CN1628846A - 用病毒类疫苗治疗病毒性疾病 - Google Patents

Abstract

一种治疗病毒性疾病的方法，引起病毒性疾病的病毒，可以被病毒类疫苗刺激机体产生的内源性干扰素诱导细胞产生的多种抗病毒蛋白所杀死，从而治愈病毒性疾病，包括用不同的剂量，用不同的给药方式，用不同的给药时间，用不同的给药次数治疗病人。

Description

用病毒类疫苗治疗病毒性疾病

                            发明背景

病毒性疾病是由病毒引起的，能在人群中相互传播的疾病。病毒在自然界分布广泛、种类繁多，可使人、动植物致病。在人类的传染病中80％是由病毒引起的尤其多见于婴儿及儿童的感染。病毒性疾病传染性强，流行广泛(如流感)，有的病后出现后遗症(如小儿麻痹)，有的死亡率高(如爱滋病、埃博拉病毒感染)。此外病毒与肿瘤的发生有密切关系，多种动物肿瘤已证实系病毒所致，因此人类与病毒关系极为密切。近50年又发现多种危害人类健康的新的病毒性疾病，例如爱滋病、埃博拉病毒感染、SARS、禽流感等等。其中埃博拉病毒、拉沙热病毒、马尔堡病毒、西尼罗河病毒、登革热病毒、马秋波病毒等病毒感染的病死率极高，严重危害人类健康。它们没有特效的治疗方法，除上述可怕的病毒外，对人类危害一般的病毒性疾病，至今也没有特效的治疗方法。

1957年Isaacs发现了干扰素，干扰素是在病毒或干扰素诱导剂作用下，由宿主细胞产生的一组特殊的糖蛋白，具有广谱的抗病毒作用。干扰素对病毒性疾病的治疗具有特效，是目前公认的治疗病毒性疾病的首选药物，但是当时由于技术所限，不能大量制备干扰素用于临床。生物技术的发展，制备出大量基因工程干扰素，广泛用于临床。虽然在病毒性疾病的治疗中，取得了一些疗效，但是基因工程干扰素在使用过程中，出现了许多副作用，例如发热、头疼、周身不适等。基因工程干扰素的半衰期较短，用于人体后，血清浓度较低，因此临床效果还不理想。近年国外又研制出长效干扰素，其半衰期可达40小时，用于丙型肝炎的治疗，取得了较好的疗效，说明干扰素仍是治疗病毒性疾病的首选。

目前治疗病毒性疾病的常用药物为化学合成药、基因工程干扰素、激素及抗生素等。例如爱滋病的治疗，自1987年第一个抗爱滋病药物齐多夫定上市以来，已发展到18个品种，目前向美国FDA申请治疗爱滋病的新药有100个之多。由于治疗爱滋病需终身治疗，药物的长期使用，使病毒产生耐药突变，疗效下降；药物的不良反应，患者不能坚持用药，使爱滋病的治疗效果大打折扣。参见陶佩珍.抗艾滋病病毒药物研究进展(J).中国新药杂志，2002，11(11)：842-846。

2002年冬至2003年春的SARS流行，引起了极大的恐慌，由于是新的病原体引起的疾病，人类对它的治疗，开始时无从下手，只能在治疗过程中，逐渐摸索进行，形成了许多治疗方法。SARS的经典疗法为激素疗法，即刚开始发病，就大剂量使用激素治疗。虽然取得了较好的疗效，但是激素的毒副作用，给患者愈后造成了很大的痛苦，如骨疏松、骨坏死等。

最常见的感冒发烧，目前的治疗方法只是使用抗生素治疗，而没有更好的方法。抗生素对病毒不起作用，只是为了控制细菌的继发感染，因此常常见到，打了几个吊针(静脉点滴)，不见好转的现象，反而造成抗生素的滥用，给人体造成极大的危害。

治疗病毒性疾病的药物还有反义RNA、治疗性疫苗(如乙肝疫苗治疗乙型肝炎；单纯疱疹疫苗治疗单纯疱疹病毒感染)，上述两种药物虽然取得了较好的疗效，但是目前只处在研究阶段，并不能大规模用于临床。

