CN1636579A - 降血糖中药制剂及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种具有降低血糖作用的中药制剂，该制剂中起降血糖作用的成分是银合欢种子或提取物，以银合欢种子或提取物为基础，不加或只加适量的药用辅料，按通常的制药工艺制备而成。本发明的实验结果表明，以银合欢种子为原料制成的中药制剂，在高血糖动物模型和糖尿病人上应用，结果显示有良好的降血糖效果。

Description

降血糖中药制剂及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，特别是具有降血糖的中药制剂。

背景技术

糖尿病是一种糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性内分泌疾病，严重危害身全健康，其发病率正呈逐年上升的趋势，糖尿病发病的原因众多，但主要的失调是胰岛素分泌或生成异常，中老年人群高发，严重威胁人类健康。西医临床上常用的降血糖药主要包括两类：①口服降血糖药：磺脲类，如氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等；双胍类，如苯乙双胍、二甲双胍等。西药口服降血糖药作用较慢，仅适用于中、轻度患者。②胰岛素类：如普通胰岛素、中性鱼精蛋白锌胰岛素等，适用于抢救糖尿病昏迷，不能口服，只能注射。胰岛素类一般为皮下注射，其作用机理为增加葡萄糖的利用，能加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化，促进肝糖原和肌糖原的合成和贮存，并能促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖原分解和糖异生，因而能降低血糖。我国糖尿病患者中非胰岛素依赖型糖尿病占95％以上，这类患者症状较轻，胰岛素治疗效果差，口服化学合成的降糖药物为其主要治疗手段，但这类药物副作用大、价格高，不宜长期服用。

近年来随着糖尿病人的增多，人们开始重视从中草药中开发降低血糖的药物。公开文献报道了一些中药的活性成分具有降血糖作用，如1.苦瓜皂甙，从苦瓜中提取苦瓜皂甙给四氧嘧啶糖尿病家兔灌胃，降血糖作用与优降糖相当且作用持久。临床上用苦瓜皂甙治疗II型糖尿病，其降血糖作用明显，且无毒性反应。2.人参多糖、人参多肽、人参皂甙，人参中降血糖成分很多。人参多糖对实验小鼠高血糖及家兔高血糖均有显著降低作用，降糖作用略低于胰岛素，有明显量效关系。人参多肽对实验性高血糖大鼠有降血糖作用，并能防治肾上腺素对肝糖原的分解。人参茎叶皂甙可明显提高血清胰岛素，降低血糖，增加SOD含量，降低LPO水平，还可降低血小板聚集率。3.地黄多糖、地黄多聚糖，地黄水提取物的乙醇沉淀组分(RG-WP)，主要为果酸样多糖组成，对正常及诱导的小鼠有降糖作用，还能刺激胰岛素的分泌并降低正常大鼠肝脏的糖原含量。从地黄中提取的四聚糖腹腔注射四氧嘧啶糖尿病大鼠可明显降低血糖，增加肝糖原含量，还可降低葡萄糖-6-磷酸酶活性。4.齐墩果酸及其皂甙，齐墩果酸为不溶于水的三萜类化合物，对正常小鼠及肾上腺、四氧嘧啶或葡萄糖引起的高血糖小鼠，均有显著的降血糖作用。夏枯草的醇提物含三萜皂甙、甙元和齐墩果酸，能显著降低正常小鼠血糖中肝糖原含量，对实验糖尿病小鼠，连续给药3天可明显降低血糖。5.麦门冬多糖，正常小鼠口服麦门冬多糖100毫克/千克，有显著降低血糖作用，给药后11小时血糖浓度降低54％；实验糖尿病小鼠口服200毫克/千克，能明显降低血糖水平，给药4～11小时，降血糖作用最为显著。6.葛根素，葛根素对小鼠四氧嘧啶性高血糖有明显降血糖作用，最低有效剂量为250毫克/千克。葛根素与阿司匹林合用，降血糖作用强，可改善糖耐量，对肾上腺素性高血糖也有降糖作用。7.人工虫草菌丝多糖，用不同工艺从人工虫草菌丝中提取的两种多糖CSOH和CHWC，腹腔注射均能降低正常小鼠和实验糖尿病小鼠的血糖。口服CSOH有显著降糖作用，但口服CHWC则未见降糖作用。8.苍耳子甙，苍耳子甙AA2是一种有降血糖作用的毒性成分，1.25～5毫克/千克腹腔注射能明显降低正常大鼠血糖，对四氧嘧啶性糖尿病大鼠无效，但对大鼠和小鼠的肝糖原均有明显降低作用，尚能对抗肾上腺素的升血糖作用，其降糖机制可与苯乙双胍相似。苍耳子羧基苍术甙口服或注射，对正常家兔、大鼠、犬均有显著降低血糖作用，对四氧嘧啶糖尿病大鼠也有降低血糖作用。9.薏苡多糖，薏苡多糖A、B、C腹腔注射正常小鼠，均有降血糖作用，其中以多糠A作用最强。10.黄芪多糖，小鼠腹腔注射黄芪多糖APS，可使葡萄糖负荷小鼠血糖水平明显降低，明显对抗肾上腺引起的血糖升高，而对苯乙双胍所致低血糖也有显著对抗作用，表明黄芪对血糖具有双向调节作用，但对胰岛素性低血糖无明显影响。11.天花粉多糖，从栝蒌根中提取的天花粉多糖A、B、C、E给正常小鼠皮下注射7小时后，血糖明显下降，而D在给药24小时后稍有降血糖作用。给阿脲诱导的高血糖小鼠皮下注射天花粉多糖A7小时后，有显著的剂量依赖性降糖作用。12.大蒜素，大蒜素为大蒜中提取的一种硫化物，可显著提高四氧嘧啶糖尿病大鼠的血清胰岛素水平，降低血糖。病理学观察，还可促进胰岛细胞增殖，使细胞内分泌颗粒增多。目前，还有不少中药如黄精、山药、女贞子、枸杞子、地骨皮、知母、荔枝核、僵蚕等经研究发现具有降低血糖作用，其中的有关活性成分正待予以揭示。上述这些中药为开发研制及临床应用这些药品提供了有益的指导，但目前将中药开发成降糖的制剂的不多，许多患者还主要依靠西药特别是胰岛素作为主要治疗药物。

