CN1660400A - 一种改善睡眠的药物 - Google Patents

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CN1660400A CN 200410104434 CN200410104434A CN1660400A CN 1660400 A CN1660400 A CN 1660400A CN 200410104434 CN200410104434 CN 200410104434 CN 200410104434 A CN200410104434 A CN 200410104434A CN 1660400 A CN1660400 A CN 1660400A
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Abstract

本发明属于一种药物,特别是关于一种改善睡眠的生物制剂与中药合成的药物,其特征是;它包括α-甘露聚糖肽20%-40%;褪黑素0.2%-5%;补脑安神类中药55%-75%;所述的药物包括α-甘露聚糖肽35%-50%;褪黑素0.8%-3%;补脑安神类中药30%-40%;补脾益气、清热解毒类中药10%-30%。所述的药物包括α-甘露聚糖肽10%-30%;褪黑素0.8%-3%;补脑安神类中药20%-60%;补脾益气、清热解毒类中药10%-30%;补血活血、清热泻火类中药10%-30%。这一种改善睡眠的药物,它是生物制剂与中药合成的药物,此药物将现代医学和传统医学科学、巧妙的结合起来,发挥两者的协同作用,它疗效好,对睡眠障碍的治疗起到独特的治疗作用,并且无毒副作用,服用方便。

Description

一种改善睡眠的药物
所属技术领域本发明属于一种药物,特别是关于一种改善睡眠的生物制剂与中药合成的药物。
背景技术
人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过,五天不睡眠人就会死去,可见睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程,是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节,是健康不可缺少的组成部分。睡眠是指复发的惰性和不反应状态,睡眠时意识水平降低或消失,大多数的生理活动和反应进入惰性状态。通过睡眠,使疲劳的神经细胞恢复正常的生理功能,精神和体力得到恢复。睡眠时垂体前叶生长激素分泌明显增高,有利于促进机体生长,并使核蛋白合成增加,有利于记忆的储存。睡眠障碍是指睡眠量的异常及睡眠质的异常,或在睡眠时发生某些临床症状,如睡眠减少或睡眠过多,梦行症等,影响入睡或保持正常睡眠能力的各种障碍,也包括睡眠过度,或异常的睡眠相关的行为。睡眠障碍是睡眠中枢兴奋和抑制失调产生的睡眠-觉醒紊乱,致大脑控制睡眠区域神经元受影响的结果。睡眠功能障碍常会导致中枢神经系统,尤其是大脑皮质活动失常,神经细胞因持续兴奋、过度消耗而致功能衰竭。
依据睡眠的病理生理学,睡眠障碍国际分类如下:1.睡眠失调:A内因性睡眠障碍;B外因性睡眠障碍;C睡眠的昼夜节律障碍。
2.异态睡眠:指睡眠中出现了异常的发作性事件,如睡行症、梦魇、夜惊等。A觉醒障碍;B清醒→睡眠过渡期障碍;C与REM有关的异态睡眠;D其它异态睡眠。
3.躯体或精神疾病性睡眠障碍:A与精神疾病相关的睡眠障碍;B与神经疾病相关的睡眠障碍;C与其它疾病相关的睡眠问题。
祖国传统医学认为,人的正常睡眠由“心”(心经、心系、心阴、心阳、心气、心血)所主持,再由五脏、六腑、经络分工合作,协调的生理功能相维系共同完成。“心”受外邪侵袭,脏腑、经络机能紊乱,气血阴阳的相对平衡失调,是发生睡眠障碍的基本原因。
“心”实乃神之本也,神之舍也,生命之根本也。“心”主宰着人体各项机能活动,如五脏六腑的生理,四肢百骸,五官九窍的功能活动,经络的饿内传外导,喜、怒、哀、乐情志思维的变化等等,都是在“心”的功能支配下发挥其作用。人能够正常睡眠以及发生睡眠障碍,“心”是至关重要,总其大成的。临床较常见的睡眠障碍的成因有:心肾不交,心脾两虚,心胆虚怯。总之,人的正常睡眠是“心”(心经、心系、心阴、心阳、心气、心血)责无旁贷之职,睡眠障碍也多责之于“心”。由于睡眠障碍的病因病机复杂多样,治疗也要综合考虑,全面施治。现有的一些药物要么只注重治疗,要么只注重调节,往往治标不治本,达不到有效、安全,吸收快、显效快,白日无残留作用,无成瘾和依赖作用的综合效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种改善睡眠的药物,它是生物制剂与中药合成的药物,此药物将现代医学和传统医学科学、巧妙的结合起来,发挥两者的协同作用,它疗效好,对睡眠障碍的治疗起到独特的治疗作用,并且无毒副作用,服用方便。
本发明的技术方案是:设计一种改善睡眠的药物,其特征是:它包括α-甘露聚糖肽20%-40%;褪黑素0.2%-5%;补脑安神类中药55%-75%。
所述的药物包括α-甘露聚糖肽35%-50%;褪黑素0.8%-3%;补脑安神类中药30%-40%;补脾益气、清热解毒类中药10%-30%。
所述的药物包括α-甘露聚糖肽10%-30%;褪黑素0.8%-3%;补脑安神类中药20%-60%;补脾益气、清热解毒类中药10%-30%;补血活血、清热泻火类中药10%-30%。
所述的药物包括α-甘露聚糖肽30%-50%;褪黑素0.8%-2%;补脑安神类中药20%-40%;补脾益气、清热解毒类中药10%-20%;补血活血、清热泻火类中药10%-30%;疏肝升阳类中药5%-20%。
所述的补脑安神类中药有刺五加、远志、干姜、何首乌、淫羊藿、红枣、丹参、酸枣仁、朱砂、柏子仁,夜交藤、灵芝、合欢皮;所述的补脾益气、清热解毒类中药有甘草、大枣、党参、白术、茯苓、茵陈、大黄、栀子、杏仁、寇仁、砂仁、扁豆、车前子、紫河车;所述的补血活血、清热泻火类中药有当归、知母、茯苓、黄芩、大黄、熟地、鸡血藤、石膏、香附、川芎;所述的疏肝升阳类中药有柴胡、白芍、枳实、甘草、黄芪、香附。
所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽400g、褪黑素20g、刺五加100g、远志60g、干姜50g、何首乌30g、淫羊藿30g、红枣50g、丹参30g、酸枣仁30g、朱砂30g、柏子仁50g、夜交藤40g、灵芝40g、合欢皮40g。
所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽400g、褪黑素20g、刺五加50g、远志40g、干姜30g、何首乌20g、淫羊藿20g、红枣30g、丹参25g、酸枣仁25g、朱砂25g、柏子仁25g、夜交藤35g、灵芝35g、合欢皮35g、甘草30g、党参10g、白术20g、茯苓15g、茵陈20g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g。
所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽250g、褪黑素20g、刺五加30g、远志20g、干姜20g、何首乌10g、淫羊藿10g、红枣20g、丹参15g、酸枣仁25g、朱砂25g、柏子仁45g、夜交藤35g、灵芝25g、合欢皮35g、甘草10g、党参10g、白术20g、茯苓20g、茵陈10g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g,当归30g、知母20g、黄芩25g、大黄20g、熟地20g、鸡血藤30g、石膏30g、香附40g、川芎40g。
所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽300g,褪黑素20g、刺五加20g、远志10g、干姜10g、何首乌20g、淫羊藿10g、红枣20g、丹参15g、酸枣仁15g、朱砂15g、柏子仁25g、夜交藤15g、灵芝15g、合欢皮15g、党参10g、白术20g、茯苓20g、茵陈10g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g、当归30g、知母20g、黄芩25g、大黄20g、熟地20g、鸡血藤20g、石膏20g、川芎20g、柴胡20g、白芍20g、枳实30g、甘草20g、黄芪30g、香附30g。
本发明的特点是:本发明以祖国医学“脑为生命之本”的经典理论为依据,采用补脑安神的中药刺五加、远志等为君药,调节中枢神经系统兴奋和抑制过程,改善大脑供血状况,促进脑细胞代谢和修复;以甘草、大枣等补脾益气,清热解毒中药,补中益气,养血安神,为臣药;当归、知母、茯苓佐等补血活血、清热泻火类中药以补血活血,清热泻火,生津润燥,利水渗湿,健脾补中,增强君药的作用;使柴胡等疏肝升阳类中药和解毒气,疏肝升阳。诸药配伍合理,共同起效,有健脾养心,益气,滋阴补肾,育阴潜阳,肝肾同补,养心安神的作用;西药褪黑素是人体内清除自由基的卫士,具有强大的护脑功能,还能调节人体昼夜节律起搏器,使睡眠-觉醒节律同步化、正常化,使人体某些生理指标的波动节律也与明暗周期同步化;α-甘露聚糖肽是一种生物反应调节器,能调节机体各系统功能,使其处于平衡协调的状态,这对机体正常的生理机能是极其重要的,另外它还具有强身健体的功效,增强机体对其它疾病的抵抗力。这样的处方组成发挥了中药辩证施治,全面综合的治疗优势,同时结合西药高效、靶向、确切的特点,两者相辅相成,对睡眠障碍起到协同高效的改善作用。
具体实施方式
由于本发明将α-溶血链球菌菌种搭载返回式太空飞行器(宇宙飞船或返回式卫星),利用太空中微(零)重力、宇宙射线、交变磁场、高真空、高热深冷等因素的综合作用,使菌株的DNA双链结构断裂,基因组发生重排,从而产生新的菌株。返回地面后,对经过太空搭载的菌株进行培养和筛选,通过研究其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、遗传稳定性、中试生产指标等内容,优选出其中的正变异、遗传特性稳定的菌种,经培养发酵后得到治疗溃疡性结肠炎的药物。该菌种已经在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏,编号为CGMCCNo.1082。
特别是α-溶血链球菌D33菌株经太空搭载诱变,地面上的筛选、分离和纯化后,选育出发酵单位更高、所分泌的甘露聚糖肽含量更高的高产、优质菌株T33株。通过中国科学院微生物研究所对T33菌株及D33菌株的全细胞蛋白SDS-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)分析和菌株的基因组DNA限制性酶切分析(RFLP/PFGE)比较,可以证明空间诱变及地面筛选出的T33菌株其基因有变异。该突变菌株在遗传上稳定,有较强的生产适应性,由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高,多肽含量比国家标准(80%)提高3至5倍,西安市药品检验所送样测定达到271.6%,发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上。该菌种经过神舟系列飞船航天搭载太空诱变,由北京中科院微生物所和西北大学生物系对菌种进一步筛选培养育种形成遗传性质稳定,变异特征明显的高产高效菌种。
(见附件材料1:陕西省科学技术厅陕西省科学技术成果鉴定证书材料附件材料2:太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载公证书。
附件材料3:太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载返回地面筛选报告附件材料4:中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的形态生理生化鉴定报告书附件材料5:中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的SDS-PAGE及RFLP/PFGE分析鉴定报告书附件材料6:陕西省药品检验所“神舟三号”太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽口服液检测报告附件材料7:科技查新报告复印件附件材料8:中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏菌种保藏受理通知书)本发明的菌种选育:在α-溶血链球菌生长规律的基础上,选定较合适生长时期的菌种,采用平皿生长的菌落、浸入其它物质中的菌悬液、带菌的砂土等方法,于2002年3月25日搭载“神舟三号”宇宙飞船。在太空轨道(近地点高度200公里、远地点高度350公里)进行了6天零18小时的在轨飞行。太空的特殊条件主要体现为微重力、高真空、高辐射、交变磁场等特殊环境。在外层空间飞行的菌种被置于一个与地球上的生态环境完全不同的环境中,主要包括来自磁场俘获的电子、质子及低能重粒子;来自银河系的宇宙射线如质子、粒子及更重的高能重粒子;来自太阳磁暴的质子及重粒子等。这些粒子作用于微生物细胞核中的DNA双链结构,可导致双链断裂。微重力、高真空环境可使DNA的碱基序列发生重组,即基因组的重组和变异。变异后产生的新菌株,其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、中试生产指标等均会发生不同程度的变化。在宇宙飞船返回地面后,经过进一步筛选,仅优选出其中0.2%的正变异且遗传特性稳定的菌株,经培育制成生产菌种。这种经航天搭载诱变后选育出的菌种已经在在2003年12月29日由中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏,编号为CGMCCNo.1082。
实验及中试生产结果表明,经空间诱变后的新型太空菌种在遗传特性上稳定,有较强的生产适应性,由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高,多肽含量比国家标准(80%)提高3至5倍,西安市药品检验所送样测定达到271.6%,发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上,发酵周期大大缩短。
制备方法:太空诱变菌种生产甘露聚糖肽的制备过程:本发明所述的太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽是由以下方法制备:太空菌种制备---一级发酵---二级发酵-----发酵液提纯,最终生产出甘露聚糖肽。
①太空菌种制备:以经过空间诱变育种精心选育的a-溶血链球菌作为生产菌种。
A.斜面种子培养基:牛肉膏0.5%,酵母膏0.6%,蛋白胨0.5%,葡萄糖0.4%,氯化钠0.5%,琼脂3%,绵羊血8%;pH7.4。
斜面种子培养基灭菌温度121℃,时间30分钟,蒸汽压力0.12Mpa。
启封菌种冷冻管,用无菌肉汤培养基稀释,在无菌条件下接入血斜面,接种后置38℃恒温培养30小时。
B.肉汤种子培养基:牛肉膏0.5%,酵母膏0.6%,蛋白胨0.5%,葡萄糖0.4%,氯化钠0.5%;pH7.4。
肉汤种子培养基灭菌温度121℃,时间30分钟,蒸汽压力0.12Mpa。
将培养好的斜面菌种在无菌条件下按9%接种量,接入肉汤种子培养基内,38℃恒温培养30小时。
②发酵过程:发酵培养基:牛肉膏0.4%,酵母膏0.5%,蛋白胨0.5%,葡萄糖0.4%,氯化钠0.5%。
发酵培养基灭菌温度121℃,时间30分钟,蒸汽压力0.12Mpa。
A.一级发酵罐:将优良的肉汤菌种在无菌条件下按10%接种量,接入一级种子罐,在29℃恒温培养30小时,罐压不超过0.02Mpa,通气量以能翻动培养液为宜,连续充分搅拌。
B.二级发酵罐:将一级发酵培养液在无菌条件下按20%接种量,接入发酵罐,在29℃恒温培养70小时,罐压不0.02Mpa,灭活放罐。灭活采用加温使发酵液温度达到100℃,保温60分钟,冷却静置。
③提取过程:a、发酵液进行浓缩,使浓缩液体积与发酵液体积比控制在1∶15-1∶20或酌情而定。
b、发酵液的浓缩液加入80-99%乙醇,体积量比控制在1∶1.5-1∶5.5或酌情而定。充分搅拌静置后,离心去除上清液,沉淀用蒸馏水溶解,调pH5.0,得到溶解液并将溶解液静置。
c、再将溶解液离心去除杂质得到上清液,准确量取清液体积,按上清液体积计算出所需乙醇量,调pH值,将乙醇缓慢加入到上清液中,并充分搅拌,静置后离心去除上清液得到沉淀物。
d、沉淀物再用蒸馏水溶解,调pH,离心,上清液再加乙醇沉淀。
这样的工艺反复操作至中间检测合格为止,得到的沉淀物为太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽粗品。真空干燥3-8小时,即得到太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽产品。
上述方法得到的产品的检验:[性状]本品为白色或微黄色无定形粉末;无臭、无味。
本品在水中易溶,在乙醇、氯仿及丙酮中不溶。
比旋度:取本品,精密称定,加水溶解并稀释成每1ml中约含10mg的溶液,依法测定(中国药典2000年版二部附录vI E),比旋度为+70℃至+80℃。
[鉴别]1、取本品10mmg,加水0.5ml使溶解,加a-萘酚乙醇溶液(5-100)1ml,摇匀,沿管壁缓缓加硫酸0.5ml,数分钟后,界面呈紫红色。
2、取本品,加水制成每1ml中含1mg的溶液,取约10ul点于滤纸上,晾干,用无水乙醇固定,置高硝酸溶液(取高碘酸1.2g,加水30ml溶解后。加0.2mol/L醋酸钠溶液1.5ml与乙醇100ml,混匀即得。
置暗处保存,可使用数月)中浸泡5分钟,取出,用70%乙醇溶液冲洗,置还原液(取碘化钾5g,硫代硫酸钠5g,加水100ml使溶解,再加乙醇150ml、2mol/L盐酸液2.5ml,随加随搅拌,临用时配)中浸泡5分钟,取出,用70%乙醇溶液冲洗,置品红业硫酸试液中浸泡约30分钟,取出,用焦亚硫酸钠溶液(取焦亚硫酸钠0.4g,加盐酸1ml,加水溶解使成100ml,即得),冲洗,晾干,在滤纸片点样处应呈紫红色。
3、取供试品和对照品适量,分别加氯化钠注射液制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液和对照品溶液,按甘露聚糖肽免疫原性测定法试验,供试品和对照品管应均无溶血发生。
[检查]1、酸度:取本品,加水制成每1ml中含10mg的溶液,依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH),pH值应为3.0-5.0。
2、吸收度:取本品,加水制成每1ml中含0.4mg的溶液,照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VIA),在260nm的波长处,其吸收度不得大于0.25,在280nm的波长处,其吸收度不得大于0.20。
3、总氮量:取本品,照氮测定法(中国药典2000年版二部附录VIID第二法)测定。按干燥品计算,含总氮量应为0.8-2.0%。
4、免疫原性:取供试品和对照品适量,分别加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的溶液,再分别用磷酸盐缓冲液制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256的稀释液作为供试品溶液和对照品溶液,依法检查(附甘露聚糖肽免疫原性测定法),供试品不溶血管的最低浓度应不得高于对照品相应浓度的一倍以上。
5、干燥失重  取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过5.0%(中国药典2000年版二部附录VIIIL)。
6、重金属  取本品,在1.0g,依法检查(中国药典2000年版VIIIH)含重金属不得过百万分之二十。
7、异常毒性  取本品,加氯化钠注射液制成每1ml中含0.5mg的溶液,依法检查(中国药典2000年版附录XIC)。按静脉注射法给药,应符合规定(供注射用)。
[含量测定]1.对照品溶液的制备精密称取经105℃干燥至恒重的D-甘露糖对照品0.1g置100ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度。摇匀;精密量取5ml,置100ml的量瓶中,加水至刻度,摇匀。每1ml中含甘露糖50ug。
2.供试品溶液备取本品适量,精密称定,加水溶解制成每1ml中含40ug的溶液。
3.标准曲线的制备精密称取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml,分别置具塞试管中,各加水至1.0ml,再加3%苯酚溶液1.0ml,摇匀,冲入硫酸4.5ml,摇匀,放置于室温,以0管为空白。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在490nm的波长处测定吸收度。以甘露糖ug数对相应的吸收度,计算回归方程。
4.测定法精密量取供试品溶液1.0ml,照标准曲线制备项下自“再加3%苯酚溶液1.0ml”起,依法操作,测定吸收度,由回归方程计算甘露糖的含量。
甘露聚糖肽免疫原性测定法(补体结合法);1、试液A.酸盐缓冲液(pH7.2)取氯化钠8.5g、磷酸氢二钠0.565g及磷酸二氢钾0.135g,加水至1000ml使其溶解,加10%硫酸镁溶液1ml,摇匀。
B.1%羊红细胞悬液羊血红细胞的制备:由绵羊颈静脉无菌采血于盛有等量阿氏液(取葡萄糖20.5g、枸椽酸钠8.0g、氯化钠4.2g,枸椽酸5.5g,加水至1000ml使溶解,100℃灭菌30分钟)的无菌容器中,4℃保存。
1%羊血红细胞悬液的制备:取上述羊血红细胞适量,用氯化钠注射液洗涤三次,每次离心5分钟(2000转/分),取压积羊血红细胞,用氯化钠注射液制成1%羊血红细胞悬液。取悬液,用氯化钠注射液稀释20倍制成供试品溶液,另取等量悬液加水稀释20倍作为空白溶液,照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA),在541nm的波长处测定,其吸收度应为0.65-0.70,如超出限度应调节1%羊红细胞悬液的浓度。
C.溶血素及致敏羊血红细胞溶血素的制备:取上述压积羊血红细胞,用氯化钠注射液制成25%羊血红细胞悬液。取家兔1只,静脉注射上述羊血红细胞悬液,每日一次,共七次,前三次3ml,后三次5ml,末次注射后七日采血。分离血清,56℃。30分钟灭活,分装,0℃以下保存。
溶血素单位的测定:取溶血素适量,加磷酸盐缓冲液分别制成1∶1000、1∶2000、1∶3000、1∶4000、1∶5000、1∶6000、1∶7000、1∶8000、1∶9000、1∶10000的稀释液,各取0.1ml置试管中,加1%羊血细胞悬液0.1ml,摇匀,加稀释度为1∶30的豚鼠血清(补体)0.2ml及磷酸盐缓冲液0.2ml,摇匀,37℃保温30分钟,完全溶血管的最高稀释度为1单位溶血素。
致敏羊血红细胞的制备:临用前,将2%的羊血红细胞悬液与2单位溶血索等体积混合,37℃保温15分钟即得。
补体:取三只以上的豚鼠,心脏采血,离心分离血清,0℃以下保存。
补体单位的测定:取补体适量,加磷酸盐缓冲液,分别制成1∶40、1∶60、1∶80、1∶100、1∶120、1∶140、1∶160、1∶180的稀释液,各取0.2ml置试管中,加0.2ml磷酸盐缓冲液,摇匀,37℃保温30分钟后,分别加致敏羊血红细胞0.2ml,摇匀,37℃再保温30分钟。完全溶血管的最高稀释度为1单位的补体。
抗体:取甘露聚糖肽对照品适量,加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的对照品溶液免疫家兔,隔日采用耳静脉注射对照品溶液一次。
第一次注射0.2ml,第二次至第五次备注射0.5ml,第六次至第十次各注射1.0ml,第十一次至第十五次各注射2.0ml,末次注射后三日采血,离心分离血清,56℃下30分钟灭活,分装,0℃以下保存(临用前,需56℃30分钟再次灭活)。
抗体单位的测定:取抗体适量,加磷酸盐缓冲液分别制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128的稀释液,各取0.1ml置试管中,加甘露聚糖肽对照品溶液0.1ml及2单位补体0.2ml,摇匀,于4-8℃放置4小时以上,置37℃保温30分钟,不溶血管的最高稀释度为1单位抗体。同时设抗原(不加抗体,以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原,以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原,抗体,以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管,以上三种对照管应全溶血;另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体,以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
2、免疫原性测定法取甘露骤糖肽对照品与供试品适量,照药品项下的规定制成不同浓度的对照品溶液和供试品溶液,各取0.1ml置试管中,加入2单位抗体0.1ml及2单位补体0.2ml。摇匀,于4-8℃放置4小时以上,置37℃保温30分钟,加入致敏羊血红细胞0.2ml,摇匀,37℃再保温30分钟。观察各管的溶血情况,不溶血管的最低浓度代表甘露聚糖肽的免疫原性。同时设抗原(不加抗体,以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原,以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原、抗体、以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管,以上三种对照管应全溶血:另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体,以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
本发明所述一种改善睡眠的药物实施例口服液的制备过程:取上述α-甘露聚糖肽400g、褪黑素20g、刺五加100g、远志60g、干姜50g、何首乌30g、淫羊藿30g、红枣50g、丹参30g、酸枣仁30g、朱砂30g、柏子仁50g、夜交藤40g、灵芝40g、合欢皮40g,此方中的中药经水洗、浓煎三次后→去除沉渣→过滤→将三次煎液合并浓缩→加入α-甘露聚糖肽、褪黑素混匀→质检→灌装,制成每支10ml。
本发明的生产工艺和设备按中华人民共和国药典2000版一部口服液的制备工艺(国家药典委员会编,化学工业出版社出版)执行。
其它实施例与实施例1只是药的成分不同,其它生产过程完全相同。
实施例2的药物1000g中含α-甘露聚糖肽400g、褪黑素20g、刺五加50g、远志40g、干姜30g、何首乌20g、淫羊藿20g、红枣30g、丹参25g、酸枣仁25g、朱砂25g、柏子仁25g、夜交藤35g、灵芝35g、合欢皮35g、甘草30g、党参10g、白术20g、茯苓15g、茵陈20g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g。
实施例3的药物1000g中含α-甘露聚糖肽250g、褪黑素20g、刺五加30g、远志20g、干姜20g、何首乌10g、淫羊藿10g、红枣20g、丹参15g、酸枣仁25g、朱砂25g、柏子仁45g、夜交藤35g、灵芝25g、合欢皮35g、甘草10g、党参10g、白术20g、茯苓20g、茵陈10g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g,当归30g、知母20g、黄芩25g、大黄20g、熟地20g、鸡血藤30g、石膏30g、香附40g、川芎40g。
实施例4的药物1000g中含α-甘露聚糖肽300g,褪黑素20g、刺五加20g、远志10g、干姜10g、何首乌20g、淫羊藿10g、红枣20g、丹参15g、酸枣仁15g、朱砂15g、柏子仁25g、夜交藤15g、灵芝15g、合欢皮15g、党参10g、白术20g、茯苓20g、茵陈10g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g、当归30g、知母20g、黄芩25g、大黄20g、熟地20g、鸡血藤20g、石膏20g、川芎20g、柴胡20g、白芍20g、枳实30g、甘草20g、黄芪30g、香附30g。
本发明所述改善睡眠口服液的毒理研究:①急性毒性试验:大鼠腹腔注射100ml/100g原液的浓缩液后,未见死亡及任何不良反应发生;②亚急性毒性试验:大鼠每日腹腔注射50ml/100g原液的浓缩液,连续一个月。家兔每日腹腔注射50ml/100g原液的浓缩液,连续两个月,检查肝肾功能、血象及各脏器组织均无异常变化;③豚鼠过敏试验为阴性;④致畸致死试验均为阴性。
动物药效学研究1 试验材料1.1 受试动物ICR品系小鼠,体重18-22g,雌雄各半;或体重22-26g,雄性;或体重18-22g,雄性,均由陕西省中医药研究院医学实验动物中心提供。动物合格证号:陕医动证字第08-24号一级。
1.2 供试药品本发明所述五种口服液、α-甘露聚糖肽口服液均由本公司提供;眠安宁:具有养血安神、补益镇静功效,用于失眠多梦、心神不安、神经衰弱、神经机能症等诸多由神经紧张综合症引起的各种疾病,沈阳飞龙保健品有限公司出品。
2 方法与结果2.1 对小鼠自主性活动行为的影响取小鼠80只,随机均分8组,每组10只,雌雄各半。即:生理盐水对照组(生理盐水0.2ml/10g),本发明所述第一种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第二种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第三种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第四种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第五种口服液组(0.2ml/10g),α-甘露聚糖肽口服液组(0.2ml/10g),眠安宁组(0.2ml/10g)。将8组小鼠按所示剂量逐组逐只灌胃给药30min后,逐只放入旷野箱(100cm×100cm×40cm无盖箱,底部划分36等格),自然光下观察记录小鼠放入箱后2min内活动距离(格数)、站立次数、排便粒数(粒)。经t检验,结果见表1。
从表1的实验数据可以看出:应用本发明所述的五种口服液后,动物的活动距离、站立次数和排便粒数均显著下降,并且随着配方的全面,疗效更加显著,与生理盐水对照组相比有显著性差异;应用α-甘露聚糖肽口服液和眠安宁后,上述指标也都有所下降,但与生理盐水对照组相比无显著性差异。表明本发明所述的五种口服液对自主性活动行为具有显著的镇静作用,且疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽口服液和眠安宁。
表1各种药物对小鼠自主性活动的影响(X±S)
注:与空白对照组比较*P<0.05,**P<0.012.2 对小鼠中枢神经系统异常兴奋的影响将YSD-4型药理生理多用仪“刺激方式”旋钮拨向“连续B”,后面板开关拨于“激怒”档,“B时间”置于1sec,“A频率”置于“4Hz”。取异盒饲养的雄性小鼠,称体质量,两只一对,逐对放入附件盒内,接通电源,调节交流电压输出强度逐渐由小增大,直到使小鼠出现激怒反应(两鼠竖立、前肢离地、对峙、相互嘶咬)为止。筛选80对(共160只),以备测定供试药品用。
80对雄性小鼠,随机均分为8组,每组10对(共20只)。即:生理盐水对照组(生理盐水0.2ml/10g),本发明所述第一种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第二种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第三种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第四种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第五种口服液组(0.2ml/10g),α-甘露聚糖肽口服液组(0.2ml/10g),眠安宁组(0.2ml/10g)。将8组小鼠按所示剂量逐组逐只灌胃给药30min后,再逐对放入附件盒内,用预试选定的交流电压强度刺激,记录给药前、后2min内激怒反应的次数。经t检验,结果见表2。
表2各种药物对小鼠电激怒反应的影响(X±S)
注:与空白对照组比较*P<0.05,与给药前比较*P<0.05从表2的实验数据可以看出:应用本发明所述的五种口服液后,动物2min内的激怒反应次数均较生理盐水对照组及给药前显著下降,并且随着配方的全面,疗效更加显著;应用α-甘露聚糖肽口服液和眠安宁后,上述指标也都有所下降,但与生理盐水对照组及给药前相比无显著性差异。表明本发明所述的五种口服液对电刺激小鼠造成的中枢神经系统异常兴奋活动行为——激怒反应具有类似氯丙嗪样的作用,且疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽口服液和眠安宁。
2.3对小鼠睡眠时间的影响取雄性小鼠80只,随机分为8组,每组10只。即:生理盐水对照组(生理盐水0.2ml/10g),本发明所述第一种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第二种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第三种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第四种口服液组(0.2ml/10g),本发明所述第五种口服液组(0.2ml/10g),α-甘露聚糖肽口服液组(0.2ml/10g),眠安宁组(0.2ml/10g)。先将8组小鼠按上述所示剂量灌胃给药30min后,再皮下注射阈下剂量的戊巴比妥钠(35mg/kg)。然后逐组逐只分别记录出现睡眠百分率(%)、睡眠持续时间(min)(以小鼠翻正反射消失为睡眠指标)。经x2、t检验,结果见表3、表4。
表3各种药物对小鼠睡眠百分率(%)的影响(X±S)
注:与空白对照组比较*P<0.01表4各种药物对小鼠睡眠时间(min)的影响(X±S)
从表3、表4的实验数据可以看出:应用本发明所述的五种口服液后,与生理盐水对照组相比动物睡眠百分率显著提高、睡眠持续时间明显延长,并且随着配方的全面,疗效更加显著;应用α-甘露聚糖肽口服液和眠安宁后,上述指标也都有所升高,但仍低于本发明所述的五种口服液组。表明本发明所述的五种口服液与镇静催眠药合用能产生协同,因而对小鼠睡眠持续时间具有延长作用,且疗效显著优于单用α-甘露聚糖肽口服液和眠安宁。
本发明所述改善睡眠口服液疗效的临床验证:王某某,男,60岁,从50岁更年期就患有失眠症,曾多次求医治疗,没有明显效果,身体一直疲惫不堪。52岁时因肺癌做过切除手术(已切除右肺的1/4)。之后一直体弱多病,糖尿病尤为严重,精神状态一直不佳,失眠至今已有八年之久,做事丢三落四,常感头晕,心跳气短。受疾病折磨的他面黄肌瘦,双目无神,神情呆滞,反应迟钝。经过确诊,患有严重的失眠症,服用本发明所述改善睡眠口服液。患者服用两个疗程后(一周为一个疗程),睡眠状况明显好转,入睡时间从服药前的4小时左右缩短到现在的半小时左右,即能较快入睡。连续睡眠时间从原来的3小时左右延长到现在的6小时,即睡眠6小时中间无觉醒,睡眠质量大大提高。加服一个疗程后失眠症已完全消失,精神状态良好,反应敏锐,面色红润有光泽,言谈自如,随访半年未见复发。可见本发明所述改善睡眠口服液确实有独特的临床疗效。
本发明所述改善睡眠口服液的疗效统计研究:本研究收集204例失眠患者的资料,其中男性86例,女性118例,年龄最小的为22岁,最大的为73岁,失眠时间最短为10天,最长达8年。每例患者每日睡前服药10ml,连服两周。效果评判标准;治愈;入睡时间小于0.5小时,夜间总睡眠时间为7-9小时,睡眠期间觉醒不超过2次,自觉精神状态良好,身体无其它不适感;显效:入睡时间小于0.5小时,夜间总睡眠时间为6-8小时,睡眠期间觉醒2-3次,自觉精神状态良好,身体无其它不适感;有效:入睡时间介于0.5-1小时之间,夜间总睡眠时间为6-7小时,睡眠期间觉醒2-3次,自觉精神状态一般,身体无其它不适感;无效:入睡时间大于1小时,夜间总睡眠时间为6小时以下,睡眠期间觉醒超过3次,自觉精神状态不好,感觉疲乏无力,记忆力不好等。结果判定:用药两周后,治愈148例,占72.6%;显效31例,占15.2%;有效20例,占9.8%;无效5例,占25%,统计总有效率为97.5%。经过收集大量服药患者病历资料深入研究归纳总结证实本发明口服液具有:①消除失眠的各种临床表理,如疲劳困倦,头痛头晕,注意力不集中,动作不准确,工作和学习效率下降,记忆和活力减退,反应不灵敏,皮肤麻木,耳鸣,手指震颤,免疫功能低下等。②彻底改变白天过多瞌睡的症状,主要有患者在白天常可出现不适宜或不希望入睡的情况下睡着,无法避免的打瞌睡,出现无意识动作,认知功能降低等。③改善睡眠中的异常行为,主要有睡行症,夜惊,梦魇,梦游等。④能使紊乱的睡眠节律规律化,使患者的睡眠模式与常规的作息时间同步。

Claims (9)

1.一种改善睡眠的药物,其特征是:它主要包括α-甘露聚糖肽20%-40%;褪黑素0.2%-5%;补脑安神类中药55%-75%。
2.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的药物包括α-甘露聚糖肽35%-50%;褪黑素0.8%-3%;补脑安神类中药30%-40%;补脾益气、清热解毒类中药10%-30%。
3.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的药物包括α-甘露聚糖肽10%-30%;褪黑素0.8%-3%;补脑安神类中药20%-60%;补脾益气、清热解毒类中药10%-30%;补血活血、清热泻火类中药10%-30%。
4.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的药物包括α-甘露聚糖肽30%-50%;褪黑素0.8%-2%;补脑安神类中药20%-40%;补脾益气、清热解毒类中药10%-20%;补血活血、清热泻火类中药10%-30%;疏肝升阳类中药5%-20%。
5.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的补脑安神类中药有刺五加、远志、干姜、何首乌、淫羊藿、红枣、丹参、酸枣仁、朱砂、柏子仁,夜交藤、灵芝、合欢皮;所述的补脾益气、清热解毒类中药有甘草、大枣、党参、白术、茯苓、茵陈、大黄、栀子、杏仁、寇仁、砂仁、扁豆、车前子、紫河车;所述的补血活血、清热泻火类中药有当归、知母、茯苓、黄芩、大黄、熟地、鸡血藤、石膏、香附、川芎;所述的疏肝升阳类中药有柴胡、白芍、枳实、甘草、黄芪、香附。
6.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽400g、褪黑素20g、刺五加100g、远志60g、干姜50g、何首乌30g、淫羊藿30g、红枣50g、丹参30g、酸枣仁30g、朱砂30g、柏子仁50g、夜交藤40g、灵芝40g、合欢皮40g。
7.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽400g、褪黑素20g、刺五加50g、远志40g、干姜30g、何首乌20g、淫羊藿20g、红枣30g、丹参25g、酸枣仁25g、朱砂25g、柏子仁25g、夜交藤35g、灵芝35g、合欢皮35g、甘草30g、党参10g、白术20g、茯苓15g、茵陈20g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g。
8.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽250g、褪黑素20g、刺五加30g、远志20g、干姜20g、何首乌10g、淫羊藿10g、红枣20g、丹参15g、酸枣仁25g、朱砂25g、柏子仁45g、夜交藤35g、灵芝25g、合欢皮35g、甘草10g、党参10g、白术20g、茯苓20g、茵陈10g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g,当归30g、知母20g、黄芩25g、大黄20g、熟地20g、鸡血藤30g、石膏30g、香附40g、川芎40g。
9.根据权利要求1所述的一种改善睡眠的药物,其特征是:所述的药物1000g中α-甘露聚糖肽300g,褪黑素20g、刺五加20g、远志10g、干姜10g、何首乌20g、淫羊藿10g、红枣20g、丹参15g、酸枣仁15g、朱砂15g、柏子仁25g、夜交藤15g、灵芝15g、合欢皮15g、党参10g、白术20g、茯苓20g、茵陈10g、大黄10g、栀子10g、杏仁5g、寇仁10g、砂仁10g、扁豆15g、车前子20g、紫河车10g、当归30g、知母20g、黄芩25g、大黄20g、熟地20g、鸡血藤20g、石膏20g、川芎20g、柴胡20g、白芍20g、枳实30g、甘草20g、黄芪30g、香附30g。
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