前面介绍的治疗病毒性疾病的疗法，对病毒性疾病均有一定的疗效，但是各疗法都有一定的缺陷，如疗效不理想，毒副作用大，应用范围小，特异性差等。目前传统疗法对病毒性疾病的治疗几乎没有什么进展，如新的病毒性疾病SARS、禽流感，至今仍没有特效的治疗方法。

综上所述，治疗病毒性疾病需要一种既无毒副作用，又特效的，对所有病毒均起作用的药物及疗法。

                           发明概述

本目标可以通过用病毒类疫苗治疗病毒性疾病的方法来达到，本方法为一种治疗病毒性疾病的方法，引起病毒性疾病的病毒，可以被病毒类疫苗刺激机体产生的内源性干扰素诱导细胞产生的多种抗病毒蛋白所杀死，从而治愈病毒性疾病，包括用不同的剂量，用不同的给药方式，用不同的给药时间，用不同的给药次数治疗病人。

                           发明详述

本发明提供了一种治疗病毒性疾病的新方法，此方法可以治疗所有病毒性疾病。

1.病毒性疾病

病毒性疾病是传染病中非常重要的一类疾病，由于病毒的特性，引起的疾病往往与非病毒病原体引起的疾病有许多不同，治疗非常困难，例如爱滋病、埃博拉病毒感染、SARS、禽流感等。到目前为止，仍没有特别有效的治疗方法，本发明所指的病毒性疾病为由病毒引起的疾病，例如爱滋病、白血病、普通感冒、流感、病毒性脑炎、病毒性肺炎、病毒性心脏病、病毒性肾炎、B19病毒感染(红疹、关节病、慢性贫血、再生障碍贫血、神经病变、脉管炎)、SARS、禽流感……，其中不包括肝炎、水痘、带状疱疹、单纯疱疹感染、腮腺炎、糖尿病、生殖道疣和皮肤疣(人类乳头状瘤病毒感染所致)。不包括用HIV制备的疫苗(HIV包膜抗原制备的疫苗、HIV制备的灭活疫苗、HIV制备的DNA疫苗)和恙虫病立克次体疫苗治疗爱滋病。

2.病毒类疫苗

在本发明中，将目前预防病毒性疾病的病毒类疫苗用于治疗，改变其原有用途；用病毒、立克次体制成的疫苗用于治疗病毒性疾病。病毒性疾病能被病毒类疫苗治疗。就本发明而言，病毒类疫苗是指由病毒、立克次体制成的疫苗，包括减毒活疫苗、灭活疫苗、基因工程疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗。

3.病毒类疫苗治疗病毒性疾病的原理

病毒诱导宿主细胞产生干扰素。病毒类疫苗是由病毒制成的，因此病毒类疫苗也可诱导细胞产生干扰素。干扰素具有广谱的抗病毒作用。干扰素对病毒性疾病的治疗具有特效，是目前公认的治疗病毒性疾病的首选药物。本发明中，病毒类疫苗治疗病毒性疾病的原理为：由病毒类疫苗刺激机体诱导产生内源性干扰素，干扰素再诱导宿主细胞产生多种抗病毒蛋白，抑制病毒增殖，达到治疗病毒性疾病的目的。

4.病毒类疫苗治疗病毒性疾病的安全性

自1796年英国医生琴纳发明牛痘疫苗，接种人体预防天花，疫苗已应用多年。20世纪生物技术的发展，研制出大量的病毒性疫苗，用于人体接种，预防疾病。疫苗的广泛、大量的使用，为疫苗的安全性评价提供了研究对象。病毒类疫苗中，接种人体后副作用最小的是减毒活疫苗，减毒活疫苗发明至今，生产工艺的不断改进，使疫苗的副作用不断减少，现在使用的减毒活疫苗几乎没有副作用，例如麻疹减毒活疫苗、腺病毒减毒活疫苗。上述两种疫苗分别经过40、20年的使用，证明是安全的。其它疫苗如灭活疫苗、基因工程疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗等，由于在疫苗中加入了防腐剂、佐剂等，因此接种时，接种部位常常产生红肿、疼痛等副作用，不需要治疗，症状可自行消失，因此这类疫苗也是安全的。上述用于预防接种的疫苗是安全的，使用的疫苗剂量较小，而上述用于预防接种的疫苗用于治疗时，使用的疫苗剂量较大，是否也是安全的？有报道证明也是安全的，参见李维海等.麻疹减毒活疫苗防治水痘的初步观察(J).中华儿科杂志，1990，28(3)：141-143.

综上所述，疫苗使用中，虽有不良反应的报道，但只是很少一部分，大部分疫苗还是安全的，因此，病毒类疫苗治疗病毒性疾病是安全的。为了减少副作用的发生，应选用减毒活疫苗用于病毒性疾病的治疗。

5.病毒类疫苗治疗病毒性疾病的效果

大量的研究和临床实践证明，病毒类疫苗可以治疗病毒性疾病，其疗效好于任何一种疗法，并且副作用很小。病毒类疫苗的治疗效果优于化学合成药、基因工程干扰素、激素及抗生素等，此疗法最大的优点是简单、特效、副作用很小或没有。下面将疫苗的治疗效果作一介绍。

1971年天津市卫生防疫站等应用麻疹减毒活疫苗治疗急、慢性肝炎260例，疗效较满意。74例小儿急性无黄疸型肝炎(当时肝炎的划分方法不是甲型肝炎、乙型肝炎等划分法)，全部临床治愈，近期治愈率100％。66例成人急性无黄疸型肝炎，近期治愈率为92.3％，有效率为96.8％。120例慢性肝炎，近期治愈率为62.5％，有效率为95％。参见，天津市卫生防疫站肝炎小组等.麻疹减毒活疫苗治疗传染性肝炎疗效观察(J).天津医药，(1)：5-9，1973.麻疹减毒活疫苗治疗传染性肝炎的疗效是其它疗法无法达到的。麻疹减毒活疫苗治疗重型肝炎的疗效也是其它疗法无法达到的。参见，张言基.麻疹疫苗治疗重型肝炎的初步体会(J)，天津医药，(7)：417-418，1988.

李维海等应用麻疹减毒活疫苗治疗水痘155例，在退热、停发新皮疹、治愈病程等时间比对照组明显缩短，预防组51例，在潜伏期注射麻疹疫苗后出水痘10例(19.6％)，其症状减轻。降低了高危易感儿水痘的发病率和死亡率。参见，李维海等.麻疹减毒活疫苗防治水痘的初步观察(J).中华儿科杂志，1990，28(3)：141-143.麻疹减毒活疫苗防治水痘的疗效也是其它疗法无法达到的。

雷海全，张家正，李爱田应用麻疹减毒活疫苗治疗流行性腮腺炎100例，设对照100例。治疗组治愈时间最短12小时，最长3天。结果表明，用麻疹减毒活疫苗治疗流行性腮腺炎的方法较传统疗法明显缩短病程，减少并发症，而且简便、经济，临床观察未见任何毒副作用。参见，雷海全，张家正，李爱田.麻疹减毒活疫苗治疗流行性腮腺炎的效果观察(J).解放军预防医学杂志1996，14(4)：277-278.麻疹减毒活疫苗治疗带状疱疹，参见，麻疹疫苗在水痘、带状疱疹防治中的应用.白求恩医科大学学报22(6)：623，1996.

病毒类疫苗治疗病毒性疾病的报道还有：单纯疱疹减毒活疫苗治疗单纯疱疹感染；人类乳头状瘤病毒疫苗治疗生殖道疣和皮肤疣(人类乳头状瘤病毒感染所致)；HIV包膜抗原制备的疫苗治疗爱滋病；灭活的HIV疫苗治疗爱滋病；HIV制备的DNA疫苗治疗爱滋病。参见，马大龙主编.生物技术药物[M].北京：科学出版社，2001：220-221。基因工程乙肝疫苗治疗乙型肝炎，参见，田博编译.用乙型肝炎疫苗免疫治疗慢性乙型肝炎.国外医学预防、诊断、治疗用生物制品分册，2001，24(6)：245-251。恙虫病立克次体疫苗治疗爱滋病。

以上病毒类疫苗治疗病毒性疾病，均取得了较好的疗效，证明了病毒类疫苗治疗病毒性疾病是安全有效的，其疗效是其它疗法无法达到的，本发明的疗法针对所有病毒性疾病，是治疗病毒的“抗生素”。

6.病毒类疫苗治疗不同类型病毒引起疾病的效果

自有人类活动以来，人类与传染病的斗争从来就没有停止过。目前，传染病仍受世界各国的关注，微生物病原体仍是世界上对人类健康的主要威胁，其中，由病毒引起的传染病大约占80％。在过去30年中，又发现了30多种新病原体。本发明中，病毒类疫苗治疗病毒性疾病可以说是目前最特效的治疗方法。病毒的种类不同，引起的传染病也不同，用病毒类疫苗治疗的效果也不同，下面介绍一下。

病毒分为DNA病毒、RNA病毒、逆转录病毒(DNA病毒、RNA病毒)三种。根据病毒的种类，再结合临床特征，就可以知道疫苗治疗疾病的效果。

病毒类疫苗治疗DNA病毒引起的急性和慢性传染病。由DNA病毒引起的急性传染病一般病程较短，疫苗治疗比较容易，愈后，无论病毒DNA或其片段是否潜伏在体内，当无临床症状时，均不具有传染性。例如痘病毒科的天花病毒、痘病毒和腺病毒科的腺病毒感染，病毒进入细胞后，病毒DNA或其片段都不整合进宿主细胞基因组中，因此传染病愈后，病毒被清除体内，不具有传染性。疱疹病毒科的水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒和乳多空病毒科的人乳头瘤病毒感染等，病毒进入细胞后，病毒DNA整合进宿主细胞基因组中，或以附加体的形式存在，因此，传染病临床治愈后，病毒基因组仍在细胞内长期存在，但并释放完整病毒，也不破坏细胞，一般不表达或仅有少数病毒蛋白表达。当机体免疫力下降时，细胞内病毒乘机活跃、增殖，引起临床症状，因此表现为反复发作，无法彻底根除。例如水痘愈后，可引起带状疱疹；单纯疱疹病毒感染愈后，还可反复发作等。疫苗治疗此类疾病，只有出现临床症状时，才能用疫苗治疗；而无临床症状时，用疫苗治疗起不到任何作用，不能把病毒清除掉。DNA病毒引起的慢性传染病，病程长，治疗困难，无论有无临床症状，均具有传染性。例如B19细小病毒感染引起的红疹、关节病、慢性贫血、再生障碍贫血、神经病变、脉管炎等。此类疾病用疫苗治疗可以缓解临床症状，需要长期用药。

病毒类疫苗治疗RNA病毒引起的急性和慢性传染病。由RNA病毒引起的急性传染病一般病程较短，疫苗治疗比较容易，愈后，无论病毒是否潜伏在体内，当无临床症状时，均不具有传染性。例如RNA病毒引起的普通感冒发烧、流感、甲型肝炎治愈后，病毒被清除体内，不具有传染性。麻疹治愈后，病毒留在体内，可引起SSPE，但不具有传染性。疫苗治疗此类传染病效果最佳，例如普通感冒发烧，肌肉注射一次适宜剂量的减毒活疫苗，24小时即可退烧，再休息1-2天即可痊愈。RNA病毒引起的慢性传染病，病程长，治疗困难，无论有无临床症状，均具有传染性。例如丙型肝炎。此类疾病用疫苗治疗需要长期用药，在无临床症状时，可以停止用药。

病毒类疫苗治疗逆转录病毒引起传染病。逆转录病毒感染后，病毒通过其逆转录形成的DNA中间体整合入细胞染色体，随细胞分裂而进入子代细胞中，因此成为病毒携带者，并不断释放病毒，无论有无临床症状，均具有传染性。逆转录病毒感染后，通常引起慢性传染病，病程长，治疗困难。例如爱滋病、乙型肝炎等。此类疾病用疫苗治疗需要长期用药，在无临床症状时，可以停止用药。

7.病毒类疫苗治疗病毒性疾病的使用方法

使用病毒类疫苗治疗病毒性疾病的方法包括用不同的剂量，用不同的给药方式，用不同的给药时间，用不同的给药次数治疗病人。

由于病人分为婴儿、儿童和成人，因此治疗时，疫苗的剂量，给药方式，给药时间，给药次数均不同。

引起病毒性疾病的病毒的类型不同，用病毒类疫苗治疗时，疫苗的剂量，给药方式，给药时间，给药次数也不同。

本发明给出了，用病毒类疫苗治疗病毒性疾病的最佳疫苗、最佳剂量，最佳给药方式，最佳给药时间，最佳给药次数。

病毒类疫苗分为减毒活疫苗、灭活疫苗、基因工程疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗；又可根据制备疫苗的性质分为DNA病毒疫苗、RNA病毒疫苗、逆转录病毒疫苗，因此在治疗病毒性疾病的疫苗选择上有多种疫苗可供选择，但是不同的疫苗治疗效果、副作用等均不同，应选择疗效显著、副作用小或无副作用的疫苗用于治疗。下面说明一下选择疫苗的根据。RNA病毒制备的疫苗刺激机体产生的干扰素的效价高于DNA病毒制备的疫苗。DNA病毒中有一部分病毒进入机体后能整合到宿主细胞的基因组中，大量注射后对人体是否有危害还不得而知。逆转录病毒制备的疫苗，病毒进入机体后能整合到宿主细胞的基因组中，大量注射后对人体是否有危害还也不得而知。因此应选择安全性及疗效均较好的RNA病毒疫苗。

减毒活疫苗为减毒的病毒制备的疫苗，其成分为活病毒及病毒保护剂，病毒保护剂对人体无副反应，因此使用中，副作用最小或没有。灭活疫苗、基因工程疫苗、亚单位疫苗，均含有防腐剂和佐剂，使用中常常有副作用，不易长时间使用。DNA疫苗为DNA病毒为载体的疫苗，因此灭活疫苗、基因工程疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗均不易用于治疗。有报道，在癌症的治疗中，减毒活疫苗的疗效好于灭活疫苗。

综上所述，用于病毒性疾病治疗的最佳疫苗为RNA病毒制备的减毒活疫苗。RNA病毒制备的减毒活疫苗有许多种，其中麻疹减毒活疫苗经过40年的使用，证明是安全的；又治疗过肝炎、水痘、带状疱疹、腮腺炎等传染病，大多数病例未见副作用，只有极少数病例出现轻微副作用，不需治疗均可自愈。下面以麻疹减毒活疫苗治疗疾病为例，说明其最佳给药剂量，最佳给药方式，最佳给药时间，最佳给药次数以及使用上述方法的依据。其它病毒类疫苗如果用于治疗，其疫苗的剂量，给药方式，给药时间，给药次数，均与麻疹减毒活疫苗治疗疾病的用法相同。

最佳给药剂量为儿童每次1ml，至少包括1000个病毒颗粒；成人每次2-3ml，至少包括2000个病毒颗粒。上述剂量为最佳的诱导机体产生干扰素的剂量，可以治疗疾病而不浪费疫苗。

最佳给药方式为肌肉注射，肌肉注射方式避免了其它给药方式造成的不便及疗效不佳等。皮下注射不方便，不能大剂量给药；口服，胃液造成疫苗失效，打不到治疗效果；静脉给药，易造成不良反应；鼻腔接种，不能较好地发挥疫苗诱导干扰素的作用，影响治疗效果；肛门给药，难以达到治疗效果。

最佳给药的时间间隔为5-8天。注射麻疹减毒活疫苗后2-12小时可产生干扰素，72-96小时达到高峰，第8天干扰素效价衰减一半，即半衰期为8天，参见，侯云德.干扰素及其临床应用[M].南京：江苏科学技术出版社，1981：101.在实际应用中，注射麻疹减毒活疫苗后12-24小时可产生作用，参见，李维海等.麻疹减毒活疫苗防治水痘的初步观察(J).中华儿科杂志，1990，28(3)：141-143.治疗中为了避免产生耐受现象，应避开干扰素的高峰，在干扰素效价下降时，再次注射麻疹减毒活疫苗，以维持干扰素的高效价，来达到治疗疾病的目的，因此最佳给药的时间间隔定为5-8天。由此可以看出，病毒类疫苗诱导产生干扰素的半衰期较长，治疗效果较好，而基因工程干扰素治疗效果不佳，是因为其半衰期太短，没等发挥作用，就损失没了。近年国外研制出的长效干扰素，其半衰期可达40小时。通过长效干扰素用于丙型肝炎的治疗，取得较好的疗效，也说明了干扰素半衰期长，治疗效果就好；干扰素半衰期短，治疗效果就不好的原理。

引起病毒性疾病的病毒类型不同，给药次数也不同。例如病毒性感冒发烧，只要注射一次疫苗，即可痊愈。爱滋病需要长期注射疫苗，在血液中检查不到病毒时可以停止用药。单纯疱疹感染发病时使用疫苗，临床痊愈时，停止用药，复发时再用药。根据疾病的性质及临床症状，制定给药次数，以减少病人的痛苦及减少疫苗的浪费，为病人减少不必要的经济损失。

                        实施例1.临床试验

在临床试验中，用病毒类疫苗(麻疹减毒活疫苗)治疗10例(儿童5例；成人5例)病毒性感冒病人。10例病人中，发烧均在38度以上，并伴有感冒症状。儿童注射疫苗1ml，成人注射疫苗2ml，12-24小时，即退烧，达到正常体温，又休息1-2天，感冒症状全部消失，即痊愈。

                        实施例2.临床试验

在临床试验中，用病毒类疫苗(腮腺炎减毒活疫苗)治疗2例儿童风疹，病人呈现发烧、皮肤出疹等症状。注射疫苗1ml，12-24小时，退烧，达到正常体温，又休息3-5天，皮肤疹全部消失，即痊愈。

                        实施例3.临床试验

在临床试验中，用病毒类疫苗(风疹减毒活疫苗)治疗1例儿童水痘，病人呈现发烧、皮肤出水痘等症状。注射疫苗1ml，24小时，退烧，达到正常体温，未出现新的水痘，又休息5天，皮肤水痘全部结枷、消失，即痊愈。

Claims (9)

1.一种治疗病毒性疾病的方法，引起病毒性疾病的病毒，可以被病毒类疫苗刺激机体产生的内源性干扰素诱导细胞产生的多种抗病毒蛋白所杀死，从而治愈病毒性疾病，包括不同的剂量，不同的给药方式，不同的给药时间，不同的给药次数治疗病人。

2.根据权利要求1的方法，其病毒类疫苗是指由病毒、立克次体制成的疫苗，包括减毒活疫苗、灭活疫苗、基因工程疫苗、DNA疫苗、亚单位疫苗。

3.根据权利要求1的方法，其病毒性疾病是指由病毒引起的疾病，例如爱滋病、白血病、普通感冒、流感、病毒性脑炎、病毒性肺炎、病毒性心脏病、病毒性肾炎、B19病毒感染(红疹、关节病、慢性贫血、再生障碍贫血、神经病变、脉管炎)、SARS、禽流感……，其中不包括肝炎、水痘、带状疱疹、单纯疱疹感染、腮腺炎、糖尿病、生殖道疣和皮肤疣(人类乳头状瘤病毒感染所致)。不包括用HIV制备的疫苗(HIV包膜抗原制备的疫苗、HIV制备的灭活疫苗、HIV制备的DNA疫苗)和恙虫病立克次体疫苗治疗爱滋病。

4.根据权利要求1的方法，治疗病人的病毒类疫苗剂量为0.01-1000ml。

5.根据权利要求1的方法，治疗病人的病毒类疫苗含有的病毒颗粒为1-10亿个。

6.根据权利要求1的方法，治疗病人的病毒类亚单位疫苗的效价为1∶2-1∶1000万。

7.根据权利要求1的方法，治疗病人的给药方式为皮下注射、肌肉注射、口服、鼻腔接种、静脉注射、静脉点滴、肛门给药。

8.根据权利要求1的方法，治疗病人的给药时间间隔为1秒-1000天。

9.根据权利要求1的方法，治疗病人的给药次数为1-1000次。