专利文献也公开了一些治疗糖尿病的中药制剂，如中国专利“一种治疗糖尿病的特效药物”<申请号>02100812，它由鹿茸15-25天花粉10-20山药7-12枸杞子7-12知母7-12人参5-9黄芪5-9番石榴3-7地骨皮3-7玄参3-7牡丹皮3-7。为原料，经选料、粉碎、均匀混合而成。<申请号>00135772<发明名称>一种治疗糖尿病的药物及其制备方法它是以麦冬、戈根、西洋参、杜仲、山药等九味中草药为原料，根据每味中药的不同特性，分别通过冷冻干燥、加工粉碎、熟化灭菌等工艺步骤制成散剂或胶囊。“治疗糖尿病的三消丹胶囊及其配制方法”<申请号>98107248，它由黄芪、黄精、元参、石斛、茯苓、白术、苍术、山药、西洋参、桔梗、陈皮、鸡内金、当归、甘草十四味中药制成的三消丹胶囊，具有阴阳互补作用，意在益气健脾、兼以散瘀。“降血糖药物组合物”<申请号>97120257，该组合物的活性成分为蚕茧、黄芪、肉丛蓉、黄精、丹参、茯苓六味中药的提取物，该提取物是通过水煮醇沉的方法制造的。“治疗糖尿病的中药及其生产方法”<申请号>95103732，该中药的主要成分是动物胰脏、苦瓜、南瓜、黄芪，山药，生产方法是动物胰脏粉碎干燥，与用水提法或醇析法得到的苦瓜、南瓜、黄芪提取物混合再加入山药粉得到，该药物具有益气生津，健脾润燥，滋阴降火功率效，并有提高机体免疫功能，促进胰岛素分泌，降低血糖作用。上述药物也提供了一些宝贵的中药治疗糖尿病的依据，有的与西医结合后治疗效果较好，但有的药物为野生植物，数量不多，价格较高。

技术内容

本发明提供一种具有降低血糖作用的中药制剂，由银合欢Leucaena leucocephala(L.)的种子提取物及辅料组成。其中具有降血糖作用的成分为银合欢种子提取物，辅料只起赋形、防腐、赋香、矫味等作用。该制剂可用于治疗糖尿病，也可以治疗体内某些因素或外界影响如妊娠等因素引起的高血糖病症。

本发明的中药制剂的成分和重量百分含量如下(以干物质计)：

银合欢种子或提取物                  0.01-100％

辅料                                0-99.99％

银合欢Leucaena leucocephala(L.)生长于热带亚热带地区，为多年生豆科木本植物。野生分布广泛，亦有从国外引种的良种。根据文献报道，只有银合欢叶在畜牧业中得到应用，用于制备动物饲料。到目前止，银合欢种子还没有列入国家药品监督管理部门认可的中药材标准(或目录)中，也没有与入药有关的公开文献报道。

本发明从银合欢种子中提取的提取物主要含有黄酮类化合物、生物碱、皂苷类等成分。

本发明所述的中药制剂辅料，从国际或我国规定的药用辅料中选取。

本发明的实验结果表明，以银合欢种子为原料，从中提取的提取物是具有降血糖作用的有效部位(或有效部位群)；以此提取物制成的中药制剂，在高血糖动物模型和糖尿病人身上应用，结果显示有良好的降血糖效果。

本发明的降血糖中药制剂的生产，可根据需要，利用通用的中药制药工艺，生产得到不同的制剂(或剂型)：口服给药制剂，如口服液、片剂、胶囊、含片；经皮给药制剂，如搽剂、贴膏；注射给药制剂，如注射剂；喷雾给药制剂，如喷鼻剂、喷喉剂；植入给药制剂，如皮下植入剂、肌肉植入剂。

本发明的降血糖中药制剂，可以银合欢种子为君药，加入其它中药与之配伍，制成复方中药制剂。

具体实施方式

以下是具体生产工艺过程：

1.银合欢种子提取物的制备

提取方法采用通常的制药工艺和方法，不管以什么方法制备，均以提取物中含有降血糖有效部位(或有效部位群)为原则，即提取物中应至少含有以下成分的一种或几种：黄酮类化合物、生物碱、皂苷类。

银合欢种子可采用干品或鲜品，但推荐使用干品，以便于贮存，保证原料品质的一致性。银合欢种子在进入提取工艺前最好先去除油脂。方法：银合欢种子粉碎成粗粉，用溶剂汽油、石油醚、乙醚、苯等极性小的有机溶剂，采用回流、渗漉或浸渍等方法去除油脂，然后用以下方法制备稠膏或干膏。

方法一

取去除油脂后的银合欢种子粗粉，加水煎煮3-4次，合并水煮液，过滤，浓缩成稠膏或干膏，其主要成分是黄酮类化合物、生物碱和皂苷类。

方法二

以上方法一所得水煮液，按制药工艺中贯行的“水煮醇沉”方法处理。如：水煮液过滤，浓缩到比重1.2(80℃测定)，按浓缩液体积，加入2倍95％的乙醇，24小时后取上清液，浓缩成稠膏或干膏，其主要成分是黄酮类化合物、生物碱和皂苷类。

方法三

取去除油脂后的银合欢种子粗粉，加95％的乙醇回流提取3-4次，合并提取液，过滤，浓缩成稠膏或干膏，其主要成分是黄酮类化合物、生物碱和皂苷类。

方法四

取去除油脂后的银合欢种子粗粉，用70％的乙醇渗漉，收集漉出液，过滤，浓缩成稠膏或干膏，其主要成分是黄酮类化合物、生物碱和皂苷类。

方法五

取去除油脂后的银合欢种子粗粉，加水煎煮3-4次，合并水煮液，过滤，滤液通过聚酰胺层析柱，用大量的水洗柱后，用95％乙醇洗脱；收集洗脱液，回收乙醇，所得提取物的主要成分为黄酮类化合物。

方法六

取去除油脂后的银合欢种子粗粉，加水煎煮3-4次，合并水煮液，过滤，浓缩至1∶1(ml∶g生药)，以乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯相，回收乙酸乙酯，所得提取物的主要成分为黄酮类化合物和皂苷类。

方法七

取去除油脂后的银合欢种子粗粉，以超临界CO₂(二氧化碳)为提取溶媒，以乙醇为夹带剂，进行二氧化碳超临界提取，所得提取物的主要成分为黄酮类化合物和生物碱。

2.降糖中药制剂的制备实例

实施例一

取以上提取方法一所得干膏，粉碎，直接填充入胶囊，每粒胶囊相当于1.5g生药材(银合欢种子)。

实施例二

取以上提取方法三所得干膏，加适量淀粉，压成片剂，基片重0.3g，每片相当于2g生药材(银合欢种子)。

实施例三

取以上提取方法五所得提取物，加纯化水溶解，微孔过滤，分装入冻干瓶，冷冻干燥，供注射用。每瓶相当于5g生药材(银合欢种子)。

实施例四

取以上提取方法五所得提取物，用适量30％乙醇溶解，加入1％氮酮作渗透剂，制成每ml含生药5g的皮肤搽剂溶液。

实施例五

取以上提取方法五所得提取物，加入适量结晶型山梨醇和水溶性淀粉，压制成舌下含片。

实施例六

取以上提取方法七所得提取物，加水溶解，加适量吐温80稳定剂，制成喷鼻或喷喉剂。

实施例七

取银合欢种子粉碎成细粉，用溶剂汽油、石油醚、乙醚、苯等极性小的有机溶剂，采用回流、渗漉或浸渍等方法去除油脂，然后加适量淀粉、山梨醇，压成片剂或胶囊。

实施例八

取银合欢种子粉碎成粉，用溶剂汽油、石油醚、乙醚、苯等极性小的有机溶剂，采用回流、渗漉或浸渍等方法去除油脂，然后加适量羧甲基淀粉、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠和其它有降糖作用的中药粉，压成片剂或胶囊。

五、药效学作用试验

使用以上实例一所得胶囊(以下简称“胶囊”)和实例二所得的片剂(以下简称“片剂”)，委托广西中医学院药理教研室进行实验，结果如下。

1仪器、试药及动物

1.1受试药物及试剂：受试药物由邓家刚提供(片剂和胶囊剂)；受试药物各加入一定溶剂研磨成所需浓度供实验用。盐酸二甲双胍为贵州天安药业有限公司产品。四氧密啶为BDH公司产品(英国)。葡萄糖为广州新巷化工厂产品。血清葡萄糖测定试剂盒为浙江温州东欧生物工程有限公司产品。

1.2实验动物：NIH种小鼠，体重20-24g，雌雄兼用，由广西中医学院实验动物中心提供，普通级。

1.3仪器：722型光栅分光光度计，上海分析仪器三厂。

2方法与结果

2.1对四氧嘧啶糖尿病小鼠的影响

取50只正常小鼠尾静脉注射四氧嘧啶(72mg/kg)，72h后预测血清葡萄糖水平，选用血糖值在16mmol/L以上者作研究。小鼠分为正常对照组，模型组，二甲双胍(100mg/kg)组，“胶囊”组和“片剂”组。每天灌胃给药1次，正常对照组和模型组给予等体积蒸馏水，连续10天。于末次给药后1小时，从小鼠眼眶静脉丛取血，离心取血清，用临床试剂盒测定血糖水平，结果见表1。结果表明，与模型组比较，“胶囊”组、“片剂”组和二甲双胍组对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖升高有明显抑制作用，具有降血糖作用。

表1降糖中药制剂对四氧嘧啶糖尿病小鼠的影响(X±S，n＝10)

组别           剂量                          血糖(mmol/L)

               (g/kg)               给药前           给药后

对照组                              3.28±1.36       3.04±1.54

模型组                              24.35±2.94      18.07±6.69###

二甲双胍       0.1                  23.76±4.43      10.70±5.03**

“胶囊”组     1.0                  23.98±3.31      11.66±4.86*

“片剂”组     0.8                  23.84±5.02      11.55±7.15*

与对照组比较：###P＜0.001；与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01

2.2对葡萄糖引起高血糖小鼠血糖的影响

取小鼠50只，随机分为对照组，模型组，二甲双胍(100mg/kg)组，“胶囊”组和“片剂”组。每天灌胃给药1次，正常对照组和模型组给予等体积蒸馏水，连续10天。于末次给药后1小时，对照组ip等体积生理盐水，其余各组ip葡萄糖(2g/kg)溶液，分别在ip葡萄糖后0.5、1、2小时后，从小鼠眼眶静脉丛取血测定血糖水平，结果见表2。结果表明，与模型组比较，“胶囊”组、“片剂”组和二甲双胍组对在ip葡萄糖后0.5小时葡萄糖引起的血糖升高具有明显的抑制作用，1、2小时仍有一定的降血糖作用，但不明显。

表2降糖中药制剂对葡萄糖引起高血糖小鼠血糖的影响(X±S，n＝10)

组别               剂量                                      血糖(mmol/L)             

                   (g生药/kg)           0.5h                 1.0h                2.0h

对照组                                  4.88±1.52           4.04±1.49          4.66±1.52

模型组                                  17.34±5.51###       10.26±5.08###      7.58±3.98#

二甲双胍            0.1                 10.54±2.36***       5.49±2.19**        4.94±2.08*

“胶囊”组          1.0                 11.98±3.00**        12.03±4.50         7.42±1.77

“片剂”组          0.8                 11.50±3.22**        8.54±3.06          6.36±1.35

与对照组比较：#P＜0.05，###P＜0.001；与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

3结论

实验结果表明，中药制剂“胶囊”和“片剂”对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖升高有明显抑制作用，同时对葡萄糖引起高血糖小鼠血糖在0.5小时有明显降糖作用。

六、毒性试验

对以上实例一所得胶囊(以下简称“胶囊”)，委托广西中医学院药理教研室进行实验，结果表明，受试药物不出现急性毒性和长期毒性反应，测不出LD₅₀。

七、临床效果

因本发明尚未获得新药临床批件，不能进入临床研究，因此只在3例志愿者身上进行临床应用实验，临床结果全部评为“显效”。其中的一个例子如下：

桂××，男，广西南宁市人，54岁，自述：喜渴善饮，尿频，多食易饥，烦热，气短，心悸，失眠。治前3次空腹血糖均值8.3mmol/L，3次餐后2小时血糖均值13.3mmol/L。中医诊断：消渴(气阴两虚)。西医诊断：II型糖尿病。服用以上实例一自制的胶囊，每日3次，每次3粒。用药10天后多尿症状减轻，空腹血糖降为7.8mmol/L，餐后2小时血糖降为8.6mmol/L。1个月后，“三多”症状基本消失，空腹血糖降至6.9mmol/L，餐后2小时血糖降为7.3mmol/L。临床治疗效果评定为“显效”。

Claims (6)

1.一种降血糖中药制剂，其特征在于它含有银合欢种子或提取物以及辅料，其成分和重量百分含量如下(以干物质计)：

银合欢种子或提取物     0.01-100％

辅料                   0-99.99％

2.根据权利要求1所述的降血糖中药制剂，其特征在于银合欢种子提取物至少含有以下成分的一种或几种：黄酮类化合物、生物碱、皂苷类。

3、根据权利要求1所述的降血糖中药制剂，其特征在于所说的中药制剂辅料，从国际或我国规定的药用辅料中选取。

4.根据权利要求1所述的降血糖中药制剂，其特征在于将银合欢种子或提取物做成以下制剂(或剂型)：口服给药制剂，如口服液、片剂、胶囊、含片；经皮给药制剂，如搽剂、贴膏；注射给药制剂，如注射剂；喷雾给药制剂，如喷鼻剂、喷喉剂；植入给药制剂，如皮下植入剂、肌肉植入剂。

5、一种权利要求1所述的降血糖中药制剂的生产方法，其特征在于银合欢种子提取物的提取是先将银合欢种子粉碎成粗粉，用极性小的有机溶剂，采用回流、渗漉或浸渍等方法去除油脂后，用以下方法的一种或几种的组合制成稠膏或干膏：水煮法、醇提法、渗漉法、层析柱层析法、萃取法、二氧化碳超临界提取法。

6、根据权利要求3所述的降血糖中药制剂的生产方法，其特征在于可以将银合欢种子为君药，加入其它中药与之配伍，做成复方中药制剂。