便、条件温和、反应收率高、立体选择性强。
3、本发明首次采用羰基迁移重排反应，从呋喃并α,β-不饱和呋喃酮扩环得到呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物。
4、本发明所提供目标化合物具有较好的生物活性，有进一步研究开发的价值。为丰富α,β-不饱和呋喃酮的合成方法和发现新的生物活性物质开辟了一条新的途径。
附图说明
图1为实施例3制得的化合物1b的单晶X射线衍射图。
图2为实施例11制得的化合物3f的单晶X射线衍射图。
具体实施方式
实施例1：制备通式1和通式2所示R为氢原子（H）时手性α,β-不饱和呋喃酮衍生物（1a和2a）
将1:4,3:6-二缩水果糖288 mg (2.0 mmol)和苯甲醛446 mg (4.2 mmol)溶于10ml无水甲醇中,加入催化剂三乙胺（1 mmol）, 于50℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 1:3），依次得到通式1中R为氢时所示手性α,β-不饱和酮衍生物（1a）210 mg（收率31%）和通式2中R为氢时所示手性α,β-不饱和酮衍生物（2a）196 mg （收率29%）。
实验数据：
1a: 白色固体，mp 160-161°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (d, 2H, J = 7.5 Hz, aromatic H), 7.47-7.31 (m, 8H, aromatic H), 6.35 (s, 1H, H-7), 6.16 (d, 1H, J = 4.9 Hz, 8-OH), 5.37 (d, 1H, J = 5.2 Hz, 5-OH), 4.98 (d, 1H，J = 4.9 Hz, H-8), 4.95 (d, 1H, J = 4.4 Hz, H-4), 3.40 (dd, 1H，J = 7.8, 5.4 Hz, H-6a), 3.29 (t, 1H，J = 7.8 Hz, H-6b), 3.26 (m, 1H, H-5). 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6) δ 199.2 (C-2), 148.3 (C-1), 140.8, 133.9, 130.8, 129.0，128.9, 128.3, 127.2(aromatic C), 105.3(C-7), 86.7(C-3), 82.2(C-4), 71.4(C-5), 71.2(C-6), 70.5(C-8). HRMS: Calcd for C20H18O5: 338.1154, found: m/z 339.1228 [M+H]+.
2a: 粘稠物， 1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, 2H, J = 7.2 Hz, aromatic H), 7.34 (m, 8H, aromatic H), 6.36 (s, 1H, H-7), 5.25 (s, 1H, H-8), 5.06 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H-4), 4.37 (m, 1H, H-5), 4.21(dd, 1H, J = 9.2, 6.8 Hz, H-6a), 3.55 (t, 1H, J = 8.8 Hz, H-6b), 3.46 (br, 1H, 8-OH), 2.57(br, 1H, 5-OH). 13C NMR (100.6MHz, CDCl3): δ197.4 (C-2), 146.6(C-1), 136.5, 132.9, 130.7, 129.3, 128.8, 128.7, 128.6, 126.9(aromatic C), 108.9 (C-7), 88.3 (C-3), 80.9 (C-4), 72.6 (C-5), 72.5 (C-6), 72.2 (C-8). HRMS: Calcd for C20H18O5: 338.1154, found: m/z 339.1239 [M+H]+.
实施例2：制备通式3所示R为氢原子（H）时手性α,β-不饱和吡喃酮衍生物（3a）
将实施例1制得的化合物1a或2a或1a/2a的混合物100 mg (0.30 mmol)溶于二氯甲烷中，加入经炒制的无水氯化锌123 mg （0.9 mmol），回流反应6小时，减压浓缩反应液, 硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 2:1）得到通式3所示R为氢原子时的产物（3a）70 mg (收率73%)。
实验数据：
3a: 白色固体， mp 93-94°C; 1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.41 (td, 4H, J = 7.5, 4.1 Hz), 7.37 – 7.30 (m, 2H), 7.08 (s, 1H, H-8), 5.21 (d, 1H, J = 4.1 Hz, H-3a), 4.76 (m, 1H, H-3), 4.63 (d, 1H, J = 10.7 Hz, H-2a), 4.56 (dd, 1H, J = 10.7, 2.2 Hz, H-2b), 2.91 (br, 1H, 3-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 179.9 (C-6), 167.1(C-7a), 146.8 (C-5), 133.7, 130.5, 130.0, 129.9, 128.6, 128.0, 127.7, 115.5(C-8), 113.3(C-7), 78.3 (C-2), 76.0(C-3a), 68.7(C-3). HRMS: Calcd for C20H16O4: 320.1049, found: m/z 321.1128 [M+H]+.
