CN1634020A - 紫杉醇磁性脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
紫杉醇磁性脂质体，为水包油型，其中油层为硬脂酸及磁粉改性纳米粒，表面活性剂为吐温－80，助表面活性剂为乙醇，紫杉醇包封在油层磁粉内。其制备方法是先按一定比例组成Fe2+和Fe3+盐溶液与氨水反应制备Fe3O4磁核；利用油酸对Fe3O4磁性纳米粒子进行改性；进一步采用微乳液—低温固化的方法制备。本发明的紫杉醇磁性脂质体，经体外试验表明有足够的磁响应性，能按释药要求释药，动物实验表明本发明的紫杉醇磁性脂质体的定位治疗效果优于紫杉醇聚羟乙基蓖麻油和乙醇各50％制成的制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物脂质体制剂及其制备方法，尤其涉及紫杉醇脂质体及其制备方法。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉的树皮中提取的一种具抗癌活性的物质。化学名：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸脂-13-[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸脂]，它具有独特的抗癌机理，它是细胞有丝分裂的抑制剂或称纺锤体毒，不同于多数抗癌药物通过破坏癌细胞的DNA来抑制癌细胞的再生与扩散。紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌有良好的抗癌活性，并可望用于肺癌、肝癌、食管癌、头颈癌等多种癌症的治疗。紫杉醇具有明显的毒性作用，主要表现在消化系统、免疫系统和骨髓抑制。
紫杉醇几乎不溶于水，溶解度＜0.004mg/ml，现用于临床的制剂多是用聚羟乙基蓖麻油和乙醇各50％制成的油剂，这种药物载体会引发很多副作用，包括严重的过敏反应。为了提高紫杉醇制剂的水溶性和生物利用度，对紫杉醇的新剂型进行了很多研究，如脂质体、水包油型乳液、环糊精包合物，毫微粒等。
目前，紫杉醇尚未有具有较好靶向效果的靶向制剂。
发明内容
本发明的目的就是为了克服目前没有较好靶向作用的制剂的缺点，提供紫杉醇磁性脂质体制剂，本发明还提供这种磁性脂质体制剂的制备方法。
本发明是这样实现的。
本发明的紫杉醇磁性脂质体，采用紫杉醇为主药，即药物有效成份；在固体脂质粒中加入纳米磁核，以期结合体外磁场达到癌变区靶向的目的。磁性脂质体剂型为O/W型(水包油型)，其中油层为硬脂酸及Fe3O4磁粉改性纳米粒，磁性改性纳米粒由油酸包裹Fe3O4纳米粒子表面形成，表面活性剂为吐温-80，助表面活性剂为乙醇，紫杉醇包封在油层内。其处方为：紫杉醇用量为1克时，硬脂酸5～10克，油酸1.5～2.5克，Fe3O4 5～10克，吐温80 6～12克，乙醇2～5克，水35～65克。
本发明的制备方法是：
1、Fe3O4磁核的制备：
(1)Fe3O4磁核的制备(共沉淀法)。用按一定比例组成Fe2+和Fe3+盐溶液与氨水反应制备Fe3O4悬浮液，Fe2+可用FeSo4，Fe3+可用FeCl3，具体方法是将铁盐混合溶液缓慢滴加入氨水中，搅拌。铁盐浓度范围为0.5～1.2mol/L(其中摩尔比Fe2+∶Fe3+＝10∶17.5)pH＝8-12的氨水。考察铁盐和氨水的不同比例下铁磁性纳米粒子的状况，经试验确定比例为铁盐∶氨的摩尔比为1∶8。铁盐滴加完后观察不同熟化温度对磁性粒子的影响，温度范围定为：25℃、40℃、60℃、80℃、90℃、100℃，实验发现在80℃时效果最好。然后水洗，最后用乙醇清洗，并经真空干燥即得纳米粒子。最终确定制备工艺为氨水pH为10，Fe2+∶Fe3+＝10∶17.5，铁盐浓度为1mol/L，铁盐∶氨水为1∶8，熟化温度为80℃，作用时间30min(分钟)条件为较好。
(2)在实验中发现在磁粒的合成和清洗阶段分别施加间断声场处理，能改善纳米粒子的性能。合成阶段为每次处理时间为60s(秒)，作用方式为工作1s，中间间隔1s，声强为(20-100％)×460W/cm-2(瓦/厘米2)；清洗阶段也是每次作用60s，作用方式为工作0.5s，间隔0.5s，声强范围为(20-100％)×460W/cm-2，两个阶段都是作用多次。实验发现在合成阶段用348W/cm-2，作用6次；清洗阶段用276W/cm-2，作用4次的条件下得到的粒子条件最好。
本发明制备的磁性纳米粒子通过X射线衍射法确定纳米粒子的平均粒径为9.8nm(纳米)；其图谱与Fe3O4图谱吻合，透射电镜观察发现粒子为球形或近似球形，粒子粒径均匀，分散性好；古埃天平测定质量磁化率为9.05×10-2m3/kg(立方米/千克)。
2、利用油酸对Fe3O4纳米粒子表面进行改性，降低其表面极性，提高亲油性，增加与脂性物质结合的能力。
其制备方法是将制备好的Fe3O4磁性纳米粒粉末加入到已调好PH值的100ml氨水中，加热搅拌至某一温度，缓慢加入一定量的油酸，保温20分钟，冷却，用磁铁将絮状沉淀吸住，倾去废液。余下的絮沉物加入丙酮处理，除去多余的油酸及丙酮，即得。
考察pH值范围为6、7、8、9的情况，油酸用量为油酸∶磁粉重量比＝1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5；温度定在40℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃。最后确定所用在油酸pH＝9，油酸∶磁粉重量比＝1∶2，温度为70℃的条件下进行。
Fe为缺电子基团，油酸分子的羟基端与Fe3O4的Fe元素结合，形成磁力包覆的骨架。油酸分子间通过疏水端的烃基链间的范德华力形成缔合，由于油酸的烃基链长且规整，因而烃基间的作用力较大、缔合强度大，这种疏水作用使更多油酸分子聚集到磁粒表面，而完成了对Fe3O4磁核纳米粒子的改性。改性后，油酸的疏水端朝向外部，因而纳米磁粒显亲油性。
3、采用微乳液-低温固化的方法制备紫杉醇磁性固体脂质体。制备紫杉醇磁性固体脂质纳米粒的微乳体系为O/W型(水包油型)，油相为硬脂酸，表面活性剂为吐温-80，助表面活性剂为乙醇。
微乳体系是指存在微乳液的水-油-表面活性剂体系。本发明以溶融的硬脂酸为油相，加入表面活性剂吐温-80，助表面活性剂乙醇，在恒温水浴中持续振荡，加入处方量的紫杉醇，溶解，滴加蒸馏水，形成透明体系，迅速加入分散好的磁液，搅拌均匀，形成含磁悬液。即为紫杉醇磁性脂质体悬液。也可以进一步将该悬液注入置于冰浴中的水中分散，得到产品粒子悬液，将悬液透析清洗，冷却干燥，即制得磁性固体脂质纳米粒产品。
实验条件的考察：首先固定硬脂酸的量，分别测定不同水、吐温80和乙醇量的情况。设吐温80与乙醇的总质量一定(10)，选择二者用量比例范围为9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，4∶6，3∶7，2∶8，1∶9，与硬脂酸振荡混匀，在同样温度下滴加蒸馏水至混浊，记下蒸馏水用量。令K＝硬脂酸/(Tween80+乙醇)(W/W)，考察K为1∶2、1∶4、1∶6、1∶8、1∶10几种情况。在微乳液配方为：硬脂酸0.5g、K＝1∶8时，吐温80用量为9.8％，乙醇为39.3％，水为50.9％(W/W)时，考察不同硬脂酸与改性磁粒用量比例下的微乳液沉淀情况，考察范围为硬脂酸∶改性磁粒＝1∶0.5、1∶1、1∶1.5、1∶2，最后考察在硬脂酸(油相)用量为0.5g、硬脂酸∶改性磁粒＝1∶1(W/W重量比)的条件下，投入紫杉醇量分别为20mg、50mg、100mg、150mg、200mg的条件下紫杉醇的包封率和载药量。最后确定微乳液的组成为硬脂酸、吐温80、乙醇和水，各组分的比例为：硬脂酸0.5g，硬脂酸/(Tween80+乙醇)＝1/8，吐温80∶乙醇∶水＝9.8∶39.3∶50.9，硬脂酸∶改性磁核＝1∶1(W/W)，紫杉醇的用量为100mg。此时紫杉醇的包封率达98.29％，载药量为98.29mg。
本发明的紫杉醇磁性脂质体，经过体外试验表明，具有足够的磁响应性，其在外加磁场的作用下能顺利地导向并聚集于靶部位。而其释药特性则是在到达靶区之前，应尽量避免药物的释放，而到达靶区后药物能按释药要求释放。经选择两种实验释放介质一种是PH7.4的磷酸盐缓冲液；另一种是30％体积百分比的乙醇。结果表明，磁场强度、磁处理时间增大都会提高粒子的靶向效果。磁场强度对靶向效果影响很大，在人体可忍受的0.8T(特斯拉)的磁场强度下，作用30min，分散在流动介质中的粒子达到100％的靶区滞留率。而在PH7.4的磷酸盐缓冲液的体外实验中，36小时才有极小的释放(＜0.01％)；但在30％乙醇介质中，无论是冻干制剂还是混悬液制剂，经36小时均达约20％的释放率。
动物实验表明，本发明的紫杉醇磁性脂质体的定位治疗效果优于紫杉醇聚羟乙基蓖麻油和乙醇各50％制成的制剂。
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明。
实施例1紫杉醇磁性脂质体的制备。
处方：
紫杉醇0.108g、硬脂酸0.541g、Fe3O40.541g、油酸0.271g、吐温80 0.863g、乙醇3.462g、水4.485g。
制备方法：
(1)Fe3O4磁核的制备(共沉淀法)。用按一定比例组成Fe2+和Fe3+盐溶液与氨水反应制备Fe3O4悬浮液，具体方法是将铁盐混合溶液缓慢滴加入氨水中，强力搅拌。铁盐浓度范围为0.5～1.2mol/L(其中Fe2+∶Fe3+摩尔比＝10∶17.5)，氨水pH为10，铁盐∶氨水摩尔比为1∶8，铁盐滴加完后观察不同熟化温度对磁性粒子的影响，温度范围为80℃±5℃。然后水洗，最后用乙醇清洗，并经真空干燥即得纳米粒子。
(2)在磁粒的合成和清洗阶段分别施加间断声场处理，改善纳米粒子的性能。合成阶段为每次处理时间为60s，作用方式为工作1s，中间间隔1s，声强为348W/cm-2，作用6次；清洗阶段也是每次作用60s，作用方式为工作0.5s，间隔0.5s，声强范围为276W/cm-2，作用4次。
本发明制备的磁性纳米粒子通过X射线衍射法确定纳米粒子的平均粒径为9.8nm；透射电镜观察发现粒子为球形或近似球形，粒子粒径均匀，分散性好；古埃天平测定质量磁化率为9.05×10-2m3/kg。
(3)利用油酸对Fe3O4纳米粒子表面进行改性，降低其表面极性，提高亲油性，增加与脂质结合的能力。实验步骤为：将上述制备好的Fe3O4磁性纳米粒粉末加入到已调好PH值为9的氨水中，加热搅拌至70℃，缓慢加入油酸，油酸用量为油酸∶磁粉重量比＝1∶2，保温20分钟，冷却，用磁铁将絮状沉淀吸住，倾去废液。余下的絮沉物加入丙酮处理，除去多余的油酸和丙酮。
(4)紫杉醇磁性脂质体的制备：以溶融的硬脂酸为油相，加入表面活性剂吐温-80，助表面活性剂乙醇，在恒温水浴中持续振荡，加入处方量的紫杉醇，溶解，滴加蒸馏水，形成透明体系，迅速加入分散好的磁液，搅拌均匀，形成含磁悬液。即为紫杉醇磁性脂质体悬液。也可以进一步将该悬液注入置于冰浴中的水中分散，得到产品粒子悬液，将悬液透析清洗，冷却干燥，即制得磁性固体脂质纳米粒产品。冰浴中以液氮作为冷却剂，以20K/min(度/分钟)的速率降温。
实施例2紫杉醇磁靶向固体脂质纳米粒的体外释放实验。
精密配制紫杉醇浓度为1.120g/ml的实施例1样品悬液。准确吸取20ml样品悬液于透析袋内，扎紧，置于200ml释放介质中，于37±1℃恒温水浴振荡器内保温振荡，分别在0.5、1、2、4、8、12、24、36hr等时间间隔点准确吸取5ml释放体系中的释放介质液，然后再往体系中补充等量的释放介质。用RP-HPLC法测定不同时间点所取的释放介质液中紫杉醇含量，色谱条件采用反相高效液相色谱法测定紫杉醇的量。色谱条件：色谱柱：DiamonsilTMC18(250mm×4.6mm，5μl)，流动相：甲醇-乙睛-水(30∶40∶30)，监测波长270nm，流速：1mL/min，进样量：20μl。本研究选用两种释放介质，一种是PH7.4的磷酸盐缓冲液，其PH值与人体内生理条件相近；另一种释放介质是30％乙醇，常用于脂质材料为载体的体外释放实验，因为脂质材料在磷酸盐缓冲液中溶解性小，药物释放困难，不容易被检出。样品悬液，选用冻干前悬液样品和冻干后样品再分散于水中所成的悬液两种。
药物在PH7.4磷酸盐缓冲液中的释放非常少，24hr内用RP-HPLC法无法检测出，在36hr才有极小的释放(＜0.01％)。可见，紫杉醇磁性固体脂质纳米粒子在PH7.4磷酸盐缓冲液中几乎不释药。
以30％乙醇溶液作为释放介质，紫杉醇磁性固体脂质纳米粒的冻干前悬液样品及冻干后样品的体外释放率如表1。
表1 紫杉醇磁性固体脂质纳米粒样品在30％乙醇中的释放率
时间点(hr) 0.5 1 2 4 8 12 24 36
悬液样品(％) 0.7362 1.4936 3.0348 6.2136 6.5502 7.8732 18.6156 21.393
冻干样品(％) 0.7321 1.5168 3.15 5.345 5.937 11.884 18.527 20.001
结果表明，0.5hr内，紫杉醇磁性固体脂质纳米粒样品的体外释放率皆低于40％，可以认为，样品没有突释现象。随着时间的推移，释放率呈增大趋势。
实施例3紫杉醇磁靶向固体脂质纳米粒的体内靶向试验
以相同紫杉醇剂量不同剂型，即载药磁性纳米粒子和游离紫杉醇制剂的形式，分别静脉给药，在给磁性粒子的试验动物体外，在肝部位外加0.8T的强度磁场，作用30分钟，之后将两组动物都处死，取肝脏，用高效液相色谱法测定其中的的紫杉醇浓度。
结果为：磁性药物在肝部的浓度明显比游离紫杉醇的高(P＜0.01)。
实施例4紫杉醇磁靶向固体脂质纳米粒的体内定位治疗试验
选取对数生长期的乳腺癌EMT-6细胞，Balb/c SPF级2月龄小鼠36只随机分成6组，每组6只，皮下接种肿瘤后24小时皮下后给药，连续5天，阴性对照组为给予同等条件下的灭菌生理盐水，阳性对照组选用聚羟乙基蓖麻油和乙醇各50％制成的油剂注射液，注射给药。选用体外定向下的磁场条件。接种肿瘤后的12天杀死小鼠，称取肿瘤重量计算抑瘤率。实验结果表明见表2：
表2 对EMT-6细胞BALB/C小鼠移植瘤的定位治疗作用
| 组别 | 给药途径 | 瘤重 | ||
| 对照组(生理盐水) | 皮下 | 1.3±0.4 | ||
| 紫杉醇注射液 | 皮下 | 062±0.19 | 51.9％ | ＜0.01 |
| 紫杉醇磁性脂质体 | 皮下 | 0.51±0.11 | 60.5％ | ＜0.01 |
| 对照组(生理盐水) | 腹腔 | 1.5±0.5 | ||
| 紫杉醇注射液 | 腹腔 | 0.85±0.27 | 43.7％ | ＜0.05 |
| 紫杉醇磁性脂质体 | 腹腔 | 0.73±0.13 | 51.7％ | ＜0.01 |
计算腹腔给药的抑瘤率。紫杉醇磁性脂质体纳米药物的抑瘤率分别为60.5％和51.7％。
Claims (7)
1、紫杉醇磁性脂质体，其特征在于为水包油型，其中油层为硬脂酸及磁粉改性纳米粒，磁粉改性纳米粒由油酸包裹Fe3O4纳米粒子表面形成，表面活性剂为吐温-80，助表面活性剂为乙醇，紫杉醇包封在油层内。
2、根据权利要求1所述的紫杉醇磁性脂质体，其特征在于所说的脂质体制剂为紫杉醇磁性脂质体悬液。
3、根据权利要求1所述的紫杉醇磁性脂质体，其特征在于所说的脂质体制剂为磁性固体脂质纳米粒。
4、根据权利要求1或3所述的紫杉醇磁性脂质体，其特征在于其处方为紫杉醇用量为1克时，硬脂酸5～10克，油酸1.5～2.5克，Fe3O4 5～10克，吐温80 6～12克，乙醇2～5克，水35～65克。
5、根据权利要求4所述的紫杉醇磁性脂质体，其特征在于其处方为紫杉醇0.108g、硬脂酸0.541g、Fe3O40.541g、油酸0.271g、吐温80 0.863g、乙醇3.462g、水4.485g。
6、权利要求1所说紫杉醇磁性脂质体的制备方法，由以下步骤组成：
(1)Fe3O4磁核的制备：用按一定比例组成Fe2+和Fe3+盐溶液与氨水反应制备Fe3O4悬浮液，具体方法是将铁盐混合溶液缓慢滴入氨水中，搅拌，铁盐浓度范围为0.5～1.2mol/L，其摩尔比Fe2+∶Fe3+＝10∶17.5，氨水pH＝8-12，温度范围定为：25℃～100℃；然后水洗，最后用乙醇清洗，并经真空干燥即得纳米粒子，在磁粒的合成和清洗阶段分别施加间断声场处理；
(2)利用油酸对Fe3O4纳米粒子表面进行改性，将制备好的Fe3O4磁性纳米粒粉末加入到已调好PH值6～9的氨水中，加热搅拌至某一温度，缓慢加入一定量的油酸，保温20分钟，冷却，用磁铁将絮状沉淀吸住，倾去废液，余下的絮沉物加入丙酮处理，除去多余的油酸及丙酮，其中油酸用量为油酸∶磁粉重量比＝1∶1.5～1∶5；温度定在40℃～80℃；
(3)采用微乳液—低温固化的方法制备紫杉醇磁性固体脂质体：制备紫杉醇磁性固体脂质纳米粒的微乳体系为O/W型，油相为硬脂酸，表面活性剂为吐温-80，助表面活性剂为乙醇，以溶融的硬脂酸为油相，加入表面活性剂吐温-80，助表面活性剂乙醇，在恒温水浴中持续振荡，加入处方量的紫杉醇，溶解，滴加蒸馏水，形成透明体系，迅速加入分散好的磁液，搅拌均匀，形成含磁悬液，即为紫杉醇磁性脂质体悬液；进一步将该悬液注入置于冰浴中的水中分散，得到产品粒子悬液，将悬液透析清洗，冷却干燥，即制得磁性固体脂质纳米粒产品。
7、根据权利要求5所说紫杉醇磁性脂质体的制备方法，其特征在于紫杉醇磁性脂质体悬液注入置于冰浴中的水中分散时，冰浴采用液氮作为冷却剂。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |