CN1631366A - 格列齐特ⅱ肠溶缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种格列齐特II肠溶缓释片及其制备方法，它由格列齐特II原料药及适当辅料制成；与现有技术相比：本发明提供的肠溶缓释片，优点在于：在胃中不溶解，不会对胃黏膜造成刺激，可以避免药物引起的恶心、呕吐、腹泻等不良反应；在小肠中溶解，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少；同时能有效控制药物释放速度，使血药浓度平稳，从而改善药物对胰岛的反复刺激，降糖疗效持续24小时；对空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白均能有效控制，不仅具有优异的降糖疗效，而且低血糖发生的危险是其他糖尿病药物的50％。便于长期服用、简便易行；临床适用于非胰岛素依赖性糖病、肥胖性糖尿病、老年性糖尿病及伴有心血管并发症的糖尿病等。
Description
技术领域：本发明涉及一种格列齐特II肠溶缓释片及其制备方法，特别适用于治疗II型糖尿病，属于药品的技术领域。
发明背景：糖尿病严重危害人类身体健康，病死率仅次于恶性肿瘤及心血管疾病，目前世界上糖尿病患者超过亿人，我国糖尿病患者也有近四千万。其中90％为II型糖尿病。糖尿病是一种由遗传基因决定的，与感染、肥胖等等环境因素促发有关，其临床以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志的全身慢性代谢性疾病。其基本病理生理为绝对或相对性胰岛素分泌不足所引起的代谢紊乱。临床以多饮、多食、多尿、消瘦为主的征候群，常易并发多种急、慢性合并症：如心血管、肾脏、神经系统、眼部等并发症，每一种并发症均严重影响患者的生活质量。现在II型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗法、双胍类药物治疗、磺脲类药物治疗和噻唑烷二酮类、减少碳水化合物吸收的药物、醛糖还原酶抑制剂等。胰岛素由于药物剂量的难控制性和使用的不方便一般不作为治疗糖尿病的一线用药；醛糖还原酶抑制剂由于特殊的作用机制和价格昂贵也不作为糖尿病的一线用药。故较多使用的是双胍类及磺脲类的药物作为治疗II型糖尿病的一线用药。
磺脲类的药理作用为：促进胰岛素的分泌，可抑制细胞膜上ATP-敏感的钾通道，抑制钾外流，造成细胞的去极化，导致钙通道开放，钙离子由细胞外进入细胞内，使胰岛素分泌增加：通过抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，细胞内结合钙分解成游离钙的作用加强，胰岛素分泌增加。磺脲类药物还可加强外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使肝脏对胰岛素的反应增加，减少肝糖生成；促进脂肪细胞内葡萄葡萄糖的转运，增加脂肪合成；增强骨骼肌糖原合成酶的活性，使肌糖原合成增加；降低血小板聚集和粘附，调节血脂，有利于防止动脉粥样硬化症和微血管病变。
磺脲化合物应用于治疗糖尿病已有30多年，大量临床实践证明磺脲化合物是治疗II型糖尿病较有效的药剂。近10多年来，第二代磺脲化合物先后合成，因其剂量小，作用强且持久，临床上已较广泛应用.
格列齐特II是第二代磺脲类降糖药物，作用较强，起作用机理是选择性的作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受到抑制。临床实验证明格列齐特II能降低血小板的聚集和粘附能力，防止纤维蛋白沉积在血管壁上，对糖尿病微血管病变有防治作用、能明显降低胆固醇和甘油三酯，可抑制由高胆固醇食物引起的动脉损伤，减少心血管疾病和视网膜病变。药代动力学研究结果表明：格列齐特II口服给药，在胃肠道迅速吸收，3-4小时可达血浆峰值，血浆蛋白结合率为92％，半衰期为10-12小时，主要在肝脏代谢，经尿排泄。
格列齐特II适用于II型糖尿病，特别适用于肥胖型糖尿病、老年性糖尿病及伴有心血管并发症的糖尿病的血糖控制。也可试用于胰岛素依赖型糖尿病，与胰岛素联合治疗。
现有技术将格列齐特II制备成普通胃溶片或胶囊剂，近来也有制成口服崩解剂的(中国专利申请号：02114329.3名称为：能快速崩解、溶出的格列齐特II口服片剂及其制备工艺)、还有将格列齐特II制成普通缓释制剂的(中国专利申请号03141368.4名称为：一种缓释制剂)。
由于普通胃溶片和胶囊剂在胃中崩解，对胃部的刺激较大，引起恶心、呕吐、厌食、腹泻等不良反应，同时易被胃酸破坏，造成有效成分含量降低，影响疗效。且服药后血糖浓度波动较大，对患者的耐受性和治疗效果有一定影响。口服崩解剂虽然具有迅速崩解及溶出率较高的优点，但由于必须经过胃部首过，同样会被胃酸破坏，造成有效成分的减少，不利于药物的吸收。且同样具有服药后血糖浓度波动较大，对患者的耐受性和治疗效果有一定影响的缺点。普通缓释制剂虽也可在胃中缓慢释放，但由于普通缓释制剂也在胃中溶解，会对胃部造成刺激，溶出后易被胃酸破坏，影响药物吸收，影响药物的生物利用度。
发明内容：本发明的目的在于提供一种格列齐特II肠溶缓释片及其制备的方法，以解决现有技术存在的问题；本发明是通过如下技术方案实现的：格列齐特II肠溶缓释片：它主要由：格列齐特II原料药及适当辅料制成。具体的说：按照重量组分计算它由格列齐特II原料药1.5-3kg、聚乙烯吡咯烷酮0.2-0.5kg、硬脂酸镁0.2-0.8kg、预胶化淀粉0.3-1kg、羟丙甲基纤维素0.4-0.8kg、聚丙烯酸树脂II1-3kg、滑石粉2-8kg、50％400ml-1000ml乙醇溶液制备而成。准确的说：按照重量计算它由格列齐特II原料药2kg、聚乙烯吡咯烷酮0.3kg、硬脂酸镁0.6kg、预胶化淀粉0.8kg、羟丙甲基纤维素0.5kg、聚丙烯酸树脂II2kg、滑石粉4kg、50％乙醇溶液800ml制备而成。对于本发明，我们用下面的组方获得了比较好的效果：它由格列齐特II原料药1.5kg、十六醇3.6kg、聚维酮4.2kg、预胶化淀粉1.8kg、硬脂酸镁1.2kg、硬脂酸0.8kg、羟丙甲纤维素0.6kg、聚丙烯酸树脂II2kg、滑石粉2kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。其中十六醇、硬脂酸和聚维酮为药物制成缓释制剂达到缓释作用的关键部分，在药物中加入硬脂酸后形成在体内可溶解的骨架片，在体内通过孔道扩散与溶蚀控制药物的释放；药物中加入聚维酮可使得药物在体内释放表现为零级释放，即药物在体内释放为均匀释放，每小时的释放速度为匀速；药物加入十六醇后制得的片剂释放性能稳定，药物在体内平稳释放，从而达到缓释的目的
所述的格列齐特II肠溶缓释片制备方法：取格列齐特II过筛，羟丙甲纤维素、预胶化淀粉分别过筛，加入聚乙烯吡咯烷酮，混匀，以制备软材，后制成颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。制备肠溶包衣液备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。具体的方法是：格列齐特II过80-100目筛，羟丙甲纤维素预胶化淀粉分别过60-80目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II加入到50％-80％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。更加准确的方法是：格列齐特II2kg过80目筛，预胶化淀粉0.8kg、羟丙甲纤维素0.5kg分别过60目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮0.3kg，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液1000ml制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II2kg加入到50％乙醇800ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉4kg，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。用下面的辅料制备的方法为：将格列齐特II原料药1.5kg过80目筛，预胶化淀粉1.8kg过60目筛，加入十六醇3.6kg、聚维酮4.2kg，硬脂酸0.8kg，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液800ml制备软材，20目筛制颗粒，60℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，加硬脂酸镁1.2kg混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II2kg加入到50％乙醇500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
由于该药具有胃黏膜刺激的副作用，故加入肠溶包衣，使药物在小肠中崩解，以减少胃黏膜刺激、提高药物的利用率。与现有技术相比：本发明提供的肠溶缓释片，优点在于：在胃中不溶解，不会对胃黏膜造成刺激，可以避免药物引起的恶心、呕吐、腹泻等不良反应；在小肠中溶解，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少。同时由于本产品是缓释制剂，能有效控制药物释放速度，使血药浓度平稳，从而改善药物对胰岛的反复刺激，降糖疗效持续24小时。对空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白均能有效控制，不仅具有优异的降糖疗效，而且低血糖发生的危险是其他糖尿病药物的50％。便于长期服用、简便易行。临床适用于非胰岛素依赖性糖病、肥胖性糖尿病、老年性糖尿病及伴有心血管并发症的糖尿病等。
本发明在处方筛选过程中研究发现采用2％羟丙甲纤维素水溶液制粒因粘性大，制得颗粒不均匀，细粉较多，采用5％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘性不足，而采用1.0％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘度较为合适。
表1第一阶段的处方筛选
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 格列齐特II | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 预胶化淀粉 | 30 | 25 | 25 | 30 | 25 | |
| 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 2％羟丙纤维素水溶液 | 适量 | |||||
| 1.0％羟丙纤维素水溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | ||
| 0.5％羟丙纤维素水溶液 | 适量 | |||||
| 颗粒 | 细粉较多 | 细粉较多 | 细粉较少 | 细粉较多 | 细粉较少 | 细粉较少 |
| 崩解时间(分钟) | 1.4-1.9 | 1.5-2.9 | 1.5-3.2 | 2.1-4.2 | 2.3-4.0 | 1.5-2.6 |
| 溶出度(15分钟，％) | 91-98 | 90-99 | 89-97 | 90-96 | 85-98 | 91-98 |
表2格列齐特II肠溶缓释片正交设计因素水平表
| 因素 | 聚乙烯吡咯烷酮kg | 预胶化淀粉kg | 羟内甲基纤维素％ |
| 水平1水平2水平3 | 00.20.3 | 0.30.50.8 | 0.52.01.0 |
表3格列齐特II肠溶缓释片辅料选择试验
| 因素试验号 | 聚乙烯吡咯烷酮kg(A) | 预胶化淀粉kg(B) | 羟丙甲基纤维素％(c) | 释放度2hr 6hr 12hr | 评判 |
| 123456789 | 00.10.10.250.20.40.50.50.3 | 0.10.220.30.40.40.60.60.50.8 | 0.10.50.60.50.60.40.50.60.5 | 97.35102.5142.36 86.52 104.8422.35 50.62 82.1515.58 29.46 70.9535.24 76.36 98.73 | 不能制粒无缓释作用太快略快略慢不能制粒太慢不能制粒理想 |
从上表可知，关键因素是形成缓释片骨架的聚乙烯吡咯烷酮的用量。从2、6、12小时的释放度数据可知，最佳方案应为A0.3B0.8C1.0，即聚乙烯吡咯烷酮的用量为0.3kg、预胶化淀粉的用量为0.8kg、羟丙甲基纤维素的浓度为1.0％时，体外释放度最为理想。
表1有效病例糖代谢变化
空腹血糖 餐后2小时血糖 GHb GPP 24h尿糖
(mmol/L) (mmol/L) (mmol/mg pr.) (mmol/mg pr.) (mmol)
治疗前 治疗后 治前 治后 治前 治后 治前 治后 治前 治后
A X 12.9 7.0 21 11.5 3.1 1.9 1.5 1.09 150 20
组 SD 2.8 1.3 5 2.4″ 0.8 0.3″ 0.3 0.19 160 30
(n＝35) (34) (33) (34)
B X 12.0 8.0 19 15 2.8 2.3 1.43 1.14 100 50
组 SD 2.6 1.2 5 4″ 0.6 0.4″ 0.13 0.21 120 60′
(n＝12) (11) (8) (11) (8)
表2有效病例血糖浓度变化
A组 B组
时相
显效 良好 有效 显效 良好 有效
(n＝20) (n＝9) (n＝6) (n＝3) (n＝3) (n＝6)
治疗前(mmol/L) 12.4±2.9 13.0±1.8 15±4 12.5±1.4 12.5±2.4 14±3
治疗后(mmol/L) 6.2±0.9 7.8±0.4 9.10±0.27 6.5±1.0 7.6±0.4 9.11±0.29
表3胰岛素耐量试验结果
血糖(mmol/L)
空腹 15min 30min 45min 60min
治疗前 12±3 10±4 7±3 6.6±2.5 6.8±2.1
治疗后 8.5±1.8 5.9±1.8 4.3±1.7 4.6±1.5 5.1±1.4
格列齐特II肠溶缓释片的动物药代动力学试验
通过建立测定狗血浆中格列齐特II浓度的HPLC法，以格列齐特II普通胃溶片为标准对照，用面积法估算格列齐特II肠溶缓释片的相对生物利用度为104.33％，缓释片的生物利用度高于普通片，给狗80mg格列齐特II肠溶缓释片后，估计的末端半衰期为12.10±2.51小时，峰时间和峰浓度分别为6.7±1.8小时和117.56±25.31ng/ml；MRT为11.58±1.87小时，AUC为1456.178±254.31ng.h/ml。给狗80mg格列齐特II普通胃溶片后，估计末端半衰期为6.17±1.25小时，峰时间和峰浓度分别为2.95±0.8小时和156.31±18.38ng/ml。MRT为6.53±0.89小时，AUC为964.256±234.56ng.h/ml。经t检验分析显示缓释片t1/2、MRT显著大于普通胃溶片(P＜0.05)，达峰时间延长(P＞0.1)，峰浓度显著低于普通胃溶片(P＜0.01)，两制剂AUC无显著差异(P＞0.1)。由以上试验结果可以看出：格列齐特II肠溶缓释片具有明显的缓释作用，在人体内缓慢释放，糖尿病患者每日只需给药一次便可以达到治疗效果，增强了病人的服药耐受性，糖尿病人可以长期服用；同时由于药物的缓释作用，降低了药物造成低血糖的可能性，更加安全有效。
具体实施方式：
本发明的实施例1：将格列齐特II原料药1.5kg过80目筛，预胶化淀粉1.8kg过60目筛，加入十六醇3.6kg、聚维酮4.2kg，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液800ml制备软材，20目筛制颗粒，60℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，加硬脂酸镁1.2kg混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II2kg加入到50％乙醇500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例2：格列齐特II2kg过80目筛，预胶化淀粉0.8kg、羟丙甲纤维素0.5kg分别过60目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮0.3kg，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液1000ml制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II2kg加入到50％乙醇800ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉4kg，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例3：它由格列齐特II原料药1.5kg、聚乙烯吡咯烷酮0.2kg、硬脂酸镁0.2kg、预胶化淀粉0.3kg、羟丙甲基纤维素0.4kg、聚丙烯酸树脂II1kg、滑石粉2kg、50％400ml乙醇溶液制备；格列齐特II过80目筛，羟丙甲纤维素、预胶化淀粉分别过60目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例4：它由格列齐特II原料药3kg、聚乙烯吡咯烷酮0.5kg、硬脂酸镁0.8kg、预胶化淀粉1kg、羟丙甲基纤维素0.8kg、聚丙烯酸树脂II3kg、滑石粉8kg、50％1000ml乙醇溶液制备；格列齐特II过100目筛，羟丙甲纤维素预胶化淀粉分别过80目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，40目筛制颗粒，65℃干燥3小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II加入到80％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
Claims (8)
1.格列齐特II肠溶缓释片，其特征在于：它由格列齐特II原料药及适当辅料制成。
2.按照权利要求1所述的格列齐特II肠溶缓释片，其特征在于：按照重量组分计算：它由格列齐特II原料药1.5-3kg、聚乙烯吡咯烷酮0.2-0.5kg、硬脂酸镁0.2-0.8kg、预胶化淀粉0.3-1kg、羟丙甲基纤维素0.4-0.8kg、聚丙烯酸树脂II1-3kg、滑石粉2-8kg、50％400ml-1000ml乙醇溶液制备而成。
3.按照权利要求1或2所述的格列齐特II肠溶缓释片，其特征在于：按照重量计算它由格列齐特II原料药2kg、聚乙烯吡咯烷酮0.3kg、硬脂酸镁0.6kg、预胶化淀粉0.8kg、羟丙甲基纤维素0.5kg、聚丙烯酸树脂II2kg、滑石粉4kg、50％乙醇溶液800ml制备而成。
4.按照权利要求1或2所述的格列齐特II肠溶缓释片，其特征在于：它由格列齐特II原料药1.5kg、十六醇3.6kg、聚维酮4.2kg、硬脂酸0.8kg预胶化淀粉1.8kg、硬脂酸镁1.2kg、羟丙甲纤维素0.6kg、聚丙烯酸树脂II2kg、滑石粉2kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。
5.如权利要求1？中任意一项所述的格列齐特II肠溶缓释片的制备方法：其特征在于：取格列齐特II过筛，羟丙甲纤维素、预胶化淀粉分别过筛，加入聚乙烯吡咯烷酮，混匀，以制备软材，后制成颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，制备肠溶包衣液备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
6.按照权利要求5所述的格列齐特II肠溶缓释片的制备方法：其特征在于：具体的方法是：格列齐特II过80-100目筛，羟丙甲纤维素预胶化淀粉分别过60-80目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II加入到50％-80％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
7.按照权利要求5或6所述的格列齐特II肠溶缓释片的制备方法：其特征在于：更加准确的方法是：格列齐特II2kg过80目筛，预胶化淀粉0.8kg、羟丙甲纤维素0.5kg分别过60目筛，加入聚乙烯吡咯烷酮0.3kg，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液1000ml制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II2kg加入到50％乙醇800ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉4kg，充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
8.如权利要求4所述的格列齐特II肠溶缓释片的制备方法：其特征在于：将格列齐特II原料药1.5kg过80目筛，预胶化淀粉1.8kg过60目筛，加入十六醇3.6kg、聚维酮4.2kg，硬脂酸0.8kg，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液800ml制备软材，20目筛制颗粒，60℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，加硬脂酸镁1.2kg混合均匀，压片，包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II2kg加入到50％乙醇500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg，充分搅匀，备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
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|---|---|---|---|---|
| WO2009098195A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Valpharma S.A. | Oral pharmaceutical formulations containing gliclazide |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |