CN1660430A - 血管生成抑制剂用于治疗痔的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及血管生成抑制剂的新用途，特别是血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂的新用途。更具体的讲，本发明涉及应用血管生成抑制剂特别是血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂治疗和/或预防痔。再具体的讲，本发明涉及血管生成抑制剂特别是血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂在制备治疗和/或预防痔的药物或药物组合物中的应用。

Description

血管生成抑制剂用于治疗痔的新用途

技术领域：

本发明涉及血管生成抑制剂的新用途，特别是血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂的新用途。更具体的讲，本发明涉及应用血管生成抑制剂特别是血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂治疗和/或预防痔。再具体的讲，本发明涉及血管生成抑制剂特别是血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂在制备治疗和/或预防痔的药物或药物组合物中的应用。

发明背景：

痔是肛垫(肛管血管垫)的支持结构、血管丛及动静脉吻合支的病理改变和(或)异常移位，可导致出血、脱出等一系列临床症状。“肛垫”是指齿状线上区的增厚的黏膜下组织，内有大量窦状血管组织、平滑肌以及胶原和弹性结缔组织纤维(Treitz肌)等，其结构特性与海绵体或勃起组织相似。本领域技术人员称此部黏膜为“直肠海绵体”或“肛门血管衬垫”(简称肛垫)。

目前，痔的病因并不十分明确，便秘和排便习惯异常通常被认为与痔的发生相关。流行病学调查显示，年龄、性别、饮食、文化、环境等因素在痔的发病率中均有一定影响，此外，痔病患者常呈家族聚集性，提示遗传因素可能参与了痔的发生。关于痔的发病机理还存在很多争议，目前本领域技术人员众所周知的理论包括血液动力学理论、肛垫下移理论和盆底动力学理论，但是，由于缺乏痔组织的病理学变化证据以及分子生物学变异资料，上述理论均没有在本领域得到完全完善和证实。

目前口服或外用的治疗痔的药物主要包括微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂。所述的微循环调节剂也称为静脉活性药物，其治疗的理论基础是所述血液动力学理论，主要的药理作用为改善静脉张力，减轻静脉的扩张。但是，由于没有发现痔组织血液动力学调控紊乱的信号因子或信号通路，所述的口服或外用药物在缓解痔的症状方面有一定的作用，但并不能阻止痔的病理发展进程。

血管生成(angiogenesis)是指从已存在的血管床中形成新生血管的过程。血管生成是一个受旁分泌和自分泌信号调控的动态过程，多种调节分子(包括生长因子及其细胞表面受体以及各种黏附分子等)的相互作用使之成为一个复杂过程。血管生成调节因子大致可分为血管生成促进因子和血管生成抑制因子两大类。正常成人血管生成促进因子水平很低，或受到抑制因子的严格控制，血管内皮细胞基本处于静止状态，只是在伤口愈合、组织修复、妇女生育和月经期、胎儿发育等生理刺激下出现新生血管生成，属于生理性血管生成。

当血管生成调节机制失控和血管生长过度时，血管生成才成为致病因素，导致风湿性关节炎、糖尿病性或黄斑变性视网膜病变、婴儿血管瘤和恶性肿瘤等血管生成依赖性疾病的发生和发展。

“血管生成抑制剂”是指可在一定程度上阻断和/或干扰血管生成的天然的或合成的化合物和/或其他物质。血管生成抑制剂主要包括抑制血管生成生长因子的信号传导途径的物质，促进血管生成抑制因子的表达的物质，直接抑制内皮细胞增殖的物质以及其他非特异性抑制剂。血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管内皮细胞特异的有丝分裂原，是目前所知最有效的直接作用的血管生成促进因子，也是最强的增加血管通透性的因子。VEGF抑制剂是最重要最有效的血管生成抑制剂，可分为以下几种类型：(1)抗VEGF蛋白抗体，如Avastin。(2)可溶性VEGF受体，能特异地结合VEGF，间接阻断VEGF与其受体作用。(3)VEGF受体阻断剂，如ZD6474、U6668、SU11248等。(4)反义VEGF。(5)VEGF信号传导阻断剂，包括酪氨酸激酶抑制剂，如化合物PD166866和PD173074等。本发明人通过实验研究发现，厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯、积雪草甙等天然化合物具有抑制血管生成的作用(参见专利申请：02159687.5、02159693.X、02159694.8、02159692.1、02159686.7、02159695.6、02159424.4、02159423.6、02159421.X，上述专利申请均全文引入此处作为参考)。

血管生成抑制剂以及VEGF抑制剂目前主要用于治疗恶性肿瘤，迄今为止，尚没有文献报道将血管生成抑制剂用于治疗痔以及用于制备治疗痔的药物。

本发明人通过实验研究发现痔组织存在显著的新生血管生成，血管生成是痔组织病理生理发展的重要机制。本发明人认为，血管生成抑制剂特别是VEGF抑制剂能够阻止痔的病理生理发展过程，可以用于治疗和/或预防痔。基于这种认识，完成了本发明。

发明概述：

本发明提供了一种治疗和/或预防痔的药物组合物，所述组合物包含至少一种血管生成抑制剂。所述血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，更优选是，最优选是。所述组合物进一步包括载体、赋形剂等，进一步还可以包括目前已有的用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂等。本发明实施中所用的举证性止痛剂为双氯芬酸钠，所用的肛垫保护剂为氧化锌。

本发明还提供了血管生成抑制剂在制备用于治疗和/预防痔的药物中的新用途。所述血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，更优选是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙，最优选是防己诺林碱和/或土荆皮乙酸。

所述组合物的给药途径可以是局部给药、口服给药、肌肉注射给药、静脉注射给药。优选是局部给药，更优选是肛门内给药。

所述药物组合物可制成栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂、口服液等多种剂型。上述各种剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。优选是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂，更优选是栓剂、膏剂，最优选是栓剂。

所述药物组合物中还可加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、防腐剂等，必要时加入香味剂、甜味剂等。本发明实施中所用的举证性载体是聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯、饱和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羟丙基甲基纤维素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸钾和可可脂。

所述血管生成抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

本发明实施中所用的举证性血管生成抑制剂是土荆皮乙酸和防己诺林碱。

附图简述：

图1：正常肛垫组织中的CD34阳性的微血管

图2：痔组织中CD34阳性的微血管

图3：正常肛垫组织中VEGF的表达情况

图4：痔组织中VEGF的表达情况

图5：栓剂A用药组和对照组缩短疼痛和出血的时间

图6：栓剂A用药组和对照组治疗48小时后各项疗效参数下降分值比值

图7：栓剂A用药组和对照组治疗2周后各项疗效参数下降分值比值

图8：栓剂B用药组和治疗组缩短疼痛和出血的时间

图9：栓剂B用药组和对照组治疗48小时后各项疗效参数下降分值比值

图10：栓剂B用药组和对照组治疗2周后各项疗效参数下降分值比值

发明详述：

本发明是基于本发明人对痔的发病机制的研究的基础上。按照实施例1的方案，本发明人证明了痔组织存在显著的新生血管生成，并且大多数新生的血管出现在结构破坏显著的血管组织周围，这说明，血管生成对原有血管组织的破坏有重要的作用，新生的血管结构不良，进一步加重了痔组织的水肿、缺氧和出血。具体来讲是，新生血管生成是是痔组织的血流动力学异常和组织破坏的重要环节和机制。本发明人认为，血管生成抑制剂，特别是VEGF抑制剂能够阻止和减少痔组织的血管生成，从而阻止血液动力学紊乱，减轻组织破坏，可以用于治疗和/或预防痔。

因此，本发明提供了血管生成抑制剂在制备用于治疗和/预防痔的药物中的新用途。所述血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，，更优选是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙，最优选是防己诺林碱和/或土荆皮乙酸。

本发明还提供了一种治疗和/或预防痔的药物组合物，所述组合物包含至少一种血管生成抑制剂。所述血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，更优选是，最优选是。所述组合物进一步包括载体、赋形剂等，进一步还可以包括目前已有的用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物以及肛垫黏膜保护剂等。本发明实施中所用的举证性止痛剂为双氯芬酸钠，所用的肛垫保护剂为氧化锌。

所述组合物的给药途径可以是局部给药、口服给药、肌肉内给药、静脉内给药、经皮给药。优选是局部给药，更优选是肛门内给药。

根据所用的给药途径，可以将上述组合物以各种可药用的形式进行给药。例如，可将本发明的药物组合物以固体、溶液、乳液、分散体、微胶粒、脂质体等的形式使用，其中，得到的组合物中含有一种或多种用于本发明实践的血管生成抑制剂作为其活性成分，可将活性成分与例如常规的无毒可药用载体混合制成片剂、微丸、胶囊、栓剂、溶液剂、乳液、悬浮液、以及适于应用的其它形式。可使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、土豆淀粉、尿素、中等链长的甘油三酯、葡聚糖以及其它适用于制剂生产的固体、半固体或液体形式的载体。此外，还可使用辅料、稳定剂、增稠剂、着色剂、防腐剂和香料。本发明实施中所用的举证性载体是聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯、饱和多糖甘油酯、二甲聚硅氧烷、疏水性羟丙基甲基纤维素、丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸钾和可可脂。药物组合物中活性化合物(血管生成抑制剂)的含量为足以在待治疗的疾病中产生所需效果的量。

所述药物组合物可制成栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂、口服液等多种剂型。上述各种剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。优选是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂，更优选是栓剂、膏剂，最优选是栓剂。

所述药物组合物中还可加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时加入香味剂、甜味剂等。

所述血管生成抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重的范围内，更优选是5μg-10mg/公斤体重的范围内，最优选是10μg-1mg/公斤体重的范围内，本发明实施中所用的举证性的剂量为300μg/公斤体重。

本发明实施中所用的举证性血管生成抑制剂是防己诺林碱和土荆皮乙酸。

本说明书中所使用的术语“痔“是指肛垫(肛管血管垫)的支持结构、血管丛及动静脉吻合支的病理改变和(或)异常移位，可导致出血、脱出等一系列临床症状。本发明所述“痔”包括I度、II度、III度、IV度内痔、外痔和混合痔。

本说明书中所使用的术语“血管生成抑制剂”是指天然的或合成的化合物，它可在一定程度上阻断和/或干扰血管生成。血管生成抑制剂包括抑制血管生成生长因子的信号传导途径的物质，促进血管生成抑制因子的表达的物质，直接抑制内皮细胞增殖的物质以及其他非特异性抑制剂。本说明书优选的血管生成抑制剂是VEGF抑制剂，更优选是能够抑制VEGF及其受体表达的天然化合物。本发明中适宜的血管生成抑制剂包括但不限于下述物质：

(i)抗有丝分裂剂，例如氟尿嘧啶，丝裂霉素c，紫杉醇；

(ii)雌激素代谢物如2-甲氧基雌二醇；

(iii)抗血管生成的多功能药剂和因子，如IFNa(us 4,530,901；US4,503,035；5,231,176)；制管张素和纤溶酶原片段(例如kringlel-4，kringle 5，kringle 1-3(参见O′Reilly，M.S.等，Cell(cambridge，Mass.)79(2)：315-328，1994；Cao等，J.BiOl.Chem.271：29461-29467，1996；Cao等，J.BioI Chem 272：22924-22928，1997)；内皮生长抑素(endostatin)(参见O′Reilly，M.S.等，Cell 88(2)，277，1997和WO 97/15666)，血小板反应蛋白(TSP-1；Frazier，1991，Curr Opin Cell Biol 3(5)：792)；血小板因子4(PF4)；

(iv)纤溶酶原激活物/尿激酶抑制剂；

(v)尿激酶受体拮抗剂；

(vi)肝素酶；

(vii)烟曲霉素类似物如TNP-470；

(viii)酪氨酸激酶抑制剂如SUI01；

(ix)苏拉明和苏拉明类似物；

(x)制管张性(angiostatic)类固醇；

(xi)整合蛋白拮抗剂和整合蛋白受体拮抗剂如αv拮抗剂和αv受体拮抗剂，例如，抗αv受体抗体和RGD肽。

(xii)VEGF受体拮抗剂如抗VEGF受体抗体(DC-101)；

(xiii)flk-1和fit-1拮抗剂；

(xiv)环加氧酶-II抑制剂如COX-II；

(xv)VEGF抑制剂和bFGF抑制剂；

本发明所述的血管生成抑制剂优选是VEGF抑制剂，所述VEGF抑制剂的是实例包括但不限于Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙。更优选是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙，最优选是防己诺林碱和/或土荆皮乙酸。(参见本发明人的专利申请：02159687.5、02159693.X、02159694.8、02159692.1、02159686.7、02159695.6、02159424.4、02159423.6、02159421.X，上述专利申请书均全文引入此处作为参考)。。

下面结合附图和实施例详细描述本发明，所述的实施例是用于描述本发明，而不是限制本发明。

实施例

实施例1：痔组织与相对正常肛垫组织中的微血管密度以及VEGF表达情况及差异

挑选自2003年10月至2004年8月获得的痔上粘膜环切钉合术(PPH手术)标本24例，主要选择三个母痔中一个或两个母痔病变明显，但至少有一处母“痔”病变不明显的III度痔病人的内痔标本。病人年龄在35-60之间。在PPH手术后，将突出的母痔组织和相对正常的肛垫组织固定于15％中性福尔马林溶液，石蜡包埋、连续切片。

采用H.E、免疫组织化学链菌素—亲生物素—过氧化物酶连接法(SP)法，对所有病人的石蜡切片进行染色。2种单克隆抗体分别针对CD34、血管内皮生长因子(VEGF)，均购自Santa Cruz公司。免疫组化基本方法为60℃烤片30分钟，二甲苯脱石蜡20分钟，梯度脱水；灭活内源性过氧化物酶；微波抗原修复；羊血清封闭后滴加相应一抗，4℃过夜后依次滴加生物素标记二抗、辣根过氧化物酶标记链酶卵白素，DAB显色，Mayer`s苏木素复染45秒。弹性纤维染色采用地衣红法，切片经乙醇溶液梯度脱水后用地衣红染色3小时，Mayer`s苏木素复染。使用PBS代替一抗作空白对照，用正常血清替代一抗做替代对照，剔除脱片及背景着色过高的样本，以进行痔和正常肛垫的染色质量控制。

阅片由不了解病人资料的病理科医师按照文献报告的方法进行。MVD(微血管密度)的测定方法：任何被抗CD34抗体染成棕黄色的孤立内皮细胞或内皮细胞丛，只要与临近微血管、细胞或其他结缔组织分开，就把它们作为一个微血管计数(分支结构如结构不相连也作为一个微血管计数，大于8个红细胞直径或有丰富肌层的不计在内)。切片在×100倍光镜下挑选微血管分布最高区域，即所谓“热点”，×400倍视野下计数3个视野的被CD34染成棕色的血管数目，取其平均值作为微血管密度。VEGF染色以出现棕黄色颗粒为阳性。选取表达最强的部位，按着色程度分级：基本未着色、染色与背景相似者为0分；着色浅、略高于背景者为1分；中度着色、明显高于背景者为2分；强染、着色深棕者为3分。视野下阳性细胞数＜25％为0分，≥25％～50％为1分，≥50％～75％为2分，≥75％为3分。两项计分相加后分为4级：0～1分为(-)，2分为(+)，3～4分为(++)，5分以上为(+++)。所有数据用SPSS 12.0 for Windows统计程序进行统计学分析。采用完全随机设计多个样本比较即Kruskal-Wallis H检验、t检验和x2检验。

结果显示，通过CD34棕染的微血管清晰可见，两组总的MVD值为11.009±5.557，痔组织的MVD密度明显高于对应的肛垫组织，差别具有显著性意义(t＝2.178 p＜0.05)(图1、2)。VEGF染色结果显示，所有痔及正常肛垫组织切片中均有阳性表达，阳性细胞主要分布在血管内皮细胞胞浆，腺体基底、间质也有散在分布。统计表明，正常肛垫与痔组VEGF表达差异显著(x²＝8.153，P＜0.01)。VEGF表达与MVD相关，具有显著性意义(x²＝8.139，P＜0.05)(图3、4)。

本实施例的结论是，是痔组织存在显著的新生血管生成，而血管生成是痔组织病理生理发展的血流动力学异常的重要机制。大多数新生的血管出现在结构破坏显著的血管组织周围，甚至出现在部分增厚的血管壁中，这说明，血管生成对原有血管组织的破坏有重要的作用。

实施例2：含有血管生成抑制剂—土荆皮乙酸的栓剂A的制备用常规的栓剂制作方法将下列化合物按下表(表1)所述含量比例混合：

表1：栓剂A的组成和各成分含量

成分名称		每粒栓剂中各成分的含量	功能
				活性成分	土荆皮乙酸	20mg	VEGF抑制剂
其他成分	聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯	160mg	自动乳化脂肪基质
				饱和多糖甘油酯	120mg	脂溶性载体
	二甲聚硅氧烷	320mg	液溶剂
				疏水性羟丙基甲基纤维素	275mg	保留基质
	丙二醇	200mg	潜溶媒
				尼泊金甲酯	4mg	防腐剂
	尼泊金丙酯	2mg	防腐剂
				山梨酸钾	20mg	防腐剂
	可可脂	2774mg	脂肪族基质

具体的讲，生产方法是往加热熔化的脂肪族基质——可可脂中逐步加入表1所述其他成分，同时不断搅拌并使其分散均匀。冷却至大约50℃时，将混合物注入到栓剂容器并进一步冷却成形给出栓剂。按照上述方法制备的每粒栓剂质量为4g。

另外，将表1所述的成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

实施例3：含有血管生成抑制剂——防己诺林碱的栓剂B的制备用常规的栓剂制作方法将下列化合物按下表(表2)所述含量比例混合：

 表2：栓剂B的组成和各成分含量

成分名称		每粒栓剂中各成分的含量	功能
				活性成分	防己诺林碱	20mg	VEGF抑制剂
其他成分	聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯	160mg	自动乳化脂肪基质
				饱和多糖甘油酯	120mg	脂溶性载体
	二甲聚硅氧烷	320mg	液溶剂
				疏水性羟丙基甲基纤维素	275mg	保留基质
	丙二醇	200mg	潜溶媒
				尼泊金甲酯	4mg	防腐剂
	尼泊金丙酯	2mg	防腐剂
				山梨酸钾	20mg	防腐剂
	可可脂	2774mg	脂肪族基质

具体的讲，生产方法是往加热熔化的脂肪族基质——可可脂中逐步加入上表所述其他成分，同时不断搅拌并使其分散均匀。冷却至大约50℃时，将混合物注入到栓剂容器并进一步冷却成形给出栓剂。按照上述方法制备的每粒栓剂质量为4g。

另外，将表2所述的成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

实施例4：含有血管生成抑制剂—土荆皮乙酸的栓剂对痔的治疗效果

采用随机、双盲、对照的方法观察20例痔病患者(用药组10例、对照组10例)。用药组使用实施例2所置备的肛门栓剂A，对照组使用不含活性成分土荆皮乙酸的相应赋形剂制成的肛门栓剂。患者每天用药2次，早晚各1次，连续使用7天。主要疗效指标为疼痛和止血；次要疗效指标为水肿、糜烂、瘙痒和患者自觉病情开始减轻的时间。所有指标(时间除外)采用4级评分法：1分为无症状、2分为轻度、3分为中度、4分为严重。时间以小时计。

结果见图8、图9、图10，如下所述：

48h后解除症状的总有效率78.10％；

一周后总有效率为84.50％；

疼痛开始减轻的平均时间为21.7h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为25.3h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

实施例5：含有血管生成抑制剂——防己诺林碱的栓剂B对痔的治疗效果

采用随机、双盲对照的方法观察20例痔病患者(用药组10例、对照组10例)。用药组使用实施例3所置备的肛门栓剂B，对照组使用不含活性成分防己诺林碱的相应赋形剂制成的肛门栓剂。患者每天用药2次，早晚各1次，连续使用7天。主要疗效指标为疼痛和止血；次要疗效指标为水肿、糜烂、瘙痒和患者自觉病情开始减轻的时间。所有指标(时间除外)采用4级评分法：1分为无症状、2分为轻度、3分为中度、4分为严重。时间以小时计。

结果见图8、图9、图10，如下所述：

48h后解除症状的总有效率78.90％；

一周后总有效率为82.80％；

疼痛开始减轻的平均时间为20.4h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为23.9h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

实施例6：含有土荆皮乙酸、双氯芬酸钠和氧化锌的栓剂A1的制备以及疗效

按照实施例2所记载的栓剂A的组成和各成分含量以及制备方法制备栓剂A1，其差别仅在于栓剂A1中还进一步含有双氯芬酸钠(即止痛剂)25mg和氧化锌(即肛垫黏膜保护剂)80mg，将上述成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

按照实施例4所记载的临床试验方法检测栓剂A1的疗效，结果显示：

48h后解除症状的总有效率78.92％；

一周后总有效率为85.10％；

疼痛开始减轻的平均时间为20.8h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为25.1h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

实施例7：含有防己诺林碱、双氯芬酸钠和氧化锌的栓剂B1的制备以及疗效

按照实施例3所记载的栓剂B的组成和各成分含量以及制备方法制备栓剂B1，其差别仅在于栓剂B1中还进一步含有双氯芬酸钠(即止痛剂)25mg和氧化锌(即肛垫黏膜保护剂)80mg，将上述成分中的脂肪族基质改为纯水，可制成相应膏剂。

按照实施例5所记载的临床试验方法检测栓剂B1的疗效，结果显示：

48h后解除症状的总有效率79.10％；

一周后总有效率为83.20％；

疼痛开始减轻的平均时间为20.1h，明显早于对照组(48h)；

出血开始减少的平均时间为23.3h，也明显早于对照组(55h)。

两组患者均未出现对栓剂的不良反应。

应用相应的膏剂，也得到了相似的结果。

Claims (14)

1.一种治疗和/或预防痔的药物组合物，其包含一种或多种血管生成抑制剂。

2.权利要求书1的药物组合物，所述的血管生成抑制剂是VEGF抑制剂。

3.根据权利要求书1和2任一项的药物组合物，其中所述的血管生成抑制剂选自抗有丝分裂剂、2-甲氧基雌二醇、IFNa、kringlel-4、kringle 5、kringle 1-3、内皮生长抑素、血小板反应蛋白、血小板因子4、纤溶酶原激活物抑制剂、尿激酶抑制剂、尿激酶受体拮抗剂、肝素酶、TNP-470、酪氨酸激酶抑制剂、苏拉明、苏拉明类似物、制管张性类固醇、整合蛋白拮抗剂、整合蛋白受体拮抗剂、VEGF受体拮抗剂、flk-1拮抗剂、fit-1拮抗剂、环加氧酶-II拮抗剂、Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚与和厚朴酚及其衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙。

4.根据权利要求书1-3任一项的药物组合物，其中所述的VEGF抑制剂是Avastin、ZD6474、U6668、SU11248、PD166866、PD 173074、厚朴酚、和厚朴酚、厚朴酚衍生物、防己诺林碱、大黄酸、黄芩甙、高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱、土荆皮乙酸、没食子酸、粉防己碱、蟾蜍二烯内酯和/或积雪草甙。

5.根据权利要求书1-4任一项的药物组合物，其中所述的VEGF抑制剂是防己诺林碱和土荆皮乙酸。

6.根据权利要求1-5的药物组合物，其中还包括用于治疗痔的微循环调节剂、止痛剂、大便软化剂、止血药物、消炎药物和/或肛垫黏膜保护剂。

7.根据权利要求1-6的药物组合物，所述药物组合物是栓剂、膏剂、霜剂、熏洗剂、锭剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、注射剂、口服液。

8.根据权利要求1-7的药物组合物，所述组合物的给药途径是局部给药、口服给药、肌肉注射给药、静脉注射给药。

9.根据权利要求1-8的药物组合物，其中血管生成抑制剂的每日剂量是1μg-50mg/公斤体重。

10.根据权利要求1-9的药物组合物，其中血管生成抑制剂的每日剂量是10μg-1mg/公斤体重。

11.根据权利要求1-10的药物组合物，其中所述栓剂包含以下成分：防己诺林碱20mg、双氯芬酸钠25mg、氧化锌80mg、聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯160mg、饱和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羟丙基甲基纤维素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸钾20mg和可可脂2774mg。

12.根据权利要求1-10的药物组合物，其中所述栓剂包含以下成分：土荆皮乙酸20mg、双氯芬酸钠25mg、氧化锌80mg、聚氧乙烯二醇棕榈酸硬脂酸酯160mg、饱和多糖甘油酯120mg、二甲聚硅氧烷320mg、疏水性羟丙基甲基纤维素275mg、丙二醇200mg、尼泊金甲酯4mg、尼泊金丙酯2mg、山梨酸钾20mg和可可脂2774mg。

13.根据权利要求1-12的药物组合物，其中所述痔包括I度、II度、III度、IV度内痔、外痔和/或混合痔。

14.血管生成抑制剂在制备治疗和/或预防痔的药物中的用途。

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