CN1658860A - 抑制血管生成的方法 - Google Patents

抑制血管生成的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1658860A
CN1658860A CN038130580A CN03813058A CN1658860A CN 1658860 A CN1658860 A CN 1658860A CN 038130580 A CN038130580 A CN 038130580A CN 03813058 A CN03813058 A CN 03813058A CN 1658860 A CN1658860 A CN 1658860A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
methyl
alkyl
fatty acid
replaces
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN038130580A
Other languages
English (en)
Inventor
拉维·克里希南
Original Assignee
Queen Elizabeth Hospital Australia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPS2123A external-priority patent/AUPS212302A0/en
Priority claimed from AU2003900962A external-priority patent/AU2003900962A0/en
Application filed by Queen Elizabeth Hospital Australia filed Critical Queen Elizabeth Hospital Australia
Publication of CN1658860A publication Critical patent/CN1658860A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及抑制生物系统中内皮细胞增生的方法。该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制内皮细胞增生。

Description

抑制血管生成的方法
发明领域
本发明涉及抑制血管生成的方法和组合物。
发明背景
血管生成是新的血管生长进入缺少足够血液供应的区域的过程。内皮细胞的生长是血管生成过程中的一个关键步骤。血管生成的开始伴随着填充血管内腔的内皮细胞周围的基底膜受到侵蚀。由内皮细胞和白细胞释放的酶触发了对基底膜的侵蚀。然后内皮细胞在受到生成血管的刺激物诱导时，穿过被侵蚀的基底膜而迁移。迁移的细胞形成了脱离母体血管的“新芽”。迁移的内皮细胞发生增生，新芽融合形成毛细血管襻，从而形成了新的血管。
控制血管生成是一个被高度调节的过程，涉及许多生成血管的刺激物和抑制剂的作用。目前认为，受控制的和不受控制的血管生成以类似的方式进行。
在正常的生理条件下，人类和动物仅仅在非常特定的严格环境下发生血管生成。例如，通常仅在伤口愈合，胎儿和胚胎发育，以及黄体、子宫内膜和胎盘形成的过程中观察到血管生成。
然而，不受控制的或不希望的血管生成则与多种疾病或病症有关。例如，血管生成在肿瘤的形成和扩展中，以及在患有某些眼病的病人的角膜和视网膜中起到关键作用。
证明血管生成在肿瘤生长中的作用的证据广泛存在。通常认为肿瘤的生长关键取决于血管生成这一过程。血管生成在肿瘤生长的两个阶段起到关键作用。首先，需要血管生成使肿瘤块生长至超过几个微米的尺寸。在没有新的血管系统形成的情况下，肿瘤块中的细胞将得不到足够的血液供给，从而无法生长到超过该小尺寸。然而，一旦开始肿瘤的血管化，肿瘤块就可能发生扩大。
肿瘤的血管化也在次级肿瘤的生长中起到重要作用。肿瘤的血管化使得肿瘤细胞进入血流中并在全身循环。在肿瘤细胞离开初始位置而沉降在次级(转移的)位置之后，进一步的血管生成使次级肿瘤块生长和扩张。因此，防止血管生成不仅可抑制肿瘤在初始位置的生长，还能减少初始位置处的细胞损失，阻止可能的转移瘤的形成。
除了形成肿瘤之外，还存在由血管生成所诱导的，或与不受控的或是不希望的血管生成有关的多种疾病和病症，包括糖尿病性视网膜病，晶状体后纤维增生，新生血管性青光眼，牛皮癣，血管纤维瘤，免疫性或非免疫性炎症(包括风湿性关节炎)，动脉硬化斑内的毛细血管增生，血管瘤和Kaposi’s肉瘤。血管生成也能在患风湿病的关节处发生，由于允许白细胞流入并随后释放出发炎的介质，从而加速了关节损坏。
由血管生成介导的疾病的一个例子是眼部新血管疾病。这种疾病的特征是新的血管侵入眼部结构如视网膜和角膜中。它是导致眼瞎的最常见原因，并与眼部的许多疾病有关。在与年龄相关的黄斑退化中，由于脉络膜的毛细血管通过Bruch’s膜的缺陷向内生长以及视网膜色素上皮之下的维管组织发生增生，导致了有关的视觉问题。
慢性炎症可包括病理性血管生成。例如溃疡性大肠炎和Crohn’s病的此类病状表明随着新的血管向内生长进入发炎组织，发生了组织变化。在动脉粥样硬化症中发现了与血管生成有关的其它病理学作用。在血管的内腔内部形成的斑已经显示了具有生成血管的刺激物活性。
生殖和伤口愈合中也涉及血管生成。在生殖中，血管生成是排卵，也是受精之后囊胚植入过程的重要步骤。防止血管生成可用于引起闭经，阻止排卵，或防止囊胚的植入。在伤口愈合中，过度的修复或纤维组织形成可能是外科方法的有害副作用，过度的修复或纤维组织形成可由血管生成导致或恶化。粘连是外科手术的常见并发症，带来了例如小肠梗阻的一些问题。
现行对涉及不受控的或不希望的血管生成的疾病进行的治疗是不充分的。因此，需要提供抑制不受控的或不希望的血管生成的新方法和组合物。
本发明涉及鉴定一类能抑制血管生成的药剂。尤其是，本发明涉及抑制血管生成的方法，以及适合用来抑制血管生成的药物组合物。
发明概要
本发明提供了抑制生物系统中内皮细胞增生的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统进行给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制内皮细胞增生，且该烷基取代的脂肪酸为具有下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800191
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代的脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
本发明也提供了抑制生物系统中的血管生成的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代脂肪酸向生物系统进行给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制血管生成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800192
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
本发明还提供了一种减少向生物系统给药的方法，使得对内皮细胞增生的抑制达到所需的水平，该方法包括对生物系统施用有效量的烷基取代的脂肪酸，其中该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800201
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
本发明还提供了一种减少向生物系统施用抗血管生成剂的方法，使得对血管生成的抑制达到所需的水平，该方法包括对生物系统施用有效量的烷基取代的脂肪酸，其中该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800202
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
本发明进一步提供了包括烷基取代的脂肪酸的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制内皮细胞增生和/或血管生成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800211
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
本发明还提供了包括烷基取代的脂肪酸和免疫抑制剂的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800212
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
本发明起因于烷基取代的脂肪酸抑制人体脐带静脉内皮细胞(HUVECs)的增生而进行的研究。特别是，令人惊奇地发现了烷基取代的脂肪酸16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，和10-甲基十一烷酸能以剂量依赖性的方式抑制体内的人脐带静脉内皮细胞(HUVECs)的增生。此外，烷基取代的脂肪酸12-甲基十四烷酸，13-甲基十四烷酸，14-甲基十五烷酸，10-甲基十八烷酸，17-甲基十八烷酸和16-甲基十四烷酸在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)试验中以剂量依赖型方式抑制血管生成。血管生成试验中这些烷基取代的脂肪酸的毒性低，表明这些烷基取代的脂肪酸具有重要的治疗潜能。最后，烷基取代的脂肪酸12-甲基十四烷酸能抑制小鼠的角膜发生新血管化。
说明书中将通篇采用的各个术语具有本领域普通技术的阅读者所公知的含义。然而，为易于参考的缘故，将对这些术语中的一些进行定义。
说明书通篇采用的术语“烷基取代的脂肪酸”应该被理解为指代可用下列通式描述的任何支链脂肪酸：
Figure A0381305800221
其中R是具有1-6个碳原子的烷基。对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及对于烷基取代的不饱和的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
应该理解的是，术语“烷基取代的脂肪酸”的范围包括以上通式的化合物的羧酸盐或任何衍生物，它们在对内皮细胞增生的抑制和/或血管生成的抑制功能上与该化合物相当。
应该理解说明书通篇采用的术语“血管生成”是指例如向组织或器官内生成新的血管(“新血管化”)。
应该理解说明书通篇采用的术语“抑制”是指减少过程的发展，包括使过程开始，继续或终止。此类过程包括如内皮细胞的增生或血管生成过程本身。
应该理解说明书通篇采用的术语“生物系统”是指任何多细胞的系统，包括细胞的孤立群到整个有机体。例如，生物系统可为组织培养物内的细胞、组织或器官，或者是遭受不希望的或不可控的血管生成、或遭受与不可控的或不希望的血管生成有关的疾病或病症的整个人这一受试对象。
应该理解说明书通篇采用的术语“抗血管生成抑制剂”是指具有抑制生物系统中血管生成能力的任何试剂。
应该理解说明书通篇采用的术语“免疫抑制剂”是指能改变免疫反应和/或监测，从而使免疫细胞对同种抗原、自身抗原、异种抗原或炎症介质的反应减少的任何试剂。
应该理解说明书通篇采用的术语“免疫亲和蛋白”是指结合到包括了环孢菌素A，雷帕霉素和FK506这一类免疫抑制剂上的受体。
附图简述
图1显示了在用各种剂量的12-MTA处理过的绒毛尿囊膜上的血管生成程度。
图2的上部画面显示了用25nmol或10nmol的17-MODA处理过的绒毛尿囊膜中血管生成的程度。下部的画面显示了用100nmol的10-MODA处理过的绒毛尿囊膜中的血管生成程度。
图3的上部画面显示了用100nmol 14-MPDA处理过的绒毛尿囊膜中血管生成的程度。下部的画面显示了用100nmol 13-MTA处理过的绒毛尿囊膜中血管生成的程度。
图4显示了用100nmol 16-MTA处理过的绒毛尿囊膜中血管生成的程度。
图5显示了经12-MTA处理7天和14天之后，被刮擦过并用铜绿假单胞菌处理而引起角膜新血管形成的小鼠角膜中的心血管形成的程度。
图6显示了角膜经载体或12-MTA处理14天之后，再用铜绿假单胞菌刺激来引起角膜新血管形成的组织学检验。
发明概述
如上所述，本发明的一种技术方案是提供了抑制生物系统中内皮细胞增生的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制内皮细胞增生，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800241
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
内皮细胞是正在发生增生的任何内皮细胞，包括对生物系统的一种或多种生成血管的刺激物发生反应而进行增生的内皮细胞，或者是对生物系统的一种或多种生成血管的刺激物具有增生能力的内皮细胞。优选地，内皮细胞增生与生物系统的血管生成有关。更优选地，内皮细胞增生与生物系统中不受控的或不希望的血管生成有关。