实施例3：制备通式1和通式2所示R为对甲砜基（4-SO2CH3）时手性α,β-不饱和酮呋喃衍生物（1b和2b）
将1:4,3:6-二缩水果糖288 mg (2.0 mmol)和对甲砜基苯甲醛775 mg (4.2 mmol)溶于10ml无水乙腈中, 加入催化剂氟化钾（1 mmol）, 于50℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 1:1），依次得到通式1中R为对甲砜基时所示手性α,β-不饱和酮衍生物（1b） 346 mg（收率35%）和通式2中R为对甲砜基时所示手性α,β-不饱和酮衍生物（2b） 297 mg（收率30%）。化合物1b通过单晶X射线衍射确证其C-8绝对构型为R型。
实验数据：
1b: 白色固体. mp 202-204°C; 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz, aromatic H), 7.94 (d, 4H, J = 8.2 Hz, aromatic H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz, aromatic H), 6.45 (d, 1H, J = 4.7 Hz, 8-OH), 6.44 (s, 1H, H-7), 5.48 (d, 1H, J = 5.2 Hz, 5-OH), 5.11 (d, 1H, J = 4.7 Hz, H-8), 5.06 (d, 1H, J = 4.6 Hz, H-4), 3.46-3.42 (m, 1H, H-5), 3.40-3.35 (dd, 2H, J = 7.6, 6 Hz, H-6), 3.23 (s, s, 6H, CH3). 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ 199.1 (C-2), 149.9 (C-1), 146.5, 140.7, 140.0, 139.0, 131.1, 128.4, 127.6, 126.9 (aromatic C), 103.1 (C-7), 86.1 (C-3), 82.8 (C-4), 72.1 (C-6), 71.1 (C-5), 70.4 (C-8), 44.0, 43.9 (CH3). HRMS: Calcd for C22H22O9S2: 494.0705, found: m/z 495.0788 [M+H]+.
2b: 粘稠物. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (d, 3H, J = 8.4 Hz, aromatic H), 7.84 (d, 3H, J = 8.4 Hz, aromatic H), 7.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz, aromatic H), 6.48 (d, 1H, J = 4.4 Hz, 8-OH), 6.14 (s, 1H, H-7), 5.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 5-OH), 5.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz, H-8), 5.08 (d, 1H, J = 4.4 Hz, H-4), 4.49 (m, 1H, H-5), 4.12(dd, 1H, J = 9.2, 4.2 Hz, H-6a), 3.67(dd, 1H, J = 9.2, 4.0 Hz, H-6b), 3.21(s, 3H, CH3), 3.08 (s, 3H, CH3). 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6): δ 198.4 (C-2), 145.6 (C-1), 150.8, 148.2, 145.5, 140.3, 139.8, 139.0, 130.8, 128.9, 127.5, 126.7, 126.6 (Aromatic C), 102.1 (C-7), 86.6 (C-3), 84.9 (C-4), 74.2 (C-5), 72.7 (C-6), 71.4 (C-8), 44.0, 43.9 (CH3). HRMS: Calcd for C22H22O9S2: 494.0705, found: m/z 495.0786 [M+H]+.
实施例4：制备通式1和通式2所示R为间甲氧基（3-OCH3）时手性α,β-不饱和酮呋喃衍生物（1c和2c）
将1:4,3:6-二缩水果糖288 mg (2.0 mmol)和间甲氧基苯甲醛572 mg (4.2 mmol)溶于10ml无水乙醇中, 加入催化剂NaF/Al2O3 （1 mmol），于40℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 2:3），依次得到通式1中R为间甲氧基时所示手性α,β-不饱和酮衍生物（1c） 303 mg（收率38%）和通式2中R为间甲氧基时所示手性α,β-不饱和酮衍生物（2c） 263 mg（收率33%）。
实验数据：
1c：粘稠状物，1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.25 (m, 4H, aromatic H), 7.04 (m, 2H, aromatic H), 6.89 (d, 2H, J = 7.9 Hz, aromatic H), 6.47 (s, 1H，H-7), 5.23 (s, 1H, H-8), 5.04 (d, 1H, J = 4.6 Hz, H-4), 3.82 (s, 6H, OCH3), 3.77 (dd, 1H, J = 8.2, 6.0 Hz, H-6a), 3.41 (m, 2H, H-5, H-6b), 2.88 (br s, 1H, 5-OH), 2.30 (br s, 1H, 8-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 198.0(C-2), 146.8 (C-1), 159.6, 159.5, 140.2, 134.3, 129.7, 129.3, 123.4, 118.7, 115.6, 115.0, 113.9, 112.1 (aromatic C), 108.7 (C-7), 86.8 (C-3), 81.4 (C-4), 72.2 (C-5), 71.6 (C-6), 70.4 (C-8), 55.3. HRMS: Calcd for C22H22O7: 398.1366, found: m/z 399.1440 [M+H]+.
2c: 粘稠状物， 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29–7.20 (m, 4H, aromatic H), 6.96 (s, 1H, aromatic H), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz, aromatic H), 6.85(m, 1H, aromatic H), 6.79(d, 1H, J = 8.0 Hz, aromatic H), 6.32 (s, 1H, H-7), 5.21 (s, 1H, H-8), 5.05 (d, 1H, J = 4.6 Hz, H-4), 4.37 (m, 1H, H-5), 4.20 (dd, 1H, J = 8.2, 6.0 Hz, H-6a), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.56 (t, 1H, J = 8.8 Hz, H-6b), 3.55 (br s, 1H, 5-OH), 2.66 (br s, 1H, 8-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 197.4 (C-2), 146.8 (C-1), 159.7, 159.6, , 138.2 , 134.1 , 129.7 , 123.4 , 119.2, 115.7, 114.9, 112.7 (aromatic C), 108.6 (C-7), 88.2 (C-3), 81.2 (C-4), 72.6 (C-5), 72.3 (C-6), 72.2 (C-8), 55.3 (OCH3). HRMS (ESI): Calcd for C22H22O7: 398.1366, found: m/z 399.1438 [M+H]+.
实施例5：制备通式3所示R为间甲氧基（3-OCH3）时手性α,β-不饱和吡喃酮衍生物（3c）
将实施例4制得的化合物1c (120 mg，0.30 mmol)溶于无水乙腈中，加入三氟化硼乙醚115μL（0.5 mmol），室温反应6小时，减压浓缩反应液, 硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 2:1）得到通式3所示R为间甲氧基时的产物（3c）80 mg (收率70%)。
实验数据：
3c，粘稠状物.1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.30 (m, 4H,aromatic H), 7.13 (m, 2H, aromatic H), 7.05 (s, 1H, H-8), 6.90 (t, 2H, J = 7.9 Hz, aromatic H), 5.26 (d, 1H, J = 4.1 Hz, H-3a), 4.79 (m, 1H, H-3), 4.66 (d, J = 10.6 Hz, H, H-2a), 4.59 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, H, H-2b), 3.85 (s, 6H, OCH3). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 179.7 (C-6), 167.1 (C-7a), 146.90 (C-5), 159.5, 159.2, 134.9, 131.2, 129.5, 128.9, 123.1, 122.4, 116.1, 113.9 , 113.6, 113.3 (aromatic C), 115.44 (C-8), 115.39 (C-7), 78.3 (C-2), 76.1 (C-3a), 68.7 (C-3), 55.3 (OCH3). HRMS: Calcd for C22H20O6: 380.1260, found: m/z: 381.1338[M+H]+.
实施例6：制备通式1和通式2所示R为3,4,5-三甲氧基（3,4,5-triOCH3）时手性α,β-不饱和酮呋喃衍生物（1d和2d）
将1:4,3:6-二缩水果糖288 mg (2.0 mmol)和3,4,5-三甲氧基苯甲醛824 mg (4.2 mmol)溶于10ml无水二氧六环中, 加入催化剂K2CO3 （1 mmol）, 于60℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 1:3），依次得到通式1所示R为3,4,5-三甲氧基时手性α,β-不饱和酮衍生物（1d） 425 mg（收率41%）和通式2所示R为3,4,5-三甲氧基时手性α,β-不饱和酮衍生物（2d） 373 mg（收率36%）。
实验数据:
1d: 白色固体，mp 117-118°C; 1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 2H, aromatic H), 6.69 (s, 2H, aromatic H), 6.40 (s, 1H，H-7), 5.19 (s, 1H，H-8), 5.02 (d, 1H, J = 4.4 Hz, H-4), 3.88-3.81 (m, 19H, OCH3, H-6a), 3.57-3.47 (m, 2H, H-5, H-6b), 3.05 (br, 1H, 5-OH), 2.50 (br, 1H, 8-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ197.8, (C-2), 146.3(C-1), 153.1, 153.0, 139.0, 137.7, 134.3, 128.7, 107.9, 103.4 (aromatic C), 108.9(C-7), 87.0(C-3), 81.3(C-4), 72.3(C-5), 71.5(C-6), 70.5(C-8), 60.9, 56.2, 56.0 (OCH3). HRMS: Calcd for C26H30O11: 518.1788, found: m/z 519.1860 [M+H]+.
2d: 白色固体，mp 91-92°C; 1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 2H, aromatic H), 6.59 (s, 2H, aromatic H), 6.26 (s, 1H, H-7), 5.16 (s, 1H, H-8), 4.97 (d, 1H, J = 5.1 Hz, H-4), 4.38 (m, 1H, H-5), 4.22 (dd, 1H, J = 8.9, 6.8 Hz, H-6a), 3.82 (m, 15H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.62 (dd, 1H, J = 15.1, 6.2 Hz, H-6b). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 197.3 (C-2), 146.2 (C-1),153.3, 153.1, 139.2, 137.7, 132.2, 128.4, 107.9, 103.9 (aromatic C), 109.0 (C-7), 88.3 (C-3), 81.2 (C-4), 72.7 (C-5), 72.3 (C-8), 72.0(C-6), 60.9, 60.8, 56.1, 56.0 (OCH3). HRMS: Calcd for C26H30O11: 518.1788, found: m/z 519.1862 [M+H]+.
实施例7：制备通式3所示R为3,4,5-三甲氧基（3,4,5-triOCH3）时手性α,β-不饱和吡喃酮衍生物（3d）
将实施例6制得的化合物2d (156 mg, 0.30 mmol)溶于无水乙腈中，加入TMSOTf（165μL, 0.3 mmol），室温反应6小时，减压浓缩反应液, 硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 2:1）得到通式3所示R为3,4,5-三甲氧基时的产物（3d）135 mg (收率90%)。
实验数据：
3d: 白色固体. mp 183-185°C; 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 7.24 (s, 2H, aromatic H), 6.80 (s, 1H, H-8), 6.72 (s, 2H, aromatic H), 5.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 3-OH), 5.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H, H-3a), 4.72 – 4.62 (m, 2H, H-3, H-2a), 4.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H-2b), 3.83 (s, 6H, OCH3), 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ 179.6 (C-6), 170.6 (C-7a), 147.7 (C-5), 153.1, 152.7, 138.2, 137.2, 129.9, 126.8, 108.3, 108.0 (aromatic C),113.1(C-8), 111.4 (C-7), 80.6 (C-2), 76.8 (C-3a), 68.4 (C-3), 60.55 (OCH3), 60.51 (OCH3), 56.36 (OCH3), 56.33 (OCH3). HRMS: Calcd for C26H28O10: 500.1683, found: m/z 501.1760 [M+H]+.
实施例8：制备通式1和通式2所示R为间氯（3-Cl）时手性α,β-不饱和呋喃酮衍生物（1e和2e）
将1:4,3:6-二缩水果糖288 mg (2.0 mmol)和3-氯苯甲醛590 mg (4.2 mmol)溶于10 ml无水甲醇中, 加入催化剂KF/Al2O3 （1 mmol）, 于60℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 1:3），依次得到通式1所示R为间氯时手性α,β-不饱和酮衍生物（1e） 326 mg（收率40%）和通式2所示R为间氯时手性α,β-不饱和酮衍生物（2e） 277 mg（收率34%）。
实验数据：
1e: 粘稠状物； 1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H, aromatic H), 7.60-7.56 (m, 1H, aromatic H), 7.49 (s, 1H, aromatic H), 7.37-7.29 (m, 5H, aromatic H), 6.37 (s, 1H, H-7), 5.22 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-8), 5.00 (d, 1H, J = 4.6 Hz, H-4), 3.72 (dd, 1H, J = 8.2, 5.5 Hz, H-5), 3.49-3.38 (m, 2H, H-6), 3.31 (d, 1H, J = 4.2 Hz, 5-OH), 2.44 (br, 1H, 8-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 198.0 (C-2), 147.3 (C-1) , 140.7, 134.8, 134.6, 134.4, 130.1, 129.9, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 126.6, 124.8 (aromatic C), 107.1(C-7), 86.5 (C-3), 81.6 (C-4), 72.1(C-5), 71.6 (C-6), 69.9(C-8). HRMS (ESI): Calcd for C20H16Cl2O5: 406.0375, found: m/z 407.0449 [M+H]+.
2e: 白色固体； mp 93-94 oC. 1HNMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H, aromatic H), 7.42 (s, 1H, aromatic H), 7.21 (m, 6H, aromatic H), 6.22 (s, 1H, H-7), 5.18(s, 1H, H-8), 5.06 (d, 1H, J = 5.2Hz, H-4), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H, H-6a), 4.19 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H, H-5), 3.77 (br, 1H, 8-OH), 3.63 (m, 1H, H-6b), 2.85 (br, 1H, 5-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 197.3 (C-2), 147.3 (C-1), 138.6, 134.7, 134.5, 130.1, 129.9, 129.9, 129.1, 128.9, 128.8, 127.0, 125.3 (aromatic C), 107.2 (C-7), 88.0 (C-3), 81.4 (C-4), 72.6 (C-5), 72.5 (C-6), 72.0 (C-8). HRMS: Calcd for C20H16Cl2O5: 406.0375, found: m/z 407.0442 [M+H]+.
实施例9：制备通式3所示R为间氯（3-Cl）时手性α,β-不饱和吡喃酮衍生物（3e）
将实施例8制得的化合物1e (122 mg, 0.30 mmol)溶于无水二氯甲烷中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)（165μL, 0.9 mmol），室温反应6小时，减压浓缩反应液, 硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 2:1）得到通式3所示R为3-Cl时的产物（3e）70 mg (收率60%)。
: 白色固体. mp 82-83°C; 1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H, aromatic H), 7.53 (dd, 2H, J = 5.5, 2.6 Hz, aromatic H), 7.41 (m, 1H, aromatic H), 7.28–7.33 (m, 4H, aromatic H), 6.93 (s, 1H, H-8), 5.18 (d, 1H, J = 4.3 Hz, H-3a), 4.77 (dd, 1H, J = 4.2, 2.4 Hz, H-3), 4.66 (d, 1H, J = 10.7 Hz, H-2a), 4.56 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4 Hz, H-2b), 2.89 (br, 1H, 3-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 179.2 (C-6), 167.8 (C-7a), 147.2 (C-5), 135.3, 134.4, 133.8, 131.6, 129.88, 129.86, 129.8, 129.2, 128.7, 128.6, 128.0, 127.8 (aromatic C), 114.2 (C-8), 112.1 (C-7), 78.6 (C-2), 76.3 (C-3a), 68.6 (C-5). HRMS: Calcd for C20H14Cl2O4: 388.0269, found: m/z 389.0347 [M+H]+.
实施例10：制备通式1和通式2所示R为3,4-二氟（3,4-diF）时手性α,β-不饱和呋喃酮衍生物（1f和2f）
将1:4,3:6-二缩水果糖288 mg (2.0 mmol)和3,4-二氟苯甲醛597 mg (4.2 mmol)溶于10 ml无水四氢呋喃, 加入催化剂NaF/Al2O3 （1 mmol）, 于50℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 1:3），依次得到通式1所示R为3,4-二氟时手性α,β-不饱和酮衍生物（1f） 312 mg（收率38%）和通式2所示R为3,4-二氟时手性α,β-不饱和酮衍生物（2f） 271 mg（收率33%）。
实验数据:
1f: 白色固体. mp 151-152°C; 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (ddd, 1H, J = 12.3, 8.1, 1.8 Hz, aromatic H), 7.74 – 7.66 (m, 1H, aromatic H), 7.47 (m, 3H, aromatic H), 7.29 (m, 1H, aromatic H), 6.37 (s, 1H, H-7), 6.36 (d, 1H, J = 5.0 Hz, 8-OH), 5.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz, 5-OH), 5.01 (d, 1H, J = 4.6 Hz, H-4), 4.98 (d, 1H, J = 5.0 Hz, H-8), 3.44 (m, 2H, H-5, H-6a), 3.33 (t, 1H, J = 5.4 Hz, H-6b). 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): δ 199.0 (C-2), 148.5(C-1), 150.8, 150.7, 148.5, 148.3, 138.6, 131.7, 128.0, 124.2, 118.9, 118.2, 117.3, 116.4 (aromatic C), 103.2 (C-7), 86.3 (C-3), 82.4 (C-4), 71.8 (C-5), 71.2 (C-6), 69.7 (C-8). HRMS: Calcd for C20H14F4O5: 410.0777, found: m/z 411.0857 [M+H]+.
2f: 粘稠状物.1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.57 (dt, 1H, J = 7.8,1.8 Hz, aromatic H), 7.31 (m, 1H, aromatic H), 7.27 (m, 1H, aromatic H), 7.16-7.02 (m, 3H, aromatic H), 6.23(s, 1H, H-7), 5.17 (s, 1H, H -8), 5.04 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H -4), 4.46 (m, 1H, H-5), 4.23 (dd, 1H, J = 9.4, 6.2 Hz, H-6a), 3.64 (dd, 1H, J = 9.2, 7.9 Hz, H-6), 3.60 (br s, 1H, 8-OH), 2.66 (br, 1H, 5-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 197.1 (C-2), 149.2 (C-1), 151.6, 151.4, 149.3, 149.0, 146.7, 133.5, 129.8, 127.5, 123.2, 118.8, 117.5, 116.1 (aromatic C), 106.8 (C-7), 88.0 (C-3), 81.2 (C-4), 77.4 (C-5), 77.1 (C-6), 71. 5 (C-8). HRMS: Calcd for C20H14F4O5: 410.0777, found: m/z 411.0850 [M+H]+.
实施例11：制备通式3所示R为3,4-二氟（3,4-diF）时手性α,β-不饱和吡喃酮衍生物（3f）
将实施例10制得的化合物1f (122 mg, 0.30 mmol)溶于无水甲醇中，加入TMSOTf（165μL, 0.6 mmol），室温反应6小时，减压浓缩反应液, 硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 2:1）得到通式3所示R为3,4-diF时的产物（3f）78 mg (收率66%)。化合物3f的绝对构型经单晶X－射线衍射分析确证。
实验数据：
3f: 白色固体. mp 161-162°C; 1H NMR (400.1 MHz, CDCl3): δ 7.70–7.63 (m, 1H, aromatic H), 7.45-7.33 (m, 2H, aromatic H), 7.32-7.27 (m, 1H, aromatic H), 7.20-7.11 (m, 2H, aromatic H), 6.94 (s, 1H, H-8), 5.25 (d, 1H, J = 4.2 Hz, H-3a), 4.82 (m, 1H, H-3), 4.69 (d, 1H, J = 10.7 Hz, H-2a), 4.63 (dd, 1H, J = 10.7, 2.0 Hz, H-2b), 2.82 (s, 1H, 3-OH). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 179.0 (C-6), 167.5 (C-7a), 151.4, 151.1, 151.0, 150.8, 148.9, 148.4, 146.6 (C-5), 127.31, 127.28, 127.25, 126.25, 126.19, 126.15, 119.08, 118.90, 118.65, 118.47, 117.47, 117.30, 116.78, 116.61 (aromatic C), 113.7 (C-8), 111.5 (C-7), 78.7 (C-2), 76.3 (C-3a), 68.6 (C-3). HRMS: Calcd for C20H14F4O4: 392.0672, found: m/z: 393.0753 [M +H]+.
实施例12：制备通式1和通式2所示R为4-异丙基（4-isoPr）时手性α,β-不饱和呋喃酮衍生物（1g和2g）
将1:4,3:6-二缩水果糖288 mg (2.0 mmol)和枯茗醛622 mg (4.2 mmol)溶于10 ml无水甲醇中, 加入催化剂KF/Al2O3 （1 mmol）, 于60℃下搅拌反应。薄层层析监测反应进程，反应结束后浓缩反应液，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 1:6），依次得到通式1所示R为4-异丙基时手性α,β-不饱和酮衍生物（1g） 263 mg（收率31%）和通式2所示R为4-异丙基时手性α,β-不饱和酮衍生物（2g） 218 mg（收率26%）。
实验数据：
1g:白色固体，mp 154.2-156°C ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73(d, 2H, J = 8.0Hz, aromatic H), 7.40 (d, 2H, J = 12.0Hz, aromatic H), 7.28 (d, 4H, J = 8.8Hz, aromatic H), 6.55 (s, 1H, H-7), 5.26 (d, 1H, J = 4.0Hz, H-8), 5.04 (d, 1H, J = 8.0Hz, H-4), 3.79 (t, 1H, J = 6.0, H-5), 3.38 (m, 1H, H-6a), 3.54 (t, 1H, J = 4.8Hz, H-6b), 2.49 (d, 1H, J = 4.0Hz, 8-OH), 2.95 (m, 2H, CH), 2.19 (d, 1H, J = 9.6Hz, 5-OH), 1.29 (d, 12H, J = 6.8Hz, -CH3). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 197.9(C-2), 146.2 (C-1), 150.5, 149.3, 135.8, 130.9, 130.7, 127.0, 126.5, 126.4 (aromatic C), 109.1 (C-7), 86.9 (C-3), 81.2(C-4), 72.4 (C-5), 72.3 (C-6),70.5 (C-8), 34.1 (-CH), 33.8 (-CH), 24.0 (-CH3), 23.8 (-CH3). HRMS: Calcd for C26H30O5: 423.2123, found: m/z 424.2215 [M+H]+.
2g: 白色固体，mp 160-162°C ; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 2H, J = 8.0Hz, aromatic H), 7.31 (d, 2H, J = 12.0Hz, aromatic H), 7.24 (d, 2H, J = 8.8Hz, aromatic H), 7.19 (d, 2H, J = 5.2Hz, aromatic H), 6.39 (s, 1H, H-7), 5.23 (s, 1H, H-8), 5.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-4), 4.38 (m, 1H, H-6a), 4.25 (dd, 1H, J = 9.2, 6.8Hz, H-5), 3.54 (t, 1H, J = 4.8Hz, H-6b), 3.20 (s, 1H, 8-OH), 2.89 (m, 1H, -CH), 2.38 (d, 1H, J = 9.6Hz, 5-OH), 1.26 (d, 6H, J = 6.8Hz, -CH3), 1.20(d, 6H, J = 6.8Hz, -CH3). 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ 197.2(C-2), 146.1(C-1), 150.6, 149.1, 133.8, 130.8, 130.5, 127.0, 126.9, 126.7 (aromatic C), 109.2 (C-7), 88.3 (C-3), 81.0 (C-4), 72.7 (C-5), 72.3 (C-6), 72.1 (C-8), 34.1 (-CH), 33.8 (-CH), 23.8 (-CH3), 23.7 (-CH3). HRMS: Calcd for C26H30O5: 423.2123, found: m/z 424.2210 [M+H]+.
实施例13：制备通式3所示R为4-异丙基（4-isoPr）时手性α,β-不饱和吡喃酮衍生物（3g）
将实施例12制得的化合物1g (127 mg, 0.30 mmol)溶于无水二氯甲烷中，加入TMSOTf（165μL, 0.6 mmol），室温反应6小时，减压浓缩反应液, 硅胶柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚 = 1:5）得到通式3所示R为4-异丙基时的产物（3g）98 mg (收率77%)。
：白色固体，mp 153-154.7°C ; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz, aromatic H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz, aromatic H), 7.28(d, 4H, J =6.8 Hz, aromatic H), 7.08 (s, 1H, H-8), 5.20 (d, 1H, J = 4.0 Hz, H-3a), 4.74 (s, 1H, H-3), 4.62 (d, 1H, J = 9.8Hz, H-2a), 4.55 (d, 1H, J = 9.8Hz, H-2b), 2. 95(m, 2H, -CH), 2.85(s, 1H, 3-OH), 1.30(d, 6H, J = 2. 8Hz, -CH3), 1.29(d, 6H, J = 2. 8Hz, -CH3). 13CNMR(100.6 MHz, CDCl3) : δ 180.1 (C-6), 166.7 (C-7a), 149.6 (C-5), 148.2, 146.4, 131.3, 130.5, 129.9, 127.3, 126.6, 126. 1(aromatic C), 115.6 (C-8), 113.3 (C-7), 78.2 (C-2), 76.1 (C-3a), 68.6(C-3), 34.1 (-CH), 34.0 (-CH), 23.9 (-CH3), 23.8(-CH3). HRMS: Calcd for C26H28O4: 404.1963, found: m/z 405.2072 [M+H]+.
实施例14：部分化合物抗菌活性
采用微量肉汤稀释法，以白色念珠菌（真菌）和大肠杆菌（细菌）为受试菌，测定化合物的抗菌活性。部分MIC50值(μg/mL)列于下表：
| 本发明化合物 | MA* | E.Coli** |
| 1a | 0.65 | 24.35 |
| 2a | 108.22 | >128 |
| 3a | >128 | 13.03 |
| 1b | >128 | >128 |
| 2b | >128 | >128 |
| 1c | >128 | 44.04 |
| 2c | 0.93 | 5.52 |
| 3c | >128 | 1.36 |
| 1d | 0.61 | >128 |
| 2d | 59.22 | >128 |
| 3d | 13.74 | 19.70 |
| 1e | >128 | 9.92 |
| 2e | 60.50 | 17.57 |
| 3e | >128 | 7.99 |
| 1f | 5.26 | 6.02 |
| 2f | 63.67 | 20.81 |
| 3f | 0.76 | 0.74 |
* MA: 白色念珠菌；** E.Coli: 大肠杆菌；
实施例15：部分化合物抗肿瘤活性
采用MTT法，以人食管癌细胞株ECa-109和EC9706、人胃癌细胞株MGC-803和人前列腺癌细胞株PC-3为受试肿瘤细胞株，测定化合物的抗肿瘤活性。结果表明部分化合物对肿瘤细胞有抑制活性。化合物IC50值(μg/mL)如下：
| EC9706 | ECa-109 | PC-3 | MGC-803 | |
| 1a | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 2a | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 3a | >128 | 85.60 | >128 | >128 |
| 1c | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 2c | >128 | 75.00 | >128 | >128 |
| 3c | 9.15 | 9.32 | 16.32 | 7.02 |
| 1d | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 2d | >128 | >128 | >128 | >128 |
| 3d | >128 | 94.92 | >128 | >128 |
| 1e | 16.92 | 27.67 | 26.32 | 31.85 |
| 2e | 7.15 | 15.31 | 16.36 | 31.67 |
| 3e | 23.01 | 18.40 | 12.40 | 9.17 |
| 1f | 64.12 | 66.46 | 59.35 | 78.95 |
| 2f | 82.96 | >128 | >128 | >128 |
| 3f | 1.66 | 6.40 | 9.66 | 4.25 |
Claims (10)
1.手性呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物，其特征在于，具有如下通式：
通式1 ， 通式2
其中， R 代表氢、C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基、卤素、硝基或C1- 2烷基砜基；R为一取代、二取代或三取代，不同的两个苯环的取代相同。
2.依照权利要求1所述手性呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物，其特征在于，所述的烷基优选甲基、乙基、丙基或异丙基；烷氧基优选甲氧基或乙氧基；烷氨基优选甲氨基、二甲氨基或乙氨基；卤素优选氟或氯；烷基砜基优选甲砜基。
3.依照权利要求1或2所述手性呋喃并α,β-不饱和呋喃酮衍生物，其特征在于，通式1构型分别为：3S, 4R, 5R, 8R；通式2构型分别为3S, 4R, 5R, 8S；C1-C7双键为Z式构型。
4.制备权利要求1所述通式1和2所示化合物的方法，其特征在于，将1,4:3,6-二缩水果糖和苯甲醛或取代苯甲醛溶于有机溶剂中，在碱性催化剂存在下，20-100℃反应，反应结束后，柱层析分离依次得到通式1和2所示化合物；有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种；
所述的取代苯甲醛为一取代、二取代或三取代的苯甲醛，其中取代基分别为氢，C 1- 4直链或支链烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基、卤素、硝基或C 1- 2烷基砜基；所述碱性催化剂为三乙胺、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯、吡啶、三丙胺、三乙醇胺、乙醇钠或甲醇钠中的一种，或为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、氟化钠、三氧化二铝中的一种或两种的混和物。
5.按照权利要求4所述的制备通式1和2所示化合物的方法，其特征在于，反应温度优选40－70℃。
6.手性呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物，其特征在于，具有如下通式：
通式3
其中，R代表氢、C 1- 4烷基、C 1- 4烷氧基、C 1- 4烷氨基、卤素；R为一取代、二取代或三取代，不同的两个苯环的取代相同。
7.依照权利要求6所述手性呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物，其特征在于，所述的烷基优选甲基或乙基；烷氧基优选甲氧基或乙氧基；烷氨基优选甲氨基、二甲氨基或乙氨基；卤素优选氟或氯。
8.依照权利要求6或7所述手性呋喃并α,β-不饱和吡喃酮衍生物，其特征在于，所述化合物的立体构型为：3R, 3aR；C5-C8为Z式构型，C7-C7a为E式构型。
9.制备权利要求6所述通式3所示化合物的方法，其特征在于，将通式1或2所示化合物或通式1和2所示化合物的混合物溶于有机溶剂中，加入Lewis酸，0－80℃反应，反应结束后，减压浓缩反应液, 柱层析分离得到通式3所示产物；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种的混合物；所用Lewis酸为无水三氯化铝、无水氯化锌、四氯化锡、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼乙醚中的一种或两种的混合物。
10.如权利要求1和6所述的手性呋喃并α,β-不饱和环酮衍生物的用途，其特点在于，将其作为活性成份，用于制备抗菌药物、抗肿瘤药物或作为制备抗肿瘤药物或抗菌药物的先导物使用。
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