CN1640387A - 经皮吸收贴片及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是有关于一种经皮吸收贴片构造，是配合一活性成分使用，主要包括：一保护膜；一贮药层，该贮药层中含有第一浓度的该活性成分；一黏贴层，该黏贴层含有第二浓度的该活性成分，是用以与该皮肤的局部接触；以及一离型膜；其中该贮药层是夹置于该保护膜与该黏贴层之间；该黏贴层是夹置于该贮药层与该离型膜之间；且该第一浓度是高于该第二浓度，并由该二浓度的浓度差所造成的扩散作用，稳定地释放该活性成分。
Description
技术领域
本发明是关于一种经皮吸收贴片构造，尤指一种可长时间稳定药物释放的经皮吸收贴片构造。
背景技术
中国传统以来即有以膏药贴附于皮肤上，经由皮肤吸收药剂活性成分而达到治疗的效果。而现今使用的经皮吸收新剂型可说是深具中国特色的高科技产品，与传统膏药的局部药效不同的是，经皮吸收新剂型中药物以一定的速率被吸收，再经由血液循环运送至全身，而达到治疗效果，其优点如可以避免初径效应(first pass effect)，提高药物的生体可用率。再者，对于慢性疾病患者而言，其也可以取代长期静脉注射的痛苦与不便。
另一方面，经皮吸收剂型的疗效稳定，因为药物是以固定的速率输入人体，可以维持药物在血液中的有效浓度；而若患者产生不适症状时，可以立即停止治疗过程，不会有药物在体内滞留的问题；且使用上的方便性使得病患的配合度提高，并且可以避免忘记服药而症状复发的不良后果，并且提高病人的医嘱性。
目前市面上所开发的经皮吸收贴片产品有一天一片、一星期两片与一星期一片等三种，对于慢性病而需长期服药的病人而言，更是一个好的选择。至于贴片的类型又以基质型(matrix type)的贴片为目前的主流，除了因为其体积较小、病人使用时较舒服外，更具有降低皮肤过敏现象的效果。举高血压为例，目前的口服给药方式，需要天天服药，病人容易忘记且会引起肠胃道的不适，因此开发七天一片的抗高血压贴片，例如可乐啶(clonidine)贴片，不仅可带给病人较方便的给药方式，更可降低药物的副作用。
目前上市的抗高血压贴片仅见于Boehringer lngelheim公司所生产，而其技术是由Alza公司所发展出来。然Alza公司在此技术中均需使用一多孔隙薄膜以作为给药速率控制用。但是使用多孔隙速率控制膜，其物料成本增加、制程较复杂，并不利于商品化。
发明内容
本发明的主要目的是在提供一种经皮吸收贴片构造，能达到长时间以一稳定速率给药的效果，降低贴片的成本以及节省制造的时间，并简化制造过程，以降低利于经皮吸收贴片的成本，并维持同样的给药效果商品化。
本发明的另一目的是在提供一种经皮吸收贴片构造，能省去多孔隙速率控制膜的使用，同时达到速率控制的效果。
为达成上述的目的，本发明一种经皮吸收贴片构造，是配合一活性成分使用，其特征在于，主要包括：
一保护膜；
一贮药层，该贮药层中含有第一浓度的活性成分；
一黏贴层，该黏贴层含有第二浓度的活性成分，是用以与该皮肤的局部接触；以及
一离型膜；
其中该贮药层是夹置于该保护膜与该黏贴层之间；
该黏贴层是夹置于该贮药层与该离型膜之间；
且该第一浓度是高于该第二浓度，并由该二浓度的浓度差所造成的扩散作用，稳定地释放该活性成分。
其中该活性成分是包括：可乐啶、芬太尼、东莨菪硷、纳洛酮、氯胺酮、苯二氮类、奥昔布宁、来索吡琼、雌二醇、左炔诺孕酮、舒喘宁、拉贝洛尔、阿托品、氟哌啶醇、硝酸异山梨酯、硝化甘油、炔诺酮、尼古丁、苄托品、司考维林、地司维林、槟榔素。
其中该贮药层中还包括有一第一胶体基剂。
其中该贮药层选择性地包括一第一活性成分载体，该第一活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、及上述混合物；且该第一活性成分载体的含量为该贮药层的24至55重量百分比。
其中该贮药层中还包括一第一填充剂，该第一填充剂是为二氧化硅，且其含量为该贮药层的至少0.5重量百分比。
其中该贮药层中的该第一胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子以及聚异丁烯类高分子，且其含量为该贮药层的15至80重量百分比。
其中该贮药层中的该活性成分是为可乐啶，且其含量为该贮药层的9至12重量百分比。
其中该贮药层及该黏贴层还选择性地加入一第一介面活性剂，该第一介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、及上述的混合物。
其中该黏贴层还包括有一第二胶体基剂。
其中该黏贴层中还选择性地包括一第二活性成分载体，该第二活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；且该第二活性成分载体的含量为该黏贴层的40至71重量百分比。
其中该黏贴层中的该第二胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子、以及聚异丁烯类高分子；且该第二胶体基剂的含量是为该黏贴层的15至80重量百分比。
其中该黏贴层中还包括一第二填充剂，该第二填充剂是为二氧化硅，且其含量为该黏贴层的至少0.5重量百分比。
其中该黏贴层中的该活性成分是为可乐啶，且该第二浓度为该黏贴层的1至4重量百分比。
选择性的加入一第二介面活性剂，该第二介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
本发明一种经皮吸收贴片的制造方法，该经皮吸收贴片是配合一活性成分使用，该经皮吸收贴片包括一保护膜；一贮药层，该贮药层中含有第一浓度的该活性成分；一黏贴层，该黏贴层含有第二浓度的该活性成分，是用以与该皮肤的局部接触；以及一离型膜；其中该贮药层是夹置于该保护膜与该黏贴层之间；该黏贴层是夹置于该贮药层与该离型膜之间；且该第一浓度是高于该第二浓度；其特征在于，该制造方法包括：
(1)将一第一胶体基剂及含第一浓度的该活性成分混合，得到一贮药层调料；
(2)将一第二胶体基剂及含第二浓度的该活性成分混合，得到一黏贴层调料；
(3)提供一涂布干燥压片机，将该贮药层调料涂布于一第一离型膜上，获得一贮药层；其中该涂饰步骤的温度是介于60-110℃之间；以及
(4)进行黏贴层涂布，将该黏贴层调料涂布于一第二离型膜上，获得一黏贴层，并压合至该贮药层，得到一贮药层/黏贴层；其中该涂布步骤的温度是介于60-110℃之间。
其中该贮药层调料还包括有：一第一活性成分载体，其含量是为24至55重量百分比；一第一填充剂，其含量是为0.5至2重量百分比；以及一第一胶体基剂，其含量是为15至80重量百分比；
其中，该第一浓度是为9至12重量百方比；该第一活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；该第一填充剂是为二氧化硅；该第一胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子、聚异丁烯类高分子及其混合物；且该活性成分是为可乐啶。
其中于该步骤(1)及步骤(2)中可选择性地加入一第一介面活性剂，该第一介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
其中该黏贴层调料中还包括有：一第二活性成分载体，其含量为40至71重量百分比；一第二填充剂，其含量为0.5至2重量百分比；以及一第二胶体基剂，其含量为15至80重量百分比；
其中，该第二浓度是为1至4重量百分比，该第二活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；该第二填充剂是为二氧化硅；该第二胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子、聚异丁烯类高分子以及上述的混合物；且该活性成分是为可乐啶。
其中于该步骤(1)及步骤(2)中，可选择性地加入一第二介面活性剂，其中该第二介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
附图说明
为能让审查员能更了解本发明的技术内容，特举五较佳具体实施例并配合附图说明如下，其中：
图1是本发明皮肤吸收贴片构造的剖面图。
图2是本发明实施例一的皮肤吸收贴片构造的药物释放量对时间的变化图。
图3是本发明实施例一的皮肤吸收贴片构造的药物累积释放量对时间的变化图。
图4是本发明实施例二、三、四的皮肤吸收贴片构造的药物释放量对时间的变化图。
图5是本发明实施例二、三、四的皮肤吸收贴片构造的药物累积释放量对时间的变化图。
具体实施方式
请参见图1，此是本发明的经皮吸收贴片构造的剖面图。在图中可见一贮药层1以及一黏贴层2彼此紧邻。如前述，在贮药层1与黏贴层2中所含的药物浓度不同，在贮药层1中所含的药物浓度较高，而黏贴层2中所含的药物浓度则较低。如此设计药物浓度的目的在于，黏贴层因直接接触皮肤，为了避免高药物浓度所造成的皮肤过敏、药物释放过快、首度效应等不良影响，故将其药物浓度降低；而贮药层1的高浓度则一方面由二层之间的浓度梯度差，使得药物会因而在胶态中以一稳定而缓慢的速度扩散至黏贴层2中，再经由皮肤吸收。图中另有一离型膜4以及一保护膜3，离型膜4是于使用前撕去，保护膜3则是保护贮药层1不受外界的压力、湿度等因素而受损。
需注意的是，在本发明的较佳实施例中，该贮药层的成分包括第一浓度活性成分以及另外可额外加入适当的第一赋型剂。其中活性成分可以为任何适合皮下吸收给药方式的药物成分，例如：可乐啶(clonidine)、芬太尼(fentanyl)、东莨菪硷(scopolamine)、纳洛酮(naloxone)、氯胺酮(ketamine)、苯二氮类(benzodiazepines)、奥昔布宁(oxybutynin)、来索吡琼(lesopitron)、雌二醇(estradiol)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、舒喘宁(albuterol)、拉贝洛尔(labetolol，柳胺苄心定)、阿托品(atropine)、氟哌啶醇(haloperidol)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、硝化甘油(nitroglycerin)、醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)、尼古丁(nicotine)、苄托品(benztropine)、司考维林(secoverine)、地司维林(dcxsecoverine)、槟榔素(arecoline) 赋型剂可以依需要迪当的选择，赋型剂可能的成分可以包含有：活性成分载体、介面活性剂、填充剂、胶体基剂。适当的活性成分载体可以选自一般常用的活性成分载体，例如：轻级矿物油(lightmineral oil)、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物，以及上述的混合物。适当的介面活性剂可以是：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物，以及上述的混合物。适当的填充剂可以是一般常被使用的填充剂，例如：二氧化硅(silicone dioxide)。胶体基剂，其目的为扮演黏胶的角色，所以常用的黏胶基质剂均可，例如：压克力系列的黏胶高分子、聚异丁烯类高分子等。
本发明的黏贴层的成分包括第二浓度活性成分以及另外可额外加入适当的第二赋型剂。其中活性成分可以为任何适合皮下吸收给药方式的药物成分均可，例如：可乐啶(clonidine)、芬太尼(fentanyl)、东莨菪硷(scopolamine)、纳洛酮(naloxone)、氯胺酮(ketamine)、苯二氮类(benzodiazepines)、奥昔布宁(oxybutynin)、来索吡琼(lesopitron)、雌二醇(estradiol)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、舒喘宁(albuterol)、拉贝洛尔(labeolol)、阿托品(atropine)、氟哌啶醇(haloperidol)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、硝化甘油(nitroglycerin)、醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)、尼古丁(nicotine)、苄托品(benztropine)、司考维林(secoverine)、地司维林(dexsecoverine)、槟榔素(arecoline)；另外可额外加入适当的赋型剂，赋型剂可以依需要适当的选择，赋型剂可能的成分可以包含有：活性成分的载体、介面活性剂、填充剂、胶体基剂。适当的活性成分的载体可以选白一般常用的活性成分载体，例如：轻级矿物油(light mineral oil)、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇，或其衍生物，或其混合物。适当的介面活性剂可以是：水溶性维生素E或其衍生物、油酸或其衍生物，或其混合物。适当的填充剂可以是一般常被使用的填充剂，例如：二氧化硅(silicone dioxide)。胶体基剂，其目的为扮演黏胶的角色，所以常用的黏胶基质剂均可，例如：压克力系列的黏胶高分子、聚异丁烯类高分子。
在下述实施例中第一浓度活性成分、第二浓度活性成分是以抗高血压药物clonidine为例。
实施例一
步骤一 制胶工程
将重量百分比为9的Oppanol B-100(BASF公司；molarmass为250,000的聚异丁烯polyisobutenes)及重量百分比为12的OppanolB-10(BASF公司；molar mass为24,000的聚异丁烯polyisobutenes)置于5公升搅拌槽中，加入环己烷，以搅拌机搅拌一天后置于滚动混合机上滚动一天，所制得的透明胶即为Oppanol B胶。
步骤二 调料混合工程R层/A层配方
调料混合工程分为R层(贮药层)调料作业以及A层(黏贴层)调料作业。
1.R层调料作业：
先在重量百分比为39的轻级矿物油(light mineral oil)中加入重量百分比为0.5的二氧化硅(sillicone dioxide)，并以Vortex振荡，直到混合液呈乳化状；接着将重量百分比为10的clonidine原料药加入此的混合物中，并以Vortex振荡，直到混合液呈乳化状后，于滚动混合机中混合24小时；将重量百分比为50.5的实施例一中所得的Oppanol B胶加入此混合物中，以滚动混合机混合24小时，所得的乳白色胶即为R层调料。
2.A层调料作业：
先在重量百分比为54的轻级矿物油(lightmineral oil)中加入重量百分比为0.5的二氧化硅(silicone dioxide)，并以Vortex振荡，直到混合液呈乳化状；接着将重量百分比为2的clonidine原料药加入此混合物，以Vortex振荡，待混合液呈乳化状之后，以滚动混合机混合24小时；将重量百分比为43.5的Oppanol B胶加入此混合物，以滚动混合机混合24小时，所得的乳白色胶即为A层调料。
步骤三 涂布、干燥、压合(C/D/L)工程
涂饰、干燥、压合上程分为R层涂布作业以及R/A层涂布作业。
1.R层涂布作业
先将3M保护膜装于涂布干燥压片机发料轴，3M离型膜装于压合轴；接着打开压片机的总开关，设定Tension controller面板的条件；再设定涂布干燥压片机的涂布温度，涂布方式是为二阶段式，第一阶段控制温度在60-80℃之间，第二阶段控制温度在80-110℃之间，待温度达到所设定的温度时，开始进行R层涂布作业，将调料混合工程所制得的R层调料倒入涂布槽中，开始进行涂饰、干燥、压合作业，待R层胶由涂布槽经干燥箱、自压合部分出现时，将离型膜与之压合，收卷于卷轴上，所制得的药胶卷即为R层药卷。
2.R/A层涂饰作业
先将3M1022离型膜装于涂布干燥压片机发料轴，R层涂布所制得的R层药卷置于压合轴；接着打开总开关，设定tension controller面板的条件；再设定涂布干燥压片机的涂布温度，涂布方式是为二阶段式，第一阶段控制温度在60-80℃之间，第二阶段控制温度在80-110℃之间，待温度达到所设定的温度时，开始进行R/A层涂布作业，将调料混合工程所制得的A层调料倒入涂布槽中，正式开始进行涂布、干燥、压合作业，待A层胶由涂布层经干燥并自压合部分出现时，将R层药卷(离型膜撕开收于废料轴)与之压合，收卷于卷轴上，所制得的胶卷即为R/A层药卷。
步骤四 分条工程
分条工程分为离型膜分条作业以及R/A层药卷分条作业。
1.离型膜分条作业
先使用分条机，进行离型膜分条作业，将分条的条件设定为每条分条宽度为2.5cm，共分成4条；接着打开分条机开关进行分条作业，将分条后的离型膜收于卷轴。
2.R/A层药卷分条作业
先使用分条机，进行R/A层药卷分条作业，将分条的条件设定为每条分条宽度为2.5cm，共分成4条；接着打开分条机开关进行分条作业，将分条后的R/A层药卷收于卷轴。
步骤五 贴片切片包装工程
先将经分条完成的药卷装于发料轴上；接着将铜版铝箔包装纸装于包装纸发料轴上；再设定贴片切片包装机的相关设定温度、tension、RUNCMD2等条件；打开相关电源开关、温度控制开关、发料开关、废料开关；待温度达到所设定的温度，开始进行贴片切片包装作业，将制程中产生的废离型纸收卷于废料轴；经切片、包装完的贴片即为成品。
实施例二-四：
实施例二至四是依实施例一的步骤一至五，将步骤二 调料混合工程中的R层(reservoir layer)及A层(adhesive layer)两层的配方，改变为如下表一所示的重量百分比：
表一、实施例二至四的配方
| 配方添加剂/重量比 | 实施例二 | 实施例三 | 实施例四 | ||
| R层 | 活性成分 | Clonidine | 9.4 | 9.4 | 9.4 |
| 赋型剂 | 轻级矿物油Light MineralOil | 40.3 | 37.3 | 35.3 | |
| OppanolB胶 | 50.3 | 50.3 | 50.3 | ||
| 二氧化硅sio2 | - | 3 | 5 | ||
| A层 | 活性成分 | Clonidine | 2.8 | 2.8 | 2.8 |
| 赋型剂 | 轻级矿物油Light MineralOil | 54.1 | 51.1 | 49.1 | |
| OppanolB胶 | 43.1 | 43.1 | 43.1 | ||
| 二氧化硅sio2 | - | 3 | 5 | ||
实施例五-十：
实施例五至十是依实施例一的步骤一至五，将步骤二 调料混合工程中的R层(reservoir layer)及A层(adhesive layer)两层的配方，改变为如下表二所示的重量百分比：
表二、实施例五至十的配方
| 配方添加剂/重量比 | 实施例五 | 实施例六 | 实施例七 | 实施例八 | 实施例九 | 实施例十 | ||
| R层 | 活性成分 | Clonidine | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
| 赋型剂 | 轻级矿物油Light MineralOil | 25.8 | 37.8 | 37.8 | - | - | - | |
| 10％TPGS | 13.0 | - | - | - | - | - | ||
| Coster5024 | - | - | - | 38.8 | - | - | ||
| Coster5088 | - | - | - | - | 38.8 | - | ||
| LarrafilM1944CS | - | - | - | - | - | 38.8 | ||
| OppanolB胶 | 52.2 | 52.2 | 52.2 | 52.2 | 52.2 | 52.2 | ||
| 1％Span 80 | - | 1.0 | - | - | - | - | ||
| 1％PEG 400 | 1.0 | - | - | - | ||||
| Clonidine | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | ||
| A层 | 活性成分 | Clonidine | 2.7 | 2.7 | 2.7 | 2.7 | 2.7 | 2.7 |
| 赋型剂 | 轻级矿物油Light MineralOil | 34.9 | 51.4 | 51.4 | - | - | - | |
| 10％TPGS | 17.5 | - | - | - | - | - | ||
| Coster5024 | - | - | - | 52.4 | - | - | ||
| Coster5088 | - | - | - | - | 52.4 | - | ||
| LarrafilM1944CS | - | - | - | - | - | 52.4 | ||
| OppanolB胶 | 44.9 | 44.9 | 44.9 | 44.9 | 44.9 | 44.9 | ||
| 1％Span 80 | - | 1.0 | - | - | - | - | ||
| 1％PEG 400 | - | - | 1.0 | - | - | - | ||
| Clonidine | 2.7 | 2.7 | 2.7 | 2.7 | 2.7 | 2.7 | ||
其中：
TPGS：水溶性维生素E(Alplla-tocopherol polyethylene glycol succinate)
Coster 5024：辛基十二烷基豆蔻酸酯的商品名(2-octyldodecylmyristate)
Coster 5088：异硬脂基异硬脂酸酯的商品名(lsostearyl isostearate)
Larrafil M 1944 CS：油酰基聚乙二醇-6甘油酯的商品名(oleoylmacrogol-6 glycerides)
Span 80：山梨糖醇酐一油酸的商品名(Sorbitan monooleate)
PE6 400：聚乙二醇(polyethylene glycol Mw：380～420)
实施例十一、皮肤渗透试验
为测试本发明经皮吸收贴片的效用，以如下的皮肤渗透试验做测试。皮肤渗透试验方法
1.材料及试药：
？皮肤：人皮
？皮肤渗透装置：透明渗透瓶(Modified Franz Diffusion Cell)
2.试验方法：
(1)将pH7.4的PBS(phosphate buffer saline)萃取液及搅拌子装入透明渗透瓶(Modified Franz Diffusion Cell)中，置入设定温度32±0.5℃的搅拌加热装置上。
(2)取出已处理的皮肤，室温下解冻并组合皮肤渗透装置，以铁夹固定。
(3)开始记录时间，并于欲取样的点取样。
(4)将取样的萃取液经HPLC分析，依建立的检量线推算其浓度，计算单位面积每小时流量(flux)及单位面积累计流量(cumulativeamount)。
将依实施例一的配方经步骤一到五所制得的贴片，于体外皮肤渗透的单位面积每小时流量flux(10-6克/单位平方公分/小时，μg/cm2/hr)及单位面积累计流量cumulative amount(10-6克/单位平方公分(μg/cm2))于试验7日内与Boehringer lngelheim公司所生产的市售品比较，药物释放的血中浓度，皆高于抗高血压贴片。结果如表三及图2所示。
表三中所示者是为于体外评估试验与市售品比较，每一天中、每小时的药物释放量平均值，结果显示本发明实施例一贴片每小时的药物释放量平均值稳定性优于市售品。
表三、单位面积每小时流量(Flux)
| 单位面积每小时流量Flux(μg/cm2/hr) | ||
| 天(Day) | 实施例一贴片 | 市售品贴片 |
| 10-6克/单位平方公分/小时μg/cm2/hr | 10-6克/单位平方公分/小时μg/cm2/hr | |
| 1 | 4.27 | 3.26 |
| 2 | 3.80 | 2.84 |
| 3 | 3.17 | 2.24 |
| 4 | 2.55 | 2.08 |
| 5 | 2.13 | 1.97 |
| 6 | 2.38 | 1.99 |
| 7 | 2.30 | 1.90 |
药物释放累积量，结果如表四、图3，可得的由实施例一所制得的贴片具有稳定的药物释放，其药物释放累积量甚至优于市售品。
表四：单位面积累计流量
(cumulative amount，μg/cm2)
| 单位面积累计流量Cumulative amount(μg/cm2) | ||
| 天(Day) | 实施例一贴片 | 市售品抗高血压贴片 |
| 10-6克/单位平方公分μg/cm2/hr | 10-6克/单位平方公分μg/cm2/hr | |
| 1 | 102.52 | 78.12 |
| 2 | 193.62 | 146.38 |
| 3 | 269.59 | 200.15 |
| 4 | 330.85 | 250.03 |
| 5 | 382.03 | 297.37 |
| 6 | 439.06 | 345.12 |
| 7 | 494.33 | 390.81 |
同样地，依实施例二、三、四的配方经过如同实施例一的步骤一到五所制得的贴片，于体外皮肤渗透的单位面积每小时流量flux(10-6克/单位平方公分/小时，μg/cm2/hr)及单位面积累计流量cumulativeamount(10-6克/单位平方公分(μg/cm2))于试验7日内与BoehringerIngelheim公司所生产的市售品比较，药物释放的血中浓度，皆高于抗高血压贴片，其结果如图4所示。单位面积累计流量(cumlative amount，μg/cm2)是为于体外评估试验与市售品比较，药物释放累积量，结果如图5，可得知，由本发明的配方所制得的贴片与市售品相同具有稳定的药物释放，其药物释放累积量甚至优于市售品。
实施例十二、局部用药毒性
本实施例是用以测试本发明的经皮吸收贴片其局部用药的毒性是否为人体所能接受的范围。
1.动物皮肤过敏性及刺激性试验
将实施例一所制得的贴片委托美国Northview PacificLaboratories，Inc，的实验室进行动物皮肤过敏性及刺激性试验。分别简述如下：
(1)皮肤过敏性试验(Dermal Sensitization Test)
试验方法依据Northview标准作业程序16G-12，采用Buehlermethod，以48只体重300-500克，6周以上的天竺鼠(guineapig)试验7天，观察试验药品是否会引发天竺鼠皮肤产生红肿现象。结果显示本发明贴片对试验动物无潜在的皮肤接触过敏性。
(2)皮肤刺激性试验(Skin Irritation Test)
试验方法依据Northview标准作业程序16G-44，以3只体重2.8-3.2公斤的雌免，进行试验7天，在移除兔子上试验药品后，分别于1，24，48，及72小时观察其红肿现象。结果显示本发明贴片无皮肤刺激性。
由上述的实施例中可以了解，本发明的经皮吸收贴片几乎以一线性方式释放药物至血中，到第七天依然维持稳定的释放量，证明本发明可利用双层不同浓度的贮药层/黏贴层，达到长时间稳定释放药物的目的，并且可省去现有的速率控制膜。本发明的经皮吸收贴片，无论在药物释放速率或者皮肤刺激性的方面，均优于现有的产品，深具进步性。
上述实施例仅是为了方便说明而举例而已，本发明所主张的权利范围自应以申请专利范围所述为准，而非仅限于上述实施例。
Claims (19)
1.一种经皮吸收贴片构造，是配合一活性成分使用，其特征在于，主要包括：
一保护膜；
一贮药层，该贮药层中含有第一浓度的活性成分；
一黏贴层，该黏贴层含有第二浓度的活性成分，是用以与该皮肤的局部接触；以及
一离型膜；
其中该贮药层是夹置于该保护膜与该黏贴层之间；
该黏贴层是夹置于该贮药层与该离型膜之间；
且该第一浓度是高于该第二浓度，并由该二浓度的浓度差所造成的扩散作用，稳定地释放该活性成分。
2.如权利要求1所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该活性成分是包括：可乐啶、芬太尼、东莨菪硷、纳洛酮、氯胺酮、苯二氮类、奥昔布宁、来索吡琼、雌二醇、左炔诺孕酮、舒喘宁、拉贝洛尔、阿托品、氟哌啶醇、硝酸异山梨酯、硝化甘油、醋酸炔诺酮、尼古丁、苄托品、司考维林、地司维林、槟榔素。
3.如权利要求2所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该贮药层中还包括有一第一胶体基剂。
4.如权利要求3所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该贮药层选择性地包括一第一活性成分载体，该第一活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、及上述混合物；且该第一活性成分载体的含量为该贮药层的24至55重量百分比。
5.如权利要求3所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该贮药层中还包括一第一填充剂，该第一填充剂是为二氧化硅，且其含量为该贮药层的至少0.5重量百分比。
6.如权利要求3所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该贮药层中的该第一胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子以及聚异丁烯类高分子，且其含量为该贮药层的15至80重量百分比。
7.如权利要求3所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该贮药层中的该活性成分是为可乐啶，且其含量为该贮药层的9至12重量百分比。
8.如权利要求7所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该贮药层及该黏贴层还选择性地加入一第一介面活性剂，该第一介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、及上述的混合物。
9.如权利要求2所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该黏贴层还包括有一第二胶体基剂。
10.如权利要求9所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该黏贴层中还选择性地包括一第二活性成分载体，该第二活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；且该第二活性成分载体的含量为该黏贴层的40至71重量百分比。
11.如权利要求9所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该黏贴层中的该第二胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子、以及聚异丁烯类高分子；且该第二胶体基剂的含量是为该黏贴层的15至80重量百分比。
12.如权利要求9所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该黏贴层中还包括一第二填充剂，该第二填充剂是为二氧化硅，且其含量为该黏贴层的至少0.5重量百分比。
13.如权利要求9所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，其中该黏贴层中的该活性成分是为可乐啶，且该第二浓度为该黏贴层的1至4重量百分比。
14.如权利要求13所述的经皮吸收贴片构造，其特征在于，选择性的加入一第二介面活性剂，该第二介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
15.一种经皮吸收贴片的制造方法，该经皮吸收贴片是配合一活性成分使用，该经皮吸收贴片包括一保护膜；一贮药层，该贮药层中含有第一浓度的该活性成分；一黏贴层，该黏贴层含有第二浓度的该活性成分，是用以与该皮肤的局部接触；以及一离型膜；其中该贮药层是夹置于该保护膜与该黏贴层之间；该黏贴层是夹置于该贮药层与该离型膜之间；且该第一浓度是高于该第二浓度；其特征在于，该制造方法包括：
(1)将一第一胶体基剂及含第一浓度的该活性成分混合，得到一贮药层调料；
(2)将一第二胶体基剂及含第二浓度的该活性成分混合，得到一黏贴层调料；
(3)提供一涂布干燥压片机，将该贮药层调料涂布于一第一离型膜上，获得一贮药层；其中该涂饰步骤的温度是介于60-110℃之间；以及
(4)进行黏贴层涂布，将该黏贴层调料涂布于一第二离型膜上，获得一黏贴层，并压合至该贮药层，得到一贮药层/黏贴层；其中该涂布步骤的温度是介于60-110℃之间。
16.如权利要求15所述的经皮吸收贴片的制造方法，其特征在于，其中该贮药层调料还包括有：一第一活性成分载体，其含量是为24至55重量百分比；一第一填充剂，其含量是为0.5至2重量百分比；以及一第一胶体基剂，其含量是为15至80重量百分比；
其中，该第一浓度是为9至12重量百方比；该第一活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；该第一填充剂是为二氧化硅；该第一胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子、聚异丁烯类高分子及其混合物；且该活性成分是为可乐啶。
17.如权利要求16所述的经皮吸收贴片的制造方法，其特征在于，其中于该步骤(1)及步骤(2)中可选择性地加入一第一介面活性剂，该第一介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
18.如权利要求15所述的经皮吸收贴片的制造方法，其特征在于，其中该黏贴层调料中还包括有：一第二活性成分载体，其含量为40至71重量百分比；一第二填充剂，其含量为0.5至2重量百分比；以及一第二胶体基剂，其含量为15至80重量百分比；
其中，该第二浓度是为1至4重量百分比，该第二活性成分载体是选自一群组包括：轻级矿物油、豆蔻酸酯类、异硬脂酸酯类、甘油酯类、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；该第二填充剂是为二氧化硅；该第二胶体基剂是选自一群组包括：压克力系列的黏胶高分子、聚异丁烯类高分子以及上述的混合物；且该活性成分是为可乐啶。
19.如权利要求18所述的经皮吸收贴片的制造方法，其特征在于，其中于该步骤(1)及步骤(2)中，可选择性地加入一第二介面活性剂，其中该第二介面活性剂是选自一群组包括：水溶性维生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410002086 CN1640387A (zh) | 2004-01-15 | 2004-01-15 | 经皮吸收贴片及其制造方法 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007009320A1 (fr) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Pficker Pharmaceuticals Ltd. | Préparation de statines pour libération prolongée |
| CN102548546A (zh) * | 2009-09-14 | 2012-07-04 | 阿西诺股份公司 | 用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统 |
| CN104116936A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-10-29 | 陶海峰 | 一种治疗颈椎病腰椎病的膏药 |
-
2004
- 2004-01-15 CN CN 200410002086 patent/CN1640387A/zh active Pending
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| CN102548546A (zh) * | 2009-09-14 | 2012-07-04 | 阿西诺股份公司 | 用于施用芬太尼或其类似物的透皮治疗系统 |
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