优选地，内皮细胞是人类或动物的内皮细胞。最优选内皮细胞是人类的内皮细胞。
优选地，内皮细胞的增生与不受控或不希望的血管生成相关的人类或动物疾病或病症有关。更优选地，内皮细胞的增生与人类或动物的下列疾病或病症中的一种或多种有关：与实体肿瘤有关的血管生成；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；包括风湿性关节炎、狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。更优选地，血管生成与角膜新血管形成，视网膜新血管形成或脉络膜新血管形成有关。最优选地，血管生成与角膜新血管形成有关。
与角膜心血管形成有关的疾病包括糖尿病性视网膜病，早熟的视网膜病，角膜移植排斥反应，新血管性青光眼和晶状体后纤维增生，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏，过度佩戴隐形眼镜，特应性角膜炎，上角膜缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，Sjogrens综合症，酒糟鼻，phylectenulosis，梅毒，分枝杆菌感染，脂质变性，化学烧伤，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，Kaposi’s肉瘤，Mooren’s溃疡，Terrien’s边缘部退化，边缘部角质层分离，创伤，风湿性关节炎，系统狼疮，多动脉炎，Wegener’s结节病，巩膜炎，Stevens-Johnson病，类天疱疮和辐射性角膜散光症。
与视网膜/脉络膜新血管形成有关的疾病包括糖尿病性视网膜病，黄斑变性，镰刀性细胞贫血症，肉瘤，梅毒，弹性假黄色瘤，Paget’s病，静脉阻塞，动脉阻塞，颈动脉梗阻性疾病，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，分枝杆菌感染，Lyme’s病，系统性红斑狼疮，早熟视网膜病，Eales’病，Behcet’s病，导致视网膜病或脉络膜炎的感染，推测的眼组织胞浆菌病，Best’s病，近视，视窝，Stargardt’s病，睫状体平坦部炎，慢性视网膜剥离，高粘稠滞度综合症，弓形体病，创伤和激光手术后并发症。其它的疾病包括但不限于与虹膜发生相关的疾病、以及由维管组织或纤维组织的异常增生导致的包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变的疾病。
生物系统是包括有增生能力的内皮细胞的任何系统，或者包括正在发生增生的内皮细胞的任何系统。优选地，生物系统是人或动物受试体，受试体中包括有增生能力的内皮细胞或正在发生增生的内皮细胞。更优选地，生物系统是人或动物受试体，其中所包括的内皮细胞的增生与不希望的或不受控的血管生成引起的疾病或病症有关。更优选地，生物系统是患有涉及内皮细胞增生的疾病或病症的人类或动物患者。最优选地，生物系统是人类或动物患者，其患有与内皮细胞增生有关的下列疾病中的一种或多种：与实体肿瘤有关的血管生成；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；关节炎，包括风湿性关节炎；狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。
根据本发明各种形式的烷基取代的脂肪酸为任何由下列化学通式表述的烷基取代的脂肪酸：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
优选地，烷基取代的脂肪酸中的烷基(R)是甲基或乙基。更优选地，烷基(R)是甲基。
优选地，烷基取代的脂肪酸中的烷基(R)位于直接临近于端甲基的第一个碳原子上，或位于离开端甲基的第二个碳原子上。
优选地，烷基取代的脂肪酸是饱和的烷基取代的脂肪酸。更优选地，饱和的烷基取代的脂肪酸是十一烷酸，十二烷酸，十三烷酸，十四烷酸，十五烷酸，十六烷酸，十七烷酸，十八烷酸，十九烷酸或二十烷酸的衍生物。最优选地，饱和的烷基取代的脂肪酸是十四烷酸的衍生物。
优选地，饱和的烷基取代的脂肪酸是18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
更优选地，烷基取代的脂肪酸是16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。最优选的烷基取代的脂肪酸是12-甲基十四烷酸。
因此，在优选的方式中，本发明提供了抑制生物系统中内皮细胞增生的方法，该方法包括采用有效量下列化合物向生物系统进行给药的步骤：16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，优选该不饱和的烷基取代的脂肪酸为十一碳烯酸，十二碳烯酸，十三碳烯酸，十四碳烯酸，十五碳烯酸，十六碳烯酸，十七碳烯酸，十八碳烯酸，十九碳烯酸或二十碳烯酸的衍生物。
只要烷基取代的脂肪酸的量和剂型能表现出药学上有用的效果或治疗效果，则烷基取代的脂肪酸的有效量给药量不受特别限制。
在这一方面，根据对内皮细胞增生进行抑制的程度、受试者的年龄和体重、给药的频率和其它活性试剂的存在情况，可适当地选择有效量的烷基取代的脂肪酸。
优选地，烷基取代的脂肪酸的有效给药量会导致生物系统中所需作用位置处的化合物浓度范围达到50nM到5mM之间。更优选地，烷基取代的脂肪酸的有效给药量会导致生物系统中所需作用位置处的化合物浓度范围落在50nM到1mM之间。最优选地，烷基取代的脂肪酸的有效给药量会导致在生物系统中所需作用位置处的化合物浓度范围落在25μM到500μM之间。
在采用烷基取代的脂肪酸进行局部给药的情况下，局部施用于所需位置的烷基取代的脂肪酸的有效量范围为25nmol到200μmol之间。
采用烷基取代的脂肪酸给药可在任何合适的时间内进行，以产生抑制生物系统中内皮细胞增生这一所需效果。在人体或动物受试体中，烷基取代的脂肪酸可通过口服，肠胃外，局部或任何其它的合适手段进行给药，并相应地必须考虑药物的运送时间。
考虑到将要给药的烷基取代的脂肪酸的特定物理和化学性质，采用本发明各种形式的烷基取代的脂肪酸进行给药也包括了采用一种或多种药学上可接受的添加剂，包括药学上可接受的盐，氨基酸，多肽，聚合物，溶剂，缓冲剂，赋形剂和填充剂。
例如，烷基取代的脂肪酸可被制备成为各种下列形式的药物制剂：如水溶液，油状制剂，脂肪状的乳液，乳液，凝胶等等，且这些制剂可采用肌肉或皮下注射或注射到器官进行给药，或作为包埋制剂或作为通过鼻腔、直肠、子宫、阴道、肺部等的转化粘液质制剂进行给药。组合物的给药形式可以为口服制剂(例子有固体制剂如片剂，胶囊，颗粒或粉末；液体制剂如糖浆，乳液或悬浮液)。含有烷基取代的脂肪酸的组合物也可包含防腐剂，稳定剂，分散剂，pH控制剂或等渗剂。合适的防腐剂的例子有甘油，丙二醇，苯酚或苯甲醇。合适的稳定剂的例子有右旋糖苷，白明胶，α-生育酚乙酸酯或α-硫代甘油。合适的分散剂的例子有聚氧化乙烯(20)，脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80)，脱水山梨糖醇倍半油酸酯(Span 30)，聚氧化乙烯(160)，聚氧化丙烯(30)，乙二醇(Pluronic F68)或聚氧化乙烯氢化蓖麻油60。合适的pH控制剂包括盐酸，氢氧化钠等。合适的等渗压剂包括葡萄糖，D-山梨糖醇或D-甘露醇。
考虑到特定的烷基取代的脂肪酸的物理和化学性质，采用本发明各种形式的烷基取代的脂肪酸所进行的给药也可为组合物形式，该组合物含有药学上可接受的载体，稀释剂，赋形剂，悬浮剂，润滑剂，佐剂剂，媒介物，传递系统，乳化剂，崩解剂，吸收剂，防腐剂，表面活性剂，着色剂，调味剂或甜味剂。
对于这些目的，组合物的给药方式可为口服，肠胃外给药，通过植入储器采用含有常规的无毒性的药学上可接受的载体的剂量配方，通过吸入剂喷射，吸收，局部，直肠，鼻内，口腔，阴道，心室内给药，或采用其它任何常规的剂型进行给药。本文中所用的术语肠胃外包括皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或灌输技术。
当采用肠胃外给药时，通常组合物为含有药学上可接受载体的单位剂量的无菌注射形式(溶液，悬浮液或乳液)，优选这种无菌注射形式与接受者的血液是等渗压的。此类无菌注射形式包括无菌注射的水性或油质的悬浮液。这些悬浮液可根据本领域公知的技术采用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来制备。无菌注射的形式也可为存在于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如为存在于1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶剂有水，盐水，Ringer’s溶液，右旋糖溶液，等渗压的氯化钠溶液以及Hanks’溶液。此外，通常采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。对于该目的，可采用任何刺激性小的不挥发性油包括合成的单-或二-甘油酯，玉米，棉子，花生和芝麻油。脂肪酸如油酸乙酯，豆蔻酸异丙基酯，以及油酸和其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式，都可用于制备注射剂。这些油状溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂。
载体可包含小量的添加剂，如提高溶解性、等渗压性和化学稳定性的物质，例如抗氧化剂、缓冲剂和防腐剂。
当口服给药时，通常采用本领域公知的常规设备和技术可将组合物制成单位剂量形式如片剂、扁囊剂、粉末、颗粒、小球、可咀嚼的锭剂、胶囊、液体、水悬浮液或溶剂，或类似的剂型。此类制剂典型地包括固体，半固体或液体载体。示例性的载体包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、矿物油、可可脂、可可油、藻酸盐、黄芪胶、白明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、羟基苯甲酸甲基酯、羟基苯甲酸丙基酯、滑石、硬脂酸镁等等。
通过使活性成分与一种或多种辅助成分一起经过压缩或模压可制得片剂。通过在合适的机器中压缩处于例如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分即可制得压缩片剂，其中的活性成分任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂相混合。通过在合适的机器中模压粉末化的活性成分和用惰性液体稀释剂润湿的合适载体的混合物，可制得模压片剂。
以本发明各种形式的烷基取代的脂肪酸进行的给药也可利用控制释放技术。烷基取代的脂肪酸也可作为缓释药物而给药。为进一步增加缓释效果，组合物可与例如下列的其它成分一起制得：植物油(如大豆油、芝麻油、茶油、蓖麻油、花生油、菜籽油)；中级脂肪酸三甘油酯；脂肪酸酯如油酸乙酯；聚硅氧烷衍生物；或者水溶性高分子量化合物如透明质酸或其盐(重均分子量：ca.80,000到2,000,000)、羧甲基纤维素钠(重均分子量：ca.20,000到400,000)、羟丙基纤维素(在2％水溶液中的粘度为3到4,000cps)、动脉粥样胶原质(atherocollagen)(重均分子量：ca.300,000)、聚乙二醇(重均分子量：ca.400到20,000)、氧化聚乙烯(重均分子量：ca.100,000到9,000,000)、羟基丙基甲基纤维素(在1％水溶液中的粘度为4到100,000cSt)、甲基纤维素(在2％水溶液中的粘度为15到8,000cSt)、聚乙烯醇(粘度：2到100cSt)，聚乙烯吡咯啉酮(重均分子量：25,000到1,200,000)。
此外，烷基取代的脂肪酸可并入疏水性聚合物基质中，在几天的期间内实现控制释放。然后可将本发明的组合物浇注到固体植入片内或外用片中，它能在长时间内提供有效浓度的烷基取代的脂肪酸而无需频繁地重复给药。这种控制释放膜是本领域公知的。通常用于该目的的其它聚合的例子包括非降解性醋酸乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，可外用或内用的可降解的乳酸-乙醇酸共聚物。某些水凝胶例如聚(羟乙基甲基丙烯酸)或聚(乙烯醇)也有用，但是和上述的其它聚合物释放系统相比，这些水凝胶用在更短的释放周期中。
载体可以是固体的生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物，这些物质具有合适时间的释放特征和释放动力学。组合物然后可以被浇注到固体植入片内，用来在长时间内提供有效浓度的烷基取代的脂肪酸而无需频繁地重复给药。本领域技术人员可以采用公知的任何合适方式将烷基取代的脂肪酸并入可生物降解的聚合物或聚合物混合物中，形成具有生物可降解聚合物的均匀基质，或可降烷基取代的脂肪酸以某种方式封入聚合物内部，或可浇注进入固体植入片内。
还惊奇地发现了烷基取代的脂肪酸对人类静脉内皮细胞的抑制能力在免疫抑制剂的存在下得到了提高。例如，在免疫亲和蛋白结合的免疫抑制剂环孢菌素A和雷帕霉素的存在下，烷基取代的脂肪酸12-甲基十四烷酸对人类静脉内皮细胞的抑制能力有所提高。
因此，采用本发明各种形式的烷基取代的脂肪酸进行的给药可进一步包括采用免疫抑制剂进行给药。优选地，免疫抑制剂是结合到免疫亲和蛋白的试剂。更优选地，免疫抑制剂是雷帕霉素。
在另一种优选的方式中，本发明提供了一种抑制生物系统中的内皮细胞增生的方法，该方法包括采用有效量的雷帕霉素和16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合向生物系统进行给药。
在一种优选的方式中，本发明提供了抑制生物系统中的内皮细胞增生的方法，该方法包括采用有效量的环孢菌素A和16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合向生物系统进行给药。
根据组合物中烷基取代的脂肪酸的含量、抑制内皮增生的程度、患者的年龄和体重，以及给药频率，可适当地选择有效量的免疫抑制剂。
在采用环孢菌素A进行给药的情况下，优选该试剂的给药使生物系统中所需作用位置处的化合物浓度在10nM到2μM。更优选地，环孢菌素A的给药使得生物系统中所需作用位置处的化合物浓度在10nM到100nM。
在采用雷帕霉素进行给药的情况下，优选该试剂的给药使生物系统中所需作用位置处的化合物浓度在0.1nM到30nM。更优选地，雷帕霉素的给药使得生物系统中所需的作用位置处化合物的浓度在0.1nM到10nM。
免疫抑制剂的给药可在任何适当的时间进行，与烷基取代的脂肪酸一起产生抑制内皮细胞增生这一效果。在人类或动物受试体中，免疫抑制剂的给药方式可为口服，肠胃外给药，局部给药，或通过任何其它合适的方式给药，并相应地必须考虑药物的传递时间。免疫抑制剂的给药与烷基取代的脂肪酸的给药可在相同的时间下以相同的方式进行。或者，免疫抑制剂的给药与烷基取代的脂肪酸的给药分开进行，或在烷基取代的脂肪酸的给药之前或之后的某一药学上合适的时间进行免疫抑制剂的给药。
本发明各种形式的免疫抑制剂的给药还可包括采用一种或多种药学上可接受的添加剂，包括药学上可接受的盐，氨基酸，多肽，聚合物，溶剂，缓冲剂，赋形剂和填充剂。
可采用本领域公知的合适方法测定生物系统中对内皮细胞增生的抑制情况，如细胞计数，3[H]胸腺嘧啶核苷结合，对细胞增生、新血管结构的延迟出现、新血管结构的减慢发展、新血管结构的发生减少、血管生成依赖型疾病作用的严重性减慢或降低、血管生成生长停止、或以前的血管生成生长消退所进行的免疫组织化学染色。
可通过用烷基取代的脂肪酸处理细胞并测定内皮细胞增生的本领域公知的合适分析法，测定烷基取代的脂肪酸对内皮细胞增生的抑制能力。例如，可在合适的培养基中对人类脐带血管的内皮细胞进行体外培养，并通过例如氚化的胸腺嘧啶核苷吸收测定内皮细胞增生。然后通过使内皮细胞和试验脂肪酸相接触，并测定在试验脂肪酸的特定浓度下发生的对增生的抑制程度，从而测得此类分析中烷基取代的脂肪酸(即试验的脂肪酸)对增生的抑制能力。
应该理解的是，在测定试验脂肪酸对内皮细胞增生的抑制能力时，应采用与试验脂肪酸的特殊物理和化学性质相适应的浓度和形式来传递脂肪酸。
本发明还提供了抑制生物系统中血管生成的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代脂肪酸向生物系统给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制血管生成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800331
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
血管生成可以是发生在生物系统内的任何血管生成。优选地，血管生成发生在动物或人体受试者中。最优选地，血管生成发生于人身上。
优选地，血管生成与不受控的或不希望的血管生成造成的或相关的人类或动物的疾病或病症有关。更优选地，血管生成与人类或动物的下列疾病或病症中的一种或多种有关：实体肿瘤的生长；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；关节炎包括风湿性关节炎、狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。更优选地，血管生成与角膜新血管形成，视网膜新血管形成或脉络膜新血管形成有关。最优选地，血管生成与角膜新血管形成有关。
与角膜心血管形成有关的疾病包括糖尿病性视网膜病，早熟的视网膜病，角膜移植排斥反应，新血管性青光眼和晶状体后纤维增生，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏，过度佩戴隐形眼镜，特应性角膜炎，上角膜缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎，Sjogrens综合症，酒糟鼻，phylectenulosis，梅毒，分枝杆菌感染，脂质变性，化学烧伤，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染，Kaposi’s肉瘤，Mooren’s溃疡，Terrien’s边缘部退化，边缘部角质层分离，创伤，风湿性关节炎，系统狼疮，多动脉炎，Wegener’s结节病，巩膜炎，Stevens-Johnson病，类天疱疮和辐射性角膜散光症。
与视网膜/脉络膜新血管形成有关的疾病包括糖尿病性视网膜病，黄斑变性，镰刀形细胞贫血症，肉瘤，梅毒，弹性假黄色瘤，Paget’s病，静脉阻塞，动脉阻塞，颈动脉梗阻性疾病，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，分枝杆菌感染，Lyme’s病，系统性红斑狼疮，早熟视网膜病，Eales’病，Behcet’s病，导致视网膜病或脉络膜炎的感染，推测的眼组织胞浆菌病，Best’s病，近视，视窝，Stargardt’s病，睫状体平坦部炎，慢性视网膜剥离，高粘稠滞度综合症，弓形体病，创伤和激光手术后并发症。其它的疾病包括但不限于与虹膜发红相关的疾病，以及由维管组织或纤维组织的异常增生导致的包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变的疾病。
生物系统是包括有增生能力的内皮细胞的任何系统。优选地，生物系统是发生血管生成的人类或动物受试体。更优选地，生物系统是由不希望的或不受控的血管生成引起的疾病或病症有关的人类或动物受试体。最优选地，生物系统是人类或动物受试体，其患有与不希望的或不受控的血管生成相关的下列疾病中的一种或多种：与实体肿瘤有关的血管生成；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；关节炎包括风湿性关节炎、狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。
只要烷基取代的脂肪酸的量和形式通常表现出药学上有用的效果或治疗效果，则用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸不受特别限制。
在这一方面，根据对内皮细胞增生进行抑制的程度、患者的年龄和体重、给药的频率和其它活性试剂的存在情况，可适当地选择有效量的烷基取代的脂肪酸。
优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统的所需作用位置处的化合物浓度的范围落在50nM到5mM之间。更优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统中所需作用的位置处化合物浓度的范围落在50nM到1mM之间。最优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统的所需作用位置处的化合物浓度的范围落在25μM到500μM之间。
在采用烷基取代的脂肪酸进行局部给药的情况下，局部施用于所需位置的烷基取代的脂肪酸的有效量范围为25nmol到200μmol之间。
采用烷基取代的脂肪酸进行给药可在适于产生抑制生物系统中血管生成这一效果的任何时间内进行。在人体或动物受试体中，烷基取代的脂肪酸可通过口服，肠胃外，局部或任何其它的合适手段进行给药，并相应地必须考虑药物的传输时间。
采用烷基取代的脂肪酸进行给药可进一步包括免疫抑制剂的给药。优选地，免疫抑制剂是与免疫亲和蛋白相结合的试剂。更优选地，免疫抑制剂为环孢菌素A，雷帕霉素或FK506。最优选地，免疫抑制剂为雷帕霉素。
在一种优选的方式中，本发明提供了抑制生物系统中血管生成的方法，该方法包括采用有效量的雷帕霉素和12-甲基十四烷酸，13-甲基十四烷酸，14-甲基十五烷酸，17-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些脂肪酸的任何组合向生物系统进行给药的步骤。
在另一种优选的方式中，本发明提供了抑制生物系统中血管生成的方法，该方法包括采用有效量的环孢菌素A和12-甲基十四烷酸，13-甲基十四烷酸，14-甲基十五烷酸，17-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些脂肪酸的任何组合向生物系统进行给药的步骤。
在这一方面，可根据含有免疫抑制剂和烷基取代的脂肪酸的组合物的量、抑制血管生成的程度、患者的年龄和体重、以及给药频率，来适当选择有效量的免疫抑制剂。
在采用环孢菌素A进行给药的情况下，优选该试剂的给药使生物系统中所需作用位置处的化合物浓度范围为10nM到2μM。更优选地，环孢菌素A的给药使得生物系统中所需的作用位置处化合物的浓度的范围为10nM到100nM。
在采用雷帕霉素进行给药的情况下，优选该试剂的给药使生物系统中所需的作用位置处化合物的浓度的范围为0.1nM到30nM。更优选地，雷帕霉素的给药使得生物系统中所需的作用位置处化合物的浓度的范围为0.1nM到10nM。
免疫抑制剂的给药可在适于与烷基取代的脂肪酸一起产生抑制血管生成这一效果的任何时间内进行。在人类或动物患者中，免疫抑制剂的给药方式可为口服，肠胃外给药，局部给药，或通过任何其它合适的方式给药，并相应地必须考虑药物的传输时间。免疫抑制剂的给药与烷基取代的脂肪酸的给药可在相同的时间、以相同的方式进行。或者，免疫抑制剂的给药与烷基取代的脂肪酸的给药分开进行，免疫抑制剂的给药可以在烷基取代的脂肪酸的给药之前或之后的药学上合适的时间进行。
本发明各种形式的免疫抑制剂的给药还可包括采用一种或多种药学上可接受的添加剂，包括药学上可接受的盐，氨基酸，多肽，聚合物，溶剂，缓冲剂，赋形剂和填充剂。
采用烷基取代的脂肪酸进行给药可进一步包括抗血管生成试剂的给药，该抗血管生成试剂包括涵盖了人源化和嵌合抗体的抗-VEGF抗体，抗-VEGF适配体和反义寡核苷酸，血管生成抑制素，内皮细胞抑制素，干扰素，白细胞介素1，白细胞介素12，视黄酸，以及金属蛋白酶-1和-2的组织抑制剂。
可通过本领域公知的合适方法来测定生物系统中血管生成的抑制，例如新血管结构的延迟出现、新血管结构的减慢发展、新血管结构的发生减少、血管生成依赖型疾病作用的严重性减慢或降低、血管生成生长停止、或以前的血管生成生长消退。
可通过本领域公知的测定血管生成的任何合适的分析法测定烷基取代的脂肪酸对血管生成的抑制能力。例如，可进行鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)试验或角膜新血管形成模型。所测试的烷基取代的脂肪酸对血管生成的抑制能力可通过鸡胚胎中血管生成的抑制程度或对角膜新血管形成模型中血管生成的抑制程度来测定。
例如，烷基取代的脂肪酸(即测试化合物)在鸡胚绒毛尿囊膜中抑制血管生成的测试实验可以采用将鸡胚绒毛尿囊膜与施用到甲基纤维素盘上的烷基取代的脂肪酸相接触。在角膜新血管形成的模型中，包含烷基取代的脂肪酸的局部给药组合物被施用到角膜上，角膜经刮擦后用铜绿假单胞菌诱导新血管形成。
研究血管生成的另一种方法是将各种人造海绵体(如聚乙烯醇，白明胶)皮下移植到动物中。可将被测试的烷基取代的脂肪酸直接注射到位于海绵体中央的那些海绵体中。通过组织学、形态测定学(血管密度)、生物化学(血红蛋白含量)的方法，或采用放射性示踪物测定海绵体中脉管系统中的血液流速，来测定海绵体的新血管形成。
也已经开发出许多动物肿瘤模型来测试试验化合物的抗血管生成活性。在许多情况下，肿瘤细胞进行皮下移植，在规则的时间间隔处测定肿瘤的尺寸。通常采用的肿瘤细胞包括C6大鼠神经胶质瘤，B16BL6黑素瘤，LLC以及Walker256癌瘤。
应该理解的是，在测定试验脂肪酸对血管生成的抑制能力的过程中，采用与试验脂肪酸的特定物理和化学性质相适应的浓度和形式传递试验脂肪酸。
在一种优选的方式中，本发明还提供了抑制角膜的新血管形成的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向角膜给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制角膜的新血管形成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800371
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
角膜的新血管形成的例子包括与佩戴隐形眼镜、角膜受伤、烧伤、角膜的细菌性感染、病毒性感染、原生动物感染、免疫性疾病以及变性疾病有关的新血管形成，其中角膜的细菌性感染例如为由衣原体、葡萄球菌或假单胞菌属(如铜绿假单胞菌)引起的感染，病毒性感染例如为单纯疱疹和带状疱疹引起的感染。
可通过本领域公知的合适方法用烷基取代的脂肪酸进行给药，包括向角膜进行局部给药。例如，可将烷基取代的脂肪酸制成处于未防腐的石蜡和羊毛脂眼药膏基质中的乳液，以及局部施用到角膜上的组合物。在这种情况下，局部施用的有效量烷基取代的脂肪酸的优选范围在25nmol到200μmol之间。
在另一种优选的方式中，本发明提供了抑制角膜的新血管形成的方法，该方法包括采用有效量的12-甲基十四烷酸，13-甲基十四烷酸，14-甲基十五烷酸，17-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些脂肪酸的任何组合向角膜进行给药的步骤。
本发明还提供了减少对生物系统给药剂量的方法，使得对内皮细胞增生的抑制达到所需水平，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统进行给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A0381305800381
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
在这一方面，也令人惊奇地发现，通过采用烷基取代的脂肪酸进行给药，可以减少向生物系统给药以抑制内皮细胞增生的其它试剂的用量。例如，在12-甲基十四烷酸的存在下，按照所需水平抑制内皮细胞增生所需要的环孢菌素A或雷帕霉素的用量减少了。
内皮细胞是任何内皮细胞，包括对一种或多种生成血管的刺激发生反应而进行增生的内皮细胞，或者是对一种或多种生成血管的刺激发生反应而具有增生能力的内皮细胞。优选地，内皮细胞是人类或动物的内皮细胞。最优选内皮细胞是人类的内皮细胞。
优选地，内皮细胞的增生与不受控或不希望的血管生成相关的人类或动物疾病或病症有关。更优选地，内皮细胞的增生与人类或动物的下列疾病或病症中的一种或多种有关：与实体肿瘤有关的血管生成；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；关节炎，包括风湿性关节炎，狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。更优选地，血管生成与角膜新血管形成，视网膜新血管形成或脉络膜新血管形成有关。最优选地，血管生成与角膜新血管形成有关。
生物系统是包括有增生能力的内皮细胞的任何系统，或者是包括正在增生的内皮细胞的任何系统。优选地，生物系统是其中的内皮细胞具有增生能力、或内皮细胞正在发生增生的人类或动物受试体。更优选地，生物系统是人类或动物受试体，其中的内皮细胞增生和不希望的或不受控的血管生成引起的疾病或病症有关。更优选地，生物系统是患有涉及内皮细胞增生的疾病或病症的人类或动物受试体。最优选地，生物系统是人类或动物受试体，其患有与内皮细胞增生有关的下列疾病中的一种或多种：与实体肿瘤有关的血管生成；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；关节炎，包括风湿性关节炎、狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。
只要烷基取代的脂肪酸的量和形式通常能达到药学上有用的效果，能减少对生物系统中内皮细胞增生进行所需水平的抑制而必须的试剂的用量，则烷基取代的脂肪酸的有效给药量不受特别限制。
优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统中所需作用的位置处化合物浓度的范围落在50nM到5mM之间。更优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统中所需作用的位置处化合物浓度的范围落在50nM到1mM之间。最优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统中所需作用的位置处化合物浓度的范围落在25μM到500μM之间。
烷基取代的脂肪酸的给药可在任何适当的时间内进行，用来降低在生物系统上抑制内皮细胞增生至所需水平所必需的试剂的用量。。在人和动物受试体中，烷基取代的脂肪酸可以口服给药，肠胃外给药，局部给药，或通过任何其它合适的方式给药，因此需要考虑药物的传输时间。
能抑制内皮细胞增生的试剂包括雷帕霉素，环孢菌素A，RTNP-470(烟曲霉素衍生物)，异三十烷胺(squalamine)，combretastatin，内皮细胞抑制素(endostatin)，青霉胺，法呢基转移酶抑制剂，L-778，123(Merck)，SCH66336(Schering-Plough)，以及R115777(Janssen)。优选的试剂为雷帕霉素或环孢菌素A。最优选的试剂为雷帕霉素。
例如，1nM雷帕霉素在24小时后对体外HUVECs的增生的抑制率接近80％。只要也存在100μM的12-甲基十四烷酸的情况下，采用仅为0.1nM雷帕霉素对这些细胞也能达到相同水平的增生抑制率(87％)。因此烷基取代的脂肪酸的存在减少了对内皮细胞增生进行所需水平的抑制而必须的用量。
在一种优选的实施方式中，本发明提供了减少雷帕霉素或环孢菌素A向生物系统给药的用量，而能对内皮细胞增生进行所需水平的抑制的方法，该方法包括采用有效量的16-甲基十七烷酸、15-甲基十七烷酸、15-甲基十六烷酸、14-甲基十六烷酸、14-甲基十五烷酸、13-甲基十五烷酸、13-甲基十四烷酸、12-甲基十四烷酸、12-甲基十三烷酸、11-甲基十三烷酸、11-甲基十二烷酸、10-甲基十一烷酸，或这些脂肪酸的任何组合向生物系统进行给药的步骤。
在这一方面，达到对内皮细胞增生的所需抑制水平而必须的试剂的用量可以采用本发明公知的方法经验性地确定，且该用量将取决于对内皮细胞增生的所需抑制水平、受试体的年龄和体重，以及给药频率。
在采用雷帕霉素进行给药的情况下，优选该试剂的给药使生物系统中所需的作用位置处化合物的浓度的范围为0.1nM到30nM。更优选地，雷帕霉素的给药使得生物系统中所需的作用位置处化合物的浓度的范围为0.1nM到10nM。
为了抑制内皮细胞的增生达到所需的水平，所必需的药剂可以采用合适的形式给药，并且在合适的时间下对内皮细胞增生的抑制达到所需的水平。
烷基取代的脂肪酸的给药方式可为口服，肠胃外给药，局部给药，或通过任何其它合适的方式给药，并相应地必须考虑药物的传递时间。烷基取代的脂肪酸的给药与能抑制生物系统中内皮细胞增生的试剂的给药可在相同的时间下、以相同的方式进行。或者，烷基取代的脂肪酸的给药与能抑制生物系统中内皮细胞增生的试剂的给药分开进行，在该试剂的给药之前或之后的药学上合适的时间进行烷基取代的脂肪酸给药。
本发明还提供了一种减少抗血管生成试剂用量的方法，在向生物系统给药后能对血管生成进行所需水平的抑制，该方法包括向生物系统施用有效量的烷基取代的脂肪酸，其中该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
血管生成可以是生物系统中任何血管生成。优选地，血管生成发生于动物或人类受试体中。最优选地，血管生成发生于人类受试体中。
优选地，血管生成与由不受控或不希望的血管生成造成的，或与不受控或不希望的血管生成相关的人类或动物的疾病或病症有关。更优选地，血管生成与人类或动物的下列疾病或病症中的一种或多种有关：实体肿瘤的生长；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；关节炎，包括风湿性关节炎、狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。更优选地，血管生成与角膜新血管形成，视网膜新血管形成或脉络膜新血管形成有关。最优选地，血管生成与角膜新血管形成有关。
生物系统可以是其中血管生成正在发生或者血管生成可能发生的任何生物系统。优选地，生物系统是其中血管生成正在发生的人类或动物受试体。更优选地，生物系统是人类或动物受试体，它们的血管生成与由不希望的血管生成造成的疾病或病症有关。最优选地，生物系统是人类或动物受试体，它们患有与不希望的或不可控的血管生成有关的下列疾病或病症中的一种或多种：与实体肿瘤有关的血管生成；血管纤维瘤；角膜新血管形成；视网膜/脉络膜新血管形成；动静脉畸形；关节炎，包括风湿性关节炎、狼疮和其它结缔组织疾病；Osler-Weber综合症；动脉粥样硬化斑；牛皮癣；化脓性肉芽肿；晶状体后纤维增生；硬皮病；肉芽形成；血管瘤；沙眼；血友病性关节；血管粘连和肥厚性瘢痕；与慢性炎症有关的疾病，包括结节病和发炎性肠病如Crohn’s病和溃疡性淋巴管炎。
只要烷基取代的脂肪酸的量和形式通常表现出药学上有用的效果，能减少生物系统中抑制血管生成至所需水平所必须的试剂的用量，则用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸不受特别限制。
优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统中所需作用位置处的化合物浓度的范围落在50nM到5mM之间。更优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统中所需作用的位置处化合物浓度的范围落在50nM到1mM之间。最优选地，用于给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在生物系统中所需作用的位置处化合物浓度的范围落在25μM到500μM之间。
烷基取代的脂肪酸的给药可在任何合适的时间内进行，用来产生减少在生物系统中抑制血管生成至所需水平而必须的试剂用量。在人类或动物受试体中，烷基取代的脂肪酸可为口服，肠胃外给药，局部给药或通过任何其它的合适手段给药，并相应地必须考虑药物的传递时间。
抗血管生成试剂的例子包括涵盖了人源化和嵌合抗体的抗-VEGF抗体，抗-VEGF适配体和反义寡核苷酸，血管生成抑制素，内皮细胞抑制素，干扰素，白细胞介素1，白细胞介素12，视黄酸，以及金属蛋白酶-1和-2的组织抑制剂。
在这一方面，达到抑制血管生成至所需水平而必须的抗血管生成试剂的用量可以采用本发明公知的经验性方法确定，且该用量将取决于对血管生成的所需抑制水平，受试体的年龄和体重，以及给药频率。
抗血管生成试剂可采用合适的形式和合适的时间给药，将血管生成抑制到所需水平。
烷基取代的脂肪酸的给药方式可为口服，肠胃外给药，局部给药，或通过任何其它合适的方式给药，并相应地必须考虑药物的传递时间。烷基取代的脂肪酸的给药与抗血管生成试剂的给药可在相同的时间下以相同的方式进行。或者，烷基取代的脂肪酸的给药与抗血管生成试剂的给药分开进行，在该试剂的给药之前或之后的某一药学上合适的时间进行烷基取代的脂肪酸的给药。
本发明进一步提供了包括烷基取代的脂肪酸的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制内皮细胞增生和/或血管生成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
优选地，本发明的烷基取代的脂肪酸为18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
只要在采用组合物向受试体给药时，烷基取代的脂肪酸的量通常能表现出药学上治疗的或有用的效果，则药物组合物中所采用的烷基取代的脂肪酸的量不受特别限制。
根据对血管生成或内皮细胞增生进行抑制的程度、患者的年龄和体重、以及给药频率，可适当地选择药物组合物中有效量的烷基取代的脂肪酸。
优选地，当采用组合物向受试体给药时，药物组合物中烷基取代的脂肪酸的用量需要满足：在所需作用的位置处，化合物浓度的范围落在50nM到5mM之间。更优选地，药物组合物中烷基取代的脂肪酸的用量需要满足：在所需作用的位置处，化合物浓度的范围落在50nM到1mM之间。最优选地，药物组合物中烷基取代的脂肪酸的用量需要满足：在所需作用的位置处，化合物浓度的范围落在25μM到500μM之间。
在采用烷基取代的脂肪酸进行局部给药的情况下，局部施用于所需位置的烷基取代的脂肪酸的有效量范围为25nmol到200μmol之间。
考虑到烷基取代的脂肪酸的特定物理和化学性质，药物组合物也可包括采用一种或多种药学上可接受的添加剂，包括药学上可接受的盐，氨基酸，多肽，聚合物，溶剂，缓冲剂，赋形剂和填充剂。
例如，烷基取代的脂肪酸可被制备成为各种下列形式的药物制剂：如水溶液，油状制剂，脂肪状的乳液，乳液，凝胶等等，且这些制剂可采用肌肉或皮下注射或注射到器官而进行给药，或作为通过鼻腔、直肠、子宫、阴道、肺部等的转化粘液质制剂进行给药。组合物的给药形式可以为口服制剂(例子有固体制剂如片剂，胶囊，颗粒或粉末；液体制剂如糖浆，乳液或悬浮液)。含有烷基取代的脂肪酸的组合物也可包含防腐剂，稳定剂，分散剂，pH控制剂或等渗剂。合适的防腐剂的例子有甘油，丙二醇，苯酚或苯甲醇。合适的稳定剂的例子有右旋糖苷，白明胶，α-生育酚乙酸酯或α-硫代甘油。合适的分散剂的例子有聚氧化乙烯(20)，脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80)，脱水山梨糖醇倍半油酸酯(Span 30)，聚氧化乙烯(160)，聚氧化丙烯(30)，乙二醇(PluronicF68)或聚氧化乙烯氢化蓖麻油60。合适的pH控制剂包括盐酸，氢氧化钠等。合适的等渗压剂包括葡萄糖，D-山梨糖醇和D-甘露醇。
当口服给药时，采用本领域公知的常规设备和技术可通常将组合物制成单位剂量形式如片剂、扁囊剂、粉末、颗粒、小球、可咀嚼的锭剂、胶囊、液体、水悬浮液或溶液，或类似的剂型。此类制剂典型地包括固体，半固体或液体载体。示例性的载体包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、矿物油、可可脂、可可油、藻酸盐、黄芪胶、白明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、羟基苯甲酸甲基酯、羟基苯甲酸丙基酯、滑石、硬脂酸镁等等。
通过使活性成分与一种或多种辅助成分一起经过压缩或模压可制得片剂。通过在合适的机器中压缩处于例如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分即可制得压缩片剂，其中的活性成分任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂相混合。通过在合适的机器中模压粉末化的活性成分和用惰性液体稀释剂润湿的合适载体的混合物，可制得模压片剂。
以本发明各种形式的烷基取代的脂肪酸进行的给药也可利用控制释放技术。烷基取代的脂肪酸也可作为缓释药物而给药。为进一步增加缓释效果，组合物可与例如下列的其它成分一起制得：植物油(如大豆油、芝麻油、茶油、蓖麻油、花生油、菜籽油)；中级脂肪酸三甘油酯；脂肪酸酯如油酸乙酯；聚硅氧烷衍生物；或者水溶性高分子量化合物如透明质酸或其盐(重均分子量：ca.80,000到2,000,000)、羧甲基纤维素钠(重均分子量：ca.20,000到400,000)、羟丙基纤维素(在2％水溶液中的粘度为3到4,000cps)、动脉粥样胶原质(atherocollagen)(重均分子量：ca.300,000)、聚乙二醇(重均分子量：ca.400到20,000)、氧化聚乙烯(重均分子量：ca.100,000到9,000,000)、羟基丙基甲基纤维素(在1％水溶液中的粘度为4到100,000 cSt)、甲基纤维素(在2％水溶液中的粘度为15到8,000cSt)、聚乙烯醇(粘度：2到100cSt)，聚乙烯吡咯啉酮(重均分子量：25,000到1,200,000)。
或者，烷基取代的脂肪酸可并入疏水性聚合物基质中，在几天的时间内实现控制释放。然后可将本发明的组合物浇注到固体植入片内或外部施用的贴片，它们适于在更长的时间段内提供有效浓度的烷基取代的脂肪酸而无需频繁地重复定量给药。此类控制释放的膜是本领域公知的。其它通常用于这一目的的聚合物的例子包括不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，可外用或内用的可降解乳酸-羟基乙酸共聚物。也可采用某些水凝胶如聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)，但与例如上述的其它聚合物释放系统相比，它们的释放周期更短。
载体可为固体的生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物，它们具有合适的时间释放特性和释放动力学。然后将组合物浇注入固体植入片内，该固体植入片适于在延长的时间段内提供有效浓度的烷基取代的脂肪酸而无需频繁地重复定量给药。可以本领域技术人员公知的任何合适方式将烷基取代的脂肪酸并入生物可降解聚合物或聚合物混合物中，或可将烷基取代的脂肪酸以某种方式封入聚合物内部，或可浇注进入固体植入片内。
在另一种方式中，本发明提供了烷基取代的脂肪酸在制备用于抑制内皮细胞增生和/或抑制血管生成的药物中的应用，该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
该药物组合物可进一步包括免疫抑制剂。优选地，免疫抑制剂是与免疫亲和蛋白结合的试剂。更优选地，免疫抑制剂是环孢菌素A，雷帕霉素或FK506。最优选地，免疫抑制剂是雷帕霉素。
因此，在一种优选的方式中，本发明也提供了包括烷基取代的脂肪酸和免疫抑制剂的药物组合物，该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
根据包含有烷基取代的脂肪酸和免疫抑制剂的药物组合物的用量、对血管生成的抑制程度、患者的年龄和体重、以及给药频率，可适当地选择组合物中免疫抑制剂的剂量。
在采用含有环孢菌素A的药物组合物的情况下，优选当向患者给药时，组合物中的该试剂使得在作用位置处该试剂的浓度范围为10nM到2μM之间。更优选地，当向患者给药时，组合物中的该试剂使得在作用位置处该试剂的浓度范围为10nM到100nM之间。
在采用含有雷帕霉素的药物组合物的情况下，优选当向患者给药时，组合物中的该试剂使得在作用位置处该试剂的浓度范围为0.1nM到30nM之间。更优选地，当向患者给药时，组合物中的该试剂使得在作用位置处该试剂的浓度范围为0.1nM到10nM之间。
为促进免疫抑制剂的给药，组合物也可包括采用一种或多种药学上可接受的添加剂，所述的添加剂包括药学上可接受的盐，氨基酸，多肽，聚合物，溶剂，缓冲剂，赋形剂和填充剂，或其它添加剂以促进烷基取代的脂肪酸或免疫抑制剂的控制释放、或促进受试体内传递烷基取代的脂肪酸或免疫抑制剂。
在一种优选的方式中，本发明提供了包括烷基取代的脂肪酸的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制角膜新血管形成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
优选地，本发明的烷基取代的脂肪酸为18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
在另一种方式中，本发明提供了烷基取代的脂肪酸和免疫抑制剂在制备用于抑制内皮细胞增生和/或抑制血管生成的药物中的应用，该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
优选的实施方式
现在将参见体现本发明上述一般原则的实验展开描述。然而，应该理解以下的描述并非用于限制以上说明书中的一般性。
实施例1
制备12-甲基十四烷酸(12-MTA)和其它烷基取代的脂肪酸
从Sigma Chemicals获得12-甲基十四烷酸和其它烷基取代的脂肪酸
由于12-甲基十四烷酸水溶性差，因此将该化合物溶于95％的乙醇中，存储浓度为100mM。在95％的乙醇中进行进一步的稀释，并在培养介质中稀释至25μM到800μM的实验工作浓度，最终的乙醇浓度小于0.8％。在培养介质中未加入试剂的对照样品中乙醇含量低于0.8％。
以相似的方式制备其它烷基取代的脂肪酸。
实施例2
HUVEC增生试验
以2.5-5×104细胞/孔的密度将人体脐带静脉内皮细胞(HUVEC)植入96孔组织培养板中，并用试剂的各种稀释液进行处理。在37℃的5％CO2大气条件下，在含有20％FCS，青霉素/链霉素的PRMI介质中培养细胞。孵育24至48小时后，用1μCi的氚化胸腺嘧啶核苷冲击(pulse)细胞6小时。被冲击的细胞被胰蛋白酶化，从而从孔中分离出来，然后用TOMTEC细胞收集器收集细胞至玻璃纤维过滤器上，干燥并浸入闪烁液中，并通过Wallac Microbeta闪烁计数仪计数。结果报道为cpm+/-SD。
实施例3
12-MTA对HUVEC增生的作用
氚化胸腺嘧啶核苷吸收试验表明随着12-MTA剂量的增加，HUVEC增生受到抑制(表1)。抑制表示为没有加入试剂的对照细胞的百分比。
在浓度为800μM时，对细胞进行的显微镜观察表明出现了凋亡的细胞。然而，在浓度为50到400μM时，细胞表现出良好的存活性，但胸腺嘧啶核苷整合到DNA中受到了抑制，这说明12-MTA抑制了HUVECS的增生。抑制率的范围为从800μM的12-MTA时的99％到50μM的12-MTA时的13％。
表1
12-MTA抑制HUVEC增生的剂量反应
MTA 平均 STDEV 样品1 样品2 样品3 抑制百分比％
 800μM  9.0  2.0  11  7  9  99
 400μM  12104.7  1998.0  12558  13837  9919  44.1
 200μM  15707.7  2657.5  18491  15435  13197  27.5
 100μM  17593.0  2518.8  20367  16963  15449  18.7
 50μM  18781.3  1468.8  19272  19942  17130  13.3
 EtOH  21652.0  3068.5  23255  23587  18114  0
实施例4
与其它试剂相比，12-MTA对HUVEC增生的抑制作用
采用对HUVEC增生的抑制来比较12-MTA与具有抗血管生成性质的环孢菌素A和雷帕霉素的效果。环孢菌素A的浓度(10nM和100nM)和雷帕霉素的浓度(0.1nM和1nM)是基于以前的实验室研究中公知的抑制内皮细胞增生的浓度。三个不同的实验中的代表数据列于表2中。
表2
12-MTA与环孢菌素A和雷帕霉素的组合对HUVEC增生的协同抑制作用
抑制百分比％
 0.1nM雷帕霉素  72.8
 1nM雷帕霉素  77.9
 10nM CsA  -26.6
 100nM CsA  -47.5
 100μM 12-MTA  24.8
 0.1nM rap/100μM MTA  87
 1nM rap/100μM MTA  93
 10nM CsA/100μM MTA  69.7
 100nM CsA/100μM MTA  68
 200μM 12-MTA  30.2
 0.1nM rap/200μM MTA  92
 10nM CsA/200μM MTA  64.4
 单独的EtOH  0.0
表2表明采用0.1nM和1nM的雷帕霉素对HUVEC的抑制率分别达到73％和78％。然而，环孢菌素A则在浓度为10nM和100nM处对HUVEC增生具有刺激作用。
将次优抑制浓度的12-MTA和环孢菌素A或雷帕霉素组合使用并加到HUVEC培养物中达24小时，然后测定细胞增生情况。如表2所示，100μM12-MTA分别与10nM和100nM的环孢菌素A联合时，观察到了协同的抑制效果。然而，由于单独采用雷帕霉素就具有强抑制作用，因此该实验中仅仅观察到采用12-MTA的加成作用。
这些数据也说明了，如果存在12-甲基十四烷酸的情况下，24小时后对体外HUVECs进行必要抑制的环孢菌素A或雷帕霉素环孢菌素A的水平可能会降低。因此，烷基取代的脂肪酸的存在，能减少对内皮细胞增生进行所需水平的抑制而必需的这些试剂的用量。
实施例5
其它烷基取代的脂肪酸对HUVEC增生的作用
氚化的胸腺密啶核苷吸收试验表明HUVEC增生也受到浓度为400μM的下列烷基取代的脂肪酸的抑制：16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-烷基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，以及10-甲基十二烷酸。
数据列于表3中。抑制率表示为没有加入试剂的对照细胞的百分比。
表3
采用浓度为400μM的各种烷基取代的脂肪酸对HUVEC增生的抑制百分比
16-甲基十七烷酸 19％
15-甲基十七烷酸 49％
15-甲基十六烷酸 63％
14-甲基十六烷酸 41％
14-甲基十五烷酸 7％
13-甲基十五烷酸 21％
13-甲基十四烷酸 19％
12-甲基十四烷酸 32％
12-甲基十三烷酸 35％
 11-烷基十三烷酸 42％
 11-甲基十二烷酸 83％
 10-甲基十二烷酸 84％
实施例6
对血管生成的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)试验
将受精的鸡蛋(HiChick Breeding Co，Kapunda，South Australia)在38℃下孵育3天。在第3天胚胎从蛋中破裂而出，并被置于塑料管制成的杯子中，塑料膜延伸至顶部，形成用于悬浮蛋的吊床。在加入蛋之前向每个杯子中加入含有青霉素和链霉素的2ml DMEM。顶部的皮氏培养皿保持无菌状态。在潮湿的37℃培养箱中继续孵育。
在第4天，胚绒毛尿囊膜(CAM)开始生长，采用图像分析软件(VideoPro 32，Leading Edge Pty Ltd，South Australia)在×5处拍摄每一个胚胎以测定CAM面积。
根据CAM面积对胚胎进行分组，每组中包括一个用于比较的对照胚胎。由于在CAM生长的这些早期发育阶段的变化是剧烈的，因此分组很关键。第4天尺寸上相对较小的差异转化为第5天CAM中的较大差异。在甲基纤维素盘中进行处理，该盘已在真空中干燥过夜。将甲基纤维素盘放在CAM的顶部，且甲基纤维素盘在处理开始时至少比CAM面积大3到4倍，这意味着处理覆盖了整个CAM的表面。
第5天，将脱脂奶和对照介质一起注射入CAM中。拍摄不同放大程度的图片，最大的放大率为×63。从×5图片进行定量测定。采用图像分析(Video Pro 32，Leading Edge Pty Ltd，South Australia)测定CAM面积以及静脉和动脉的长度。采用总长度/CAM面积计算相对血管长度。采用SigmaStat和OneWay ANOVA进行统计学分析，显著性水平为p＜0.05。
实施例7
CAM试验中12-MTA对血管生成的作用
将用量范围为25nmol到500nmol的12-MTA施用到CAM上。对于每一用量的12-MTA，采用六个不同的胚胎。秋水仙碱作为抑制血管生成的阳性对照物。由于12-MTA溶于乙醇中，因此阴性对照物(载体)为乙醇溶液。
图1显示了用500nmol 12-MTA进行的处理导致了从主要血管伸出的分支毛细血管的数量发生了减少。此外，经过处理的血管面积也缩小了。采用100nmol的用量，也观察到血管面积发生类似的减少。这些结果也表明12-MTA对胚胎无细胞毒性。
CAM试验中12-MTA对血管生成的抑制作用的定量测定结果如表4所示。
表4
CAM试验中12-MTA对血管生成的抑制作用
载体 25nmol  50nmol  100nmol
静脉长度(％) 100.0±0.0  82.1±22.9  74.4±20.8  46.0±8.71
动脉长度(％) 100.0±0.0  81.8±11.6  78.8±12.2  63.8±4.01
总的血管长度(％) 100.0±0.0  79.8±15.0  74.9±14.7  54.9±4.31
静脉直径(％) 100.0±0.0  89.3±25.2  59.1±11.2  45.9±10.01
(对照物的％；n＝6平均值±SEM)
可以看出，即使是12-MTA的最低剂量也抑制了静脉长度、动脉长度、总的血管长度和静脉直径。抑制的程度随着12-MTA的剂量增加而增加。
实施例8
CAM试验中10-甲基十二烷酸(10-MODA)对血管生成的作用
将不同用量的10-MODA施用到CAM上。每一用量的10-MODA采用5个不同的胚胎，用乙醇溶液处理阴性对照物。
图2显示了用浓度为100nmol的10-MODA进行的处理，导致了从主要血管上伸出的分支毛细血管的数量发生了减少。此外，经过处理的血管面积也缩小了。这些结果也表明10-MODA对胚胎无细胞毒性。
CAM试验中10-MODA对血管生成的抑制作用的定量测定结果如表5所示。
表5
CAM试验中10-MODA对血管生成的抑制作用
载体  25nmol  50nmol  100nmol
静脉长度(％) 100.0±0.0  88.4±8.8  85.8±14.1  70.9±22.5
动脉长度(％) 100.0±0.0  85.7±6.2  94.3±6.3  69.3±7.51
总的血管长度(％) 100.0±0.0  85.7±5.4  88.9±7.0  68.0±11.81
静脉直径(％) 100.0±0.0  82.9±3.0  90.2±9.8  76.1±16.2
(对照物的％；n＝5平均值±SEM)
可以看出，即使是10-MODA的最低剂量也抑制了静脉长度、动脉长度、总的血管长度和静脉直径。抑制的程度随着10-MODA的剂量增加而增加。
实施例9
CAM试验中13-甲基十四烷酸(13-MTA)对血管生成的作用
将不同用量的13-MTA施用到CAM上。每一用量的13-MTA采用5个不同的胚胎，用乙醇溶液处理阴性对照物(载体)。
图3底下的图显示了用浓度为100nmol的13-MTA进行的处理，导致了从主要血管上伸出的分支毛细血管的数量发生了减少。此外，经过处理的血管面积也缩小了。这些结果也表明13-MTA对胚胎无细胞毒性。
CAM试验中13-MTA对血管生成的抑制作用的定量测定结果如表6所示。
表6
CAM试验中13-MTA对血管生成的抑制作用
载体  25nmol  50nmol  100nmol
CAM增长率(％) 100.0±0.0  101.9±11.2  120.2±25.5  68.2±8.6
静脉长度(％) 100.0±0.0  87.2±14.5  87.6±12.1  44.1±11.71，2，3
动脉长度(％) 100.0±0.0  86.2±11.2  92.6±28.0  48.0±12.9
总的血管长度(％) 100.0±0.0  86.2±12.1  89.3±19.5  46.3±12.31，2，3
静脉直径(％) 100.0±0.0  91.6±18.0  82.4±14.0  45.9±10.41，2，3
(对照物的％；n＝5平均值±SEM)
可以看出，即使是13-MTA的最低剂量也抑制了静脉长度、动脉长度、总的血管长度和静脉直径。抑制的程度随着13-MTA的剂量增加而增加。
实施例10
CAM试验中14-甲基十五烷酸(14-MPDA)对血管生成的作用
将不同用量的14-MPDA施用到CAM上。每一用量的14-MPDA采用5个不同的胚胎，用乙醇溶液处理阴性对照物(载体)。
图3上面的图形显示了用浓度为100nmol的14-MPDA进行的处理导致了从主要血管上伸出的分支毛细血管的数量发生了减少。此外，经过处理的血管面积也缩小了。这些结果也表明14-MPDA对胚胎无细胞毒性。
CAM试验中14-MPDA对血管生成的抑制作用的定量测定结果如表7所示。
表7
CAM试验中14-MPDA对血管生成的抑制作用
载体  25nmol  50nmol  100nmol
静脉长度(％) 100.0±0.0  89.6±10.1  80.9±14.3  63.3±5.11
动脉长度(％) 100.0±0.0  81.3±11.4  81.4±11.7  83.5±9.3
总的血管长度(％) 100.0±0.0  84.7±8.7  80.9±12.3  74.0±6.6
静脉直径(％) 100.0±0.0  90.8±9.2  81.8±14.1  76.3±10.2
(对照物的％；n＝5平均值±SEM)
可以看出，即使是14-MPDA的最低剂量也抑制了静脉长度、动脉长度、总的血管长度和静脉直径。抑制的程度随着14-MPDA的剂量增加而增加。
实施例11
CAM试验中17-甲基十八烷酸(17-MODA)对血管生成的作用
将不同用量的17-MODA施用到CAM上。每一用量的17-MODA采用6个不同的胚胎，用乙醇溶液处理阴性对照物(载体)。
图4显示了用浓度为100nmol的17-MODA进行的处理，导致了从主要血管上伸出的分支毛细血管的数量发生了减少。此外，经过处理的血管面积也缩小了。这些结果也表明17-MODA对胚胎无细胞毒性。
CAM试验中17-MODA对血管生成的抑制作用的定量测定结果如表8所示。
表8
CAM试验中17-MODA对血管生成的抑制作用
载体 25nmol  50nmol  100nmol
静脉长度(％) 100.0±0.0  81.3±16.8  112.8±9.4  94.3±18.9
动脉长度(％) 100.0±0.0  82.6±18.0  97.0±11.7  97.2±17.4
总的血管长度(％) 100.0±0.0  81.9±16.9  104.2±10.4  95.9±18.1
静脉直径(％) 100.0±0.0  71.6±13.4  81.3±8.4  70.0±15.0
(对照物的％；n＝6平均值±SEM)
可以看出，即使是17-MODA的最低剂量也抑制了静脉长度、动脉长度、总的血管长度和静脉直径。抑制的程度随着17-MODA的剂量增加而增加。
实施例12
抑制大鼠角膜血管形成模型中的血管生成
(i)材料和方法
与大多数粘膜表面所不同的是，正常的角膜并不包含血管。为减少小鼠角膜中的新血管形成，基本上按照Cole，N.，Willcox，M.D.P.，Fleiszig，S.M.J.，Stapleton，F.，Bao，S.，Tout，S.，Husband，A.J.(1998)“Different strains of pseudomonas aeruginaso isolated from ocularinfections or inflammation display distinct corneal pathologies in an animalmodel.”Curr.Eye Res.，17：730-735中描述的方法对角膜进行刮擦处理，并用铜绿假单胞菌进行感染。
简单来说，将在-70℃下储存在30％甘油中的铜绿假单胞菌6294的储存培养物接种到10mL的胰蛋白胨黄豆肉汤中(Oxoid Ltd，Sydney，Australia)。按照前述的方法(Cole等(1998)Curr.Eye Res.，17：730-735)制备培养物，并使培养物悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中至浓度为4×108cfu(菌落形成单位)/ml。采用浊度法调节细菌的浓度，用活菌计数回过头来确认剂量。
用阿佛丁(125mg/kg，腹膜内给药)麻醉6-8星期大的纯系BALB/c小鼠，用无菌的27型针切开眼部的角膜表面。采用移液管将5μL菌株6294的细菌悬浮液(2.0×106cfu)直接移到左眼的受伤角膜上。将每只动物的右眼作为对照物，右眼进行刮擦处理但未受到感染。每个处理组至少采用8只小鼠。
将浓度为200μmol/10μL的12-MTA制备成为用于局部施用的的乳液，放置在未防腐的石蜡和羊毛脂眼药膏基质(Polyvisc，Alcon，Belguim)中。将动物分为3个处理组：第1组不受到处理，对第2组的处理是：分别将10μL载体局部施用到被感染和被刮擦的对照眼睛的角膜上，第3组采用如上所述的10μL12-MTA对被感染和被刮擦的对照眼睛进行处理。在感染之后的第四天开始处理，每两天处理一次，直至感染后的14天时结束实验。
采用隐蔽的观察器在进行细菌感染之前，刚进行细菌感染之后，以及在感染之后的7天和14天对小鼠进行检查。如上所述对动物进行麻醉来进行检查，采用FS2光狭缝灯生物显微镜(Topcon Corporation，Tokyo，Japen)在白光下用48X放大倍率检查角膜。在感染后的第7天和14天时，进行白光检查之后，用1％的钠荧光素渗透，并在UV光下观察角膜。检测角膜损伤的严重性级别，并检测血管侵入角膜中央的程度。
采用无参数的Kruskal-Wallis和Mann Whitney U分析，确定检测的显著性。
为进行角膜的组织学检测，在感染后的第14天杀死小鼠。立即摘除眼睛，将眼睛固定在中性缓冲福尔马林中并埋入石蜡中。切出5μM部分，用苏木精和曙红染色以用于组织学检测。
(ii)结果
图5显示了感染后第7天和第14天的所有三个处理组中，小鼠的典型例子的显微照片。在第7天时，在第1组和第2组中观察到角膜直径的血管形成接近50％。与第1组和第2组相比，第3组显示出血管形成减少。类似地，在第14天，在第1组和第2组中观察到角膜直径的血管形成接近100％。与第1组和第2组相比，第3组显示出血管形成减少。
在处理后的第7天，未受到处理的组(第1组)中有7/7小鼠(100％)，而在仅受到载体处理的组(第2组)中有5/8的小鼠(63％)显示出被感染的眼睛发生了血管形成。然而，受到12-MTA处理的组(第3组)中仅有4/10小鼠(40％)表现出血管形成。在处理后的第14天，未受到处理的组(第1组)中有6/7小鼠(86％)，而在仅受到载体处理的组(第2组)中有6/8的小鼠(75％)显示出被感染的眼睛发生了血管形成。然而，受到12-MTA处理的组(第3组)中仅有5/10小鼠(50％)表现出血管形成。这些数据归纳于表9中。所有组中受到刮擦的对照眼睛在任何时间点都未显示出有所不同，这表明12-MTA在此剂量率下并不影响角膜。
表9
用铜绿假单胞菌6294感染后7天和14天时，受感染的眼睛中显示血管形成的动物的百分比
血管形成 第7天 第14天
未受处理 7/7(100％) 6/7(86％)
载体 5/8(63％) 6/8(75％)
12-MTA 200μmol  4/10(40％) 5/10(50％)
角膜受伤严重性评级也表明12-MTA抑制了角膜新血管形成。在第2组中，眼部反应在组内是一致的，中值得分为2.5，范围为1-4，25％的动物显示出持久性上皮缺陷。在第3组中，眼部反应从轻微(50％)到严重(10％)，中值得分为2.1(范围为从0.5-4)，20％的动物遭受持久的上皮缺陷。在感染后的第14天，第1组中眼部反应从轻微(14％)到严重(70％)，中值得分为3.3(范围为1-4)。在第2组中，眼部反应从轻微到中度(63％)再到严重(37％)，中值得分为3.3(范围为1-4)。在第3组中，眼部反应从轻微(60％)到严重(20％)，中值得分为1.65(范围为0-4)。没有任何一组中的动物在这一时间遭受持久的上皮缺陷。
图6展示了在感染后用载体或12-MTA处理角膜14天的角膜组织学检测(放大400X的显微照片)。箭头表示角膜基质中的血管。
角膜的组织学检测表明第1组和第2组中全身性的血管形成贯穿于整个基质中。然而，同时在第3组中观察到血管形成减少。最后，应该理解对本发明的方法和组合物所作的各种修饰和变化对本领域的技术人员都是显而易见的，并不偏离本发明的范围和精神。尽管在具体的优选实施方式方面已经对本发明进行了描述，应该理解所要求保护的本发明并不应该被不正当地限于这些具体实施方式。确实，对实施本发明的所述模式进行的各种修饰对血管生物学领域、制药学领域或相关领域的技术人员是显而易见的，这些修饰都应包含在本发明的范围内。

Claims (121)

1.抑制生物系统中内皮细胞增生的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制内皮细胞增生，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代的脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
2.根据权利要求1的方法，其中R位于与端甲基直接相邻的第一个碳原子上，或R位于离开端甲基的第二个碳原子上。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R为甲基或乙基基团。
4.根据权利要求1到3任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为饱和的烷基取代的脂肪酸。
5.根据权利要求4的方法，其中该饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一烷酸，十二烷酸，十三烷酸，十四烷酸，十五烷酸，十六烷酸，十七烷酸，十八烷酸，十九烷酸或二十烷酸。
6.根据权利要求5的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
7.根据权利要求6的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
8.根据权利要求1到3任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为不饱和的烷基取代的脂肪酸。
9.根据权利要求8的方法，其中该不饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一碳烯酸，十二碳烯酸，十三碳烯酸，十四碳烯酸，十五碳烯酸，十六碳烯酸，十七碳烯酸，十八碳烯酸，十九碳烯酸或二十碳烯酸。
10.根据权利要求1到9任意之一的方法，其中该内皮细胞是人类或动物的内皮细胞。
11.根据权利要求1到10任意之一的方法，其中该内皮细胞的增生与生物系统中的血管生成有关。
12.根据权利要求11的方法，其中该生物系统中的血管生成是不受控或不希望的血管生成。
13.根据权利要求11或12的方法，其中该血管生成与实体肿瘤的形成或扩张、血管纤维瘤、角膜新血管形成、视网膜/脉络膜新血管形成、动静脉畸形、关节炎、风湿性关节炎、狼疮、结缔组织疾病、Osler-Weber综合症、动脉粥样硬化斑、牛皮癣、化脓性肉芽肿、晶状体后纤维增生、硬皮病、肉芽形成、血管瘤、沙眼、血友病性关节、血管粘连、肥厚性瘢痕、与慢性炎症有关的疾病、结节病、发炎性肠病、Crohn’s病或溃疡性淋巴管炎有关。
14.根据权利要求13的方法，其中该血管生成与角膜新血管形成、视网膜新血管形成或脉络膜新血管形成有关。
15.根据权利要求1到14任意之一的方法，其中，向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到5mM。
16.根据权利要求15的方法，其中向生物系统中所需作用位置处给药的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到1mM。
17.根据权利要求16的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为25μM到500μM。
18.根据权利要求1到17任意之一的方法，其中该方法进一步包括采用有效量的免疫抑制剂给药。
19.根据权利要求18的方法，其中该免疫抑制剂是与免疫亲和蛋白相结合的化合物。
20.根据权利要求18或19的方法，其中该免疫抑制剂是环孢菌素A，雷帕霉素或FK506。
21.根据权利要求20的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的环孢菌素A导致在所需的作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到2μM。
22.根据权利要求21的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的环孢菌素A导致在所需的作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到100nM。
23.根据权利要求20的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的雷帕霉素来抑制内皮细胞的增生，则导致在所需的作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到30nM。
24.根据权利要求23的方法，其中向生物系统中所需作用位置施用有效量的雷帕霉素导致在所需的作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到10nM。
25.根据权利要求1到24任意之一的方法，其中被实验的该生物系统为人或动物。
26.抑制生物系统中血管生成的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制血管生成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+Y介于2和46之间。
27.根据权利要求26的方法，其中R位于与端甲基直接相邻的第一个碳原子上，或R位于离开端甲基的第二个碳原子上。
28.根据权利要求26或27的方法，其中R为甲基或乙基基团。
29.根据权利要求26到28任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为饱和的烷基取代的脂肪酸。
30.根据权利要求29的方法，其中该饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一烷酸，十二烷酸，十三烷酸，十四烷酸，十五烷酸，十六烷酸，十七烷酸，十八烷酸，十九烷酸或二十烷酸。
31.根据权利要求30的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
32.根据权利要求31的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是12-甲基十四烷酸，13-甲基十四烷酸，14-甲基十五烷酸，17-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
33.根据权利要求26到28任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为不饱和的烷基取代的脂肪酸。
34.根据权利要求33的方法，其中该不饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一碳烯酸，十二碳烯酸，十三碳烯酸，十四碳烯酸，十五碳烯酸，十六碳烯酸，十七碳烯酸，十八碳烯酸，十九碳烯酸或二十碳烯酸。
35.根据权利要求26到34任意之一的方法，其中该生物系统是人类或动物受试体。
36.根据权利要求26到35任意之一的方法，其中该生物系统中的血管生成是不受控或不希望的血管生成。
37.根据权利要求26到36任意之一的方法，其中该血管生成与实体肿瘤的形成或扩张、血管纤维瘤、角膜新血管形成、视网膜/脉络膜新血管形成、动静脉畸形、关节炎、风湿性关节炎、狼疮、结缔组织疾病、Osler-Weber综合症、动脉粥样硬化斑、牛皮癣、化脓性肉芽肿、晶状体后纤维增生、硬皮病、肉芽形成、血管瘤、沙眼、血友病性关节、血管粘连、肥厚性瘢痕、与慢性炎症有关的疾病、结节病、发炎性肠病、Crohn’s病或溃疡性淋巴管炎有关。
38.根据权利要求37的方法，其中该血管生成与角膜新血管形成、视网膜新血管形成或脉络膜新血管形成有关。
39.根据权利要求26到38任意之一的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到5mM。
40.根据权利要求39的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到1mM。
41.根据权利要求40的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为25μM到500μM。
42.根据权利要求26到41任意之一的方法，其中该方法进一步包括采用有效量的免疫抑制剂进行给药。
43.根据权利要求42的方法，其中该免疫抑制剂是与免疫亲和蛋白相结合的化合物。
44.根据权利要求42或43的方法，其中该免疫抑制剂是环孢菌素A，雷帕霉素或FK506。
45.根据权利要求44的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的环孢菌素A导致在所需的作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到2μM。
46.根据权利要求45的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的环孢菌素A导致在所需的作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到100nM。
47.根据权利要求44的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的雷帕霉素来抑制内皮细胞增生，则导致在所需的作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到30nM。
48.根据权利要求47的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的雷帕霉素导致在所需的作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到10nM。
49.抑制角膜的新血管形成的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向角膜给药的步骤，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制角膜中发生新血管形成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A038130580007C1
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
50.减少对生物系统的给药量而能对内皮细胞增生进行所需水平的抑制的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统给药的步骤，该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
51.根据权利要求50的方法，其中R位于与端甲基直接相邻的第一个碳原子上，或R位于离开端甲基的第二个碳原子上。
52.根据权利要求50或51的方法，其中R为甲基或乙基基团。
53.根据权利要求50到52任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为饱和的烷基取代的脂肪酸。
54.根据权利要求53的方法，其中该饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一烷酸，十二烷酸，十三烷酸，十四烷酸，十五烷酸，十六烷酸，十七烷酸，十八烷酸，十九烷酸或二十烷酸。
55.根据权利要求54的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
56.根据权利要求55的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
57.根据权利要求50到52任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为不饱和的烷基取代的脂肪酸。
58.根据权利要求57的方法，其中该不饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一碳烯酸，十二碳烯酸，十三碳烯酸，十四碳烯酸，十五碳烯酸，十六碳烯酸，十七碳烯酸，十八碳烯酸，十九碳烯酸或二十碳烯酸。
59.根据权利要求50到58任意之一的方法，其中该试剂是雷帕霉素，环孢菌素A，RTNP-470，异三十烷胺，combretastatin，内皮细胞抑制素，青霉胺，法呢基转移酶抑制剂，L-778123，SCH66336，或这些试剂的任意组合。
60.根据权利要求59的方法，其中向生物系统的所需作用位置施用的雷帕霉素的浓度导致在所需的作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到30nM。
61.根据权利要求60的方法，其中向生物系统的所需作用位置施用的雷帕霉素的浓度导致在所需的作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到10nM。
62.根据权利要求50到61任意之一的方法，其中该内皮细胞是人类或动物的内皮细胞。
63.根据权利要求50到63任意之一的方法，其中该内皮细胞增生与生物系统中的血管生成有关。
64.根据权利要求63的方法，其中该生物系统中的血管生成是不受控或不希望的血管生成。
65.根据权利要求63或64的方法，其中该血管生成与实体肿瘤的形成或扩张、血管纤维瘤、角膜新血管形成、视网膜/脉络膜新血管形成、动静脉畸形、关节炎、风湿性关节炎、狼疮、结缔组织疾病、Osler-Weber综合症、动脉粥样硬化斑、牛皮癣、化脓性肉芽肿、晶状体后纤维增生、硬皮病、肉芽形成、血管瘤、沙眼、血友病性关节、血管粘连、肥厚性瘢痕、与慢性炎症有关的疾病、结节病、发炎性肠病、Crohn’s病或溃疡性淋巴管炎有关。
66.根据权利要求50到65任意之一的方法，其中向生物系统的所需作用位置施用的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到5mM。
67.根据权利要求66的方法，其中向生物系统的所需作用位置施用的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到1mM。
68.根据权利要求67的方法，其中向生物系统的所需作用位置施用的有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为25μM到500μM。
69.根据权利要求50到68任意之一的方法，其中该生物系统是人类或动物患者。
70.减少向生物系统施用抗血管生成试剂的用量而能对血管生成进行所需水平的抑制的方法，该方法包括采用有效量的烷基取代的脂肪酸向生物系统给药的步骤，该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A038130580010C1
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
71.根据权利要求70的方法，其中R位于与端甲基直接相邻的第一个碳原子上，或R位于离开端甲基的第二个碳原子上。
72.根据权利要求70或71的方法，其中R为甲基或乙基基团。
73.根据权利要求70到72任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为饱和的烷基取代的脂肪酸。
74.根据权利要求73的方法，其中该饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一烷酸，十二烷酸，十三烷酸，十四烷酸，十五烷酸，十六烷酸，十七烷酸，十八烷酸，十九烷酸或二十烷酸。
75.根据权利要求74的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
76.根据权利要求75的方法，其中该烷基取代的脂肪酸是12-甲基十四烷酸，13-甲基十四烷酸，14-甲基十五烷酸，17-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
77.根据权利要求70到72任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为不饱和的烷基取代的脂肪酸。
78.根据权利要求77的方法，其中该不饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一碳烯酸，十二碳烯酸，十三碳烯酸，十四碳烯酸，十五碳烯酸，十六碳烯酸，十七碳烯酸，十八碳烯酸，十九碳烯酸或二十碳烯酸。
79.根据权利要求70到78任意之一的方法，其中该生物系统是人类或动物受试体。
80.根据权利要求70到79任意之一的方法，其中该生物系统中的血管生成是不受控或不希望的血管生成。
81.根据权利要求80的方法，其中该血管生成与实体肿瘤的形成或扩张、血管纤维瘤、角膜新血管形成、视网膜/脉络膜新血管形成、动静脉畸形、关节炎、风湿性关节炎、狼疮、结缔组织疾病、Osler-Weber综合症、动脉粥样硬化斑、牛皮癣、化脓性肉芽肿、晶状体后纤维增生、硬皮病、肉芽形成、血管瘤、沙眼、血友病性关节、血管粘连、肥厚性瘢痕、与慢性炎症有关的疾病、结节病、发炎性肠病、Crohn’s病或溃疡性淋巴管炎有关。
82.根据权利要求70到81任意之一的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到5mM。
83.根据权利要求82的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到1mM。
84.根据权利要求83的方法，其中向生物系统的所需作用位置处施用有效量的烷基取代的脂肪酸导致在所需的作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为25μM到500μM。
85.一种药物组合物，包括烷基取代的脂肪酸，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制内皮细胞增生和/或血管生成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A038130580012C1
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
86.根据权利要求85的药物组合物，其中R位于与端甲基直接相邻的第一个碳原子上，或R位于离开端甲基的第二个碳原子上。
87.根据权利要求85或86的药物组合物，其中R为甲基或乙基基团。
88.根据权利要求85到87任意之一的方法，其中该烷基取代的脂肪酸为饱和的烷基取代的脂肪酸。
89.根据权利要求88的药物组合物，其中该饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一烷酸，十二烷酸，十三烷酸，十四烷酸，十五烷酸，十六烷酸，十七烷酸，十八烷酸，十九烷酸或二十烷酸。
90.根据权利要求89的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸是18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
91.根据权利要求90的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸是16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
92.根据权利要求85到87任意之一的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸为不饱和的烷基取代的脂肪酸。
93.根据权利要求92的药物组合物，其中该不饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一碳烯酸，十二碳烯酸，十三碳烯酸，十四碳烯酸，十五碳烯酸，十六碳烯酸，十七碳烯酸，十八碳烯酸，十九碳烯酸或二十碳烯酸。
94.根据权利要求85到93任意之一的药物组合物，其中，向生物系统给药时，该药物组合物所包含的烷基取代的脂肪酸的量会导致在生物系统的所需作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到5mM。
95.根据权利要求94的药物组合物，其中，向生物系统给药时，该药物组合物所包含的烷基取代的脂肪酸的量会导致在生物系统的所需作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到1mM。
96.根据权利要求95的药物组合物，其中，向生物系统给药时，该药物组合物所包含的烷基取代的脂肪酸的量会导致在生物系统的所需作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为25μM到500μM。
97.根据权利要求85到96任意之一的药物组合物，其中该组合物进一步包括免疫抑制剂。
98.根据权利要求97的药物组合物，其中该免疫抑制剂是与免疫亲和蛋白相结合的化合物。
99.根据权利要求97或98的药物组合物，其中该免疫抑制剂是环孢菌素A，雷帕霉素或FK506。
100.根据权利要求99的药物组合物，其中，向生物系统给药时，该组合物所包含的环孢菌素A的量会导致在生物系统的所需作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到2μM。
101.根据权利要求100的药物组合物，其中，向生物系统给药时，该组合物所包含的环孢菌素A的量会导致在生物系统的所需作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到100nM。
102.根据权利要求99的药物组合物，其中，向生物系统给药时，该组合物所包含的雷帕霉素的量会导致在生物系统中所需作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到30nM。
103.根据权利要求102的药物组合物，其中，向生物系统给药时，该组合物所包括的雷帕霉素的量会导致在生物系统中所需作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到10nM。
104.药物组合物，包括烷基取代的脂肪酸，其中该烷基取代的脂肪酸能抑制角膜新血管形成，且该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A038130580014C1
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
105.一种药物组合物，包括烷基取代的脂肪酸和免疫抑制剂，其中该烷基取代的脂肪酸为下列化学通式的化合物或其盐：
Figure A038130580014C2
其中，
R为具有1-6个碳原子的烷基；
对于饱和的烷基取代脂肪酸，x等于或大于0，y等于或大于0，且x+y介于0和46之间；以及
对于不饱和的烷基取代的脂肪酸，x或y等于或大于2，(CH2)x和/或(CH2)y中的至少一个CH2-CH2基团被CH＝CH基团或C≡C基团所替代，且x+y介于2和46之间。
106.根据权利要求105的药物组合物，其中R位于与端甲基直接相邻的第一个碳原子上，或R位于离开端甲基的第二个碳原子上。
107.根据权利要求105或106的药物组合物，其中R为甲基或乙基基团。
108.根据权利要求105到107任意之一的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸为饱和的烷基取代的脂肪酸。
109.根据权利要求108的药物组合物，其中该饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一烷酸，十二烷酸，十三烷酸，十四烷酸，十五烷酸，十六烷酸，十七烷酸，十八烷酸，十九烷酸或二十烷酸。
110.根据权利要求109的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸是18-甲基十九烷酸，17-甲基十八烷酸，10-甲基十八烷酸，16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十二烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
111.根据权利要求110的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸是16-甲基十七烷酸，15-甲基十七烷酸，15-甲基十六烷酸，14-甲基十六烷酸，14-甲基十五烷酸，13-甲基十五烷酸，13-甲基十四烷酸，12-甲基十四烷酸，12-甲基十三烷酸，11-甲基十三烷酸，11-甲基十二烷酸，10-甲基十一烷酸，或这些烷基取代的脂肪酸的任何组合。
112.根据权利要求105到107任意之一的药物组合物，其中该烷基取代的脂肪酸为不饱和的烷基取代的脂肪酸。
113.根据权利要求112的药物组合物，其中该不饱和的烷基取代的脂肪酸衍生于十一碳烯酸，十二碳烯酸，十三碳烯酸，十四碳烯酸，十五碳烯酸，十六碳烯酸，十七碳烯酸，十八碳烯酸，十九碳烯酸或二十碳烯酸。
114.根据权利要求105到113任意之一的药物组合物，其中该药物组合物所包含的烷基取代的脂肪酸的量在向生物系统给药时，导致在生物系统中所需作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到5mM。
115.根据权利要求114的药物组合物，其中该药物组合物所包含的烷基取代的脂肪酸的量在向生物系统给药时，导致在生物系统中所需作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为50nM到1mM。
116.根据权利要求115的药物组合物，其中该药物组合物所包括的烷基取代的脂肪酸的量在向生物系统给药时导致在生物系统中所需作用位置处烷基取代的脂肪酸的浓度范围为25μM到500μM。
117.根据权利要求105到116任意之一的药物组合物，其中该免疫抑制剂是环孢菌素A，雷帕霉素或FK506。
118.根据权利要求117的药物组合物，其中该组合物所包括的环孢菌素A的量在向生物系统给药时，导致在生物系统中所需作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到2μM。
119.根据权利要求118的药物组合物，其中该组合物所包括的环孢菌素A的量在向生物系统给药时，导致在生物系统中所需作用位置处环孢菌素A的浓度范围为10nM到100nM。
120.根据权利要求117的药物组合物，其中该组合物所包括的雷帕霉素的量在向生物系统给药时，导致在生物系统中所需作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到30nM。
121.根据权利要求120的药物组合物，其中该组合物所包括的雷帕霉素的量在向生物系统给药时，导致在生物系统中所需作用位置处雷帕霉素的浓度范围为0.1nM到10nM。
CN038130580A 2002-05-03 2003-05-02 抑制血管生成的方法 Pending CN1658860A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPS2123 2002-05-03
AUPS2123A AUPS212302A0 (en) 2002-05-03 2002-05-03 Method of inhibiting angiogenesis
AU2003900962A AU2003900962A0 (en) 2003-03-03 Method of inhibiting angiogenesis
AU2003900962 2003-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1658860A true CN1658860A (zh) 2005-08-24

Family

ID=29402826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN038130580A Pending CN1658860A (zh) 2002-05-03 2003-05-02 抑制血管生成的方法

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1531804A1 (zh)
CN (1) CN1658860A (zh)
CA (1) CA2484976A1 (zh)
WO (1) WO2003092671A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105472989A (zh) * 2013-06-21 2016-04-06 四月 基于三酰甘油的脂质组合物
US10597538B2 (en) 2011-10-31 2020-03-24 Viavi Solutions Inc. Pigment composition and pigment flake

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003272471B2 (en) 2002-09-18 2010-10-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting choroidal neovascularization
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
AU2006213673A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for ocular treatment
WO2007137864A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Eucro European Contract Research Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of pp2c for treating or preventing arteriosclerosis
CN102503803B (zh) * 2011-10-20 2013-12-04 广东食品药品职业学院 一种有机酸化合物及其提取方法与应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214875B1 (en) * 1998-04-14 2001-04-10 Zhenhua Yang Anticancer effects of specific branched-chain fatty acids and related production process

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10597538B2 (en) 2011-10-31 2020-03-24 Viavi Solutions Inc. Pigment composition and pigment flake
CN105472989A (zh) * 2013-06-21 2016-04-06 四月 基于三酰甘油的脂质组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1531804A1 (en) 2005-05-25
CA2484976A1 (en) 2003-11-13
WO2003092671A1 (en) 2003-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1054507C (zh) 治疗阴道感染的药物组合物的制备方法
CN1142791C (zh) 含生长因子的凝胶制剂
CN85102921A (zh) 制备具有药物作用的透明质酸组分及含该组分的药物的方法
CN1138505C (zh) 抗血管生长组合物及使用方法
CN1289145C (zh) 纤溶酶原在制备促进哺乳动物鼓膜穿孔愈合的局部药物组合物中的应用
CN1161149C (zh) 细胞因子和造血因子内源性产生的增强剂及其使用方法
CN1925845A (zh) 至少部分无定形态的敏感活性物质的粉状组合物
CN1196473C (zh) 油性佐剂疫苗及其制备方法
CN1668305A (zh) 用于预防hiv性传播的杀微生物嘧啶或三嗪
CN1056812A (zh) 药物组合物的制备方法
CN1852731A (zh) 用于保护、恢复和增强效应细胞、组织和器官的组织保护性细胞因子
CN1744913A (zh) Cathelicidin ll－37及其衍生物在伤口愈合中的用途
CN1893952A (zh) 用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1993118A (zh) 促进眼内渗透性的水性滴眼剂
CN101035537A (zh) 治疗眼部疾病的组合物和方法
CN1236769C (zh) 抑制细胞粘着的抑制剂
CN1187084C (zh) α1β1整合蛋白受体抑制剂和TGF－β1抑制剂制备用于治疗肾病的药物组合物的用途
CN1658860A (zh) 抑制血管生成的方法
CN1536998A (zh) 用于治疗眼病的整联蛋白抑制剂
CN1652788A (zh) 治疗糖尿病的方法
CN1929855A (zh) 诱导或调节免疫反应的方法
CN1313158C (zh) 促进核酸转移的方法
CN1805749A (zh) 星孢素衍生物的新药物用途
CN1158074C (zh) 脱乙酰基硝噻醋柳胺和硝噻醋柳胺的药用组合物
CN1232392A (zh) 包含Tyrphostin化合物的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: VISTULA BIOLOGY TECHNICS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: QUEEN ELIZABETH HOSPITAL RES F.

Effective date: 20060310

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20060310

Address after: South Australia Australia

Applicant after: Viswa Biological Technology Co Ltd

Address before: South Australia Australia

Applicant before: Queen Elizabeth Hospital

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication