CN1625367A - 利用振荡气流来诊断的方法及仪器 - Google Patents

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Abstract

已经出乎意料地发现，对于健康的受试者，振荡气流的存在极大地增加了鼻NO释放。因此，描述了包含产生和/或维持振荡气流的装置的仪器以及将其应用于人上呼吸道状况的诊断中的用途。本发明也包括在存在和不存在作用于上呼吸道或其部分的振荡气流时测定并记录通过鼻呼出的气中至少一种气体成分的浓度和/或流量的方法。

Description

利用振荡气流来诊断的方法及仪器
本发明涉及人上呼吸道的检查，尤其是涉及在窦的功能和状态的测定中使用的仪器和方法，以及在人上呼吸道各种疾病的诊断中作为辅助使用的仪器和方法。
发明背景
鼻旁窦是鼻周围面骨内的腔，其通过狭窄的窦口(ostia)与鼻腔相通。窦粘膜与鼻腔的粘膜相连。上颌窦是这些腔中最大的。上颌窦内侧壁上的开口与中鼻道相通。窦口阻塞是鼻窦炎的主要发病机理。
气体一氧化氮(NO)在人呼吸道中释放。在呼出的气体中发现的大部分NO来自于鼻腔气道，可以利用不同的取样技术非侵入地测量这些NO。已知NO的大量产生发生在其中诱导型NO合酶在上皮细胞中持续表达的鼻旁窦中。NO也从鼻中的其它来源释放，例如鼻粘膜。然而，上呼吸道中不同的NO来源对在鼻腔气体中发现的NO的相对供量是难以估算的。窦与鼻腔通过窦口相通，在这些腔中气体交换率取决于例如窦口的大小。开放的窦口对于窦完整性的维持是必需的。窦口的阻塞，例如由病毒诱导的粘膜肿所引起，将导致氧压降低、粘膜水肿、粘膜纤毛转运减少和最终的细菌定居。早期研究显示，鼻NO水平在影响窦的呼吸道疾病，例如原发性纤毛运动障碍(PCD)和囊性纤维化(CF)中显著降低。在健康的窦中，NO浓度非常高，有时超过20ppm。
鼻窦炎是非常常见的疾病，使许多人遭受痛苦而且社会成本高昂。在美国，自我报告的慢性鼻窦炎的患病率约为人口数的12％。在这种疾病的诊断和治疗中涉及许多问题。例如，头疼、鼻液溢和鼻充血是最常见的，但是这些症状并非必然显示患有鼻窦炎。因此，鼻窦炎的真实发病率较低。
窦适当的换气对于窦的完整性是必需的。实际上，窦口的阻塞被认为是鼻窦炎发病机理的关键因素。这种阻塞可能是机械性的或是粘膜引起的，即鼻中隔弯曲、鼻息肉病、过敏性鼻炎或最常见的急性病毒感染。治疗的基本原则是治愈任何存在的感染，并在治疗中和治疗后促进窦通气(drainage)以防止复发。在急性感染性鼻窦炎的医疗处理中，使用抗生素仍然是基础(cornerstone)治疗。而且，出于促使窦通气的目的，利用鼻粘膜解充血药和外科疗法的医学干预也经常被用在慢性鼻窦炎的预防和治疗中。
现有技术
美国专利6142952描述了用于检测及诊断气道阻塞的方法和装置。‘952专利发明直接涉及通过利用振荡元件或加压探查信号测量向患者气道提供的加压可呼吸气体的压力和流量数据。气体由接口(interface)提供，其包括面罩和可弯曲的软管，振荡元件或加压探查信号通过扬声器与频率发生器相联。测量或取样接口中可呼吸气体的压力和流量以获知患者气道的性质。
已经开发了用于研究通过上颌窦口的气体交换的实验模型(Aust，R.和Drettner，B.，Uppsala J Med Sci，79；177-186，1974)。在他们的文章中，Aust和Drettner首先提及了先前已知的方法，包括将用于pO2测量的小电极引入上颌窦中并连续记录窦中的氧含量。Aust和Drettner替代开发了利用从尸体制模的橡皮鼻的实验模型，并用充满氮的注射器代表上颌窦。通过呼吸器产生通过鼻模型的气流，并记录在注射器中的压力变化。作为气体交换的度量，测量了注射器中的氧含量。在所有模型试验中，呼吸频率是恒定的，然而注射器的容积和鼻模型及注射器间连接处的直径可以变化。注射器的容积代表上颌窦的容积，连接处的直径代表窦口的直径。结果显示，气体交换取决于窦口的直径。
在另一篇文章(Aust，R.和Drettner，B.，Acta Otolaryng 78：432-435，1974)中，描述了测量存活患者上颌窦功能性大小的方法。此方法基于测量具有开放口的上颌骨口中压力的升高，此压力的升高是通过由较低的鼻道插入窦的插管而引入窦的气流引起的。
上颌骨口开放的方法的早期研究仍然依赖于在呼吸、吹气和吸气期间记录鼻泪管和上颌窦中的压力。
一种非侵入性检测是133-氙清除(washout)技术，其中将空气和133-氙的混合物吹入鼻腔中(Paulsson等，Ann.Otol.Rhinol.Layngol.，2001；110：667-74)。通过受试者吹气球获得的升高的压力使气体进入窦。用能进行单光子发射计算体层摄影(SPECT)的闪烁照相机监测133-氙的清除。用清除半衰期作为窦换气的量度。
侵入性试验对于患者来说具有潜在性的疼痛，并且实施很繁琐。因此它们不适宜用在日常的临床实践中。能被用来测量窦口开放情况的简易非侵入性试验是最有用的。这种试验能有助于识别有发展成鼻窦炎风险的患者。它也能被用来监测用于预防鼻窦炎的外科或医学干预的效果。
发明概述
上述问题通过本发明的仪器解决，其用在人上呼吸道状况的检验中，尤其是用在人的一个窦或多个窦状况的检验中，其中所述仪器包括产生和/或维持作用于上呼吸道或其部分的振荡气流的装置，并且此仪器适于与测定和记录存在于人呼出的气中的气体的浓度和/或流量的装置相连接。本发明的另一方面是有助于人上呼吸道检查的方法，尤其是在人一个窦或多个窦状况的检验中，其中在存在和不存在振荡气流的情况下测定并记录在通过鼻呼出的气体中的至少一种气体成分的浓度和/或流量。本发明的其它特点和相关优点可以从说明书、实施例和权利要求中明显得到，在这里它们被引入作为参考。
附图简述
参考附图，本发明将在下述说明书和实施例中更详细地被公开，其中
图1显示在蜂鸣(humming)(a)或无声(b)时，在单次呼吸鼻呼气期间NO的初始示踪；
图2显示重复蜂鸣动作对鼻NO输出量的影响。以5秒为间隔，在蜂鸣条件下，进行5次连续的呼气。在达到坪值以前，在每次动作后，都观察到了NO水平的进行性降低；
图3显示在无声呼气期间在基线测定的、在重复无声鼻呼气后立即测定的和在重复蜂鸣动作后立即测定的鼻NO输出量(蜂鸣时五个连续的10s鼻呼气)。*＝p＝0.002与基线比较，n＝6；
图4显示在局部鼻应用NO合酶抑制剂(L-NAME)后，鼻NO输出量(％)的变化。受试者无声或蜂鸣呼气。(*p＝0.002，n＝6)。
图5显示在对照和患鼻息肉病的患者中，无声鼻呼气或蜂鸣对鼻NO输出量的影响。
图6是窦(G)、窦口(注射器尖端)和鼻腔(C)试验模型的图示。A指流量/压力计量器，B指流量电阻器，D指噪音发生器(橡皮鸭鸣器)，E指显示器，F指NO分析器。
图7显示在实验模型中，窦口大小对窦气体交换的影响。在无声(未充满)或发声(充满)情况下，受试以固定的流速(0.2L/秒)进行一次呼气。在每次呼气之前和之后通过立即测量注射器中的NO来计算窦气体交换；
图8显示在窦/鼻模型中，三种不同的蜂鸣频率对NO水平的影响。在模型中，受试者通过嘴以固定的流量速率0.2L/s呼气，NO浓度为8ppm，阻力为1cm H2O且窦口大小为1.9mm。
发明详述
本发明人出乎意料地发现，对于健康的受试者，振荡气流的存在极大地增加了鼻NO释放。这一增加似乎反映了来自鼻旁窦的NO供量的增加。在振荡气流的存在下，鼻NO测量是简便的非侵入性试验，其能够给出关于上呼吸道状况的有价值的信息，例如窦中NO的产生和窦口功能。
在研究中，外源的振荡气流或通过人产生的蜂鸣声使空气振荡，它们似乎增加窦和鼻腔间的气体交换。在二室模型系统中也证实了这一点，其中通过蜂鸣模拟获得的振荡气流使NO水平大幅增加。选择注射器的容积、NO的浓度和注射器尖端的直径(代表窦口)来模拟这些参数的生理值。窦口的正常大小为约2.4mm。有趣的是，发现NO水平高度依赖于注射器尖端直径。这显示在体内蜂鸣期间和在振荡气流存在下，鼻NO的增加依赖于窦口大小。而且窦NO浓度和蜂鸣频率显示了对窦换气的影响。某些其它因素也可能会影响两个腔之间的交换率。
出乎意料地，在无声呼吸时NOS抑制剂在鼻中的局部给药将鼻NO输出量降低了超过50％，但是在蜂鸣期间对于鼻NO的增加没有影响。这再次证实了所述设想，即这一增加是由于局部鼻腔喷雾无法达到的窦的换气的增加。本发明人不能排除蜂鸣增加的NO释放也来自鼻内其它来源。例如，振荡气流通常可能会增加上皮细胞和液体内层(linlings)内溶解的NO的释放。然而，如下面试验中所示，建议的方法可以从重复蜂鸣动作来清空窦开始，然后立即进行无声鼻呼气并进行NO测量。这样窦对鼻呼出NO的供量将会最小化，这将帮助揭露鼻粘膜NO输出量的变化。
基于上述在体内研究和试验装置中都得到了确证的发现，发明人提供了在上呼吸道检查中使用的仪器，尤其是用于监测人一个窦或多个窦的状况，其中所述仪器包含用来产生和/或维持振荡气流的装置，此振荡气流的频率、持续时间和流量足以增加窦的换气，所述仪器适于与用于监测和记录存在于所述人呼出的气中的气体的浓度和/或流量的装置相连。在本发明的一个具体实施方案中，气体是内源性NO。
在上下文中，应认为术语“上呼吸道”指位于声带以上的呼吸道，包括鼻旁窦、鼻腔、鼻咽、咽上部、口咽、口腔和咽下部。
在上下文中，应认为术语“鼻呼吸道”指从鼻孔到鼻咽的呼吸道。
在上下文中，应认为术语“内源性气体”指在人体内产生的气体。
在上下文中，应认为上呼吸道状况包括不存在或存在下述情况：炎性状况、呼吸道感染、普通感冒、肿瘤、药物相关效应、解剖学异常、窦口开放、窦尺寸、窦的生物化学状况、影响一个或多个窦的鼻窦炎、所述鼻窦炎的位置、发展成鼻窦炎的风险、窦的细菌学状态或尤其是其组合，此仪器可用于窦状况的诊断中，例如存在或不存在影响窦的病理状况，和其位置，例如原发性纤毛运动障碍(PCD)和囊性纤维化(CF)、鼻息肉病、过敏性鼻炎、上呼吸道的炎性状况、普通感冒或其组合。
按照本发明的具体实施方案，用来产生和/或维持足以提高窦换气的振荡气流的装置是电子地或机械地产生所述气流的装置。
优选地，所述装置适于单侧测量，即在一个鼻孔测量振荡气流对通过鼻呼出的气体的影响。这可以通过使用鼻塞，当在一个鼻孔进行测量时阻塞另一个鼻孔，或当利用面罩时通过阻塞另一个鼻孔而实现。
按照另一具体实施方案，用来产生和/或维持振荡气流的装置是能记录由患者产生例如通过蜂鸣动作产生，的振荡气流的持续时间、频率和/或体积的装置，其包含反馈机制，例如向所述患者指示已达到预先设定的必需的持续时间、频率、流量和/或容积。
按照本发明的具体实施方案，振荡气流的振荡频率为1-1000Hz，优选10-1000Hz，更优选100-1000Hz，最优选100-500Hz。
按照本发明的另一具体实施方案，振荡气流的振荡频率接近鼻旁窦共振频率。
按照本发明的另一具体实施方案，气流从上呼吸道吸入，并且吸气器与引起空气振荡的声音发生器相连。
按照本发明的优选具体实施方案，所述仪器适于与检测和记录存在于人呼出的气中的第一气体的浓度和/或流量的装置相连，并和向所述人提供不含或仅包含微量和/或已知量所述第一气体的第二呼吸气体的装置相连。最优选的所述第一气体是一氧化氮，所述第二气体是适于吸入的无一氧化氮气体。这种仪器的一个例子是NIOXNO分析器(Aerocrine AB，Solna，瑞典)。
也可以检测内源性的或外源性其它气体的浓度和/或流量。这些气体的例子包括一氧化氮(NO)、氮、氧、二氧化碳、一氧化碳和适宜的惰性气体，例如氩或氙。
另外的具体实施方案包括分析NO时间分布的装置，即浓度对时间和/或流量标绘的曲线图。这一分析将会给出关于窦动力学性状的信息，并且预期这使得其能区分充血度和类型、窦容积、口直径，并能阐明被检查的每一个特定患者发生窦问题的潜在的可能病理学。呼出的气体(例如NO)的绝对量，和其随时间的变化，例如增加、减少、相关的峰、斜度和坪值将会显示解剖学和生理学差异。利用从许多患者收集的患者数据，或在同一患者身上在不同时机或利用不同频率、流量和持续时间的振荡气流进行测量收集的数据，能够获得附加的或更加精确的信息。利用这一途径可能会显示如下的解剖学和生理学差异：
-窦口大小/开放
-窦容积
-窦NO产生
-NO吸收
本发明也提供了检查人上呼吸道，尤其是人的一个窦或多个窦状况的方法，其中在存在和不存在振荡气流的情况下测定并记录在通过鼻呼出的气体中的至少一个气体成分的浓度和/或流量。
按照本发明的具体实施方案，在检查方法中的振荡气流的振荡频率为1-1000Hz，优选10-1000Hz，更优选100-1000Hz，最优选100-500Hz。
按照本发明的另一具体实施方案，在检查方法中振荡气流的振荡频率接近鼻旁窦共振频率。
按照本发明的另一具体实施方案，在检查方法中气流从上呼吸道吸入，并且吸气器与引起空气振荡的声音发生器相连。
按照这一方法的具体实施方案，上呼吸道状况包括不存在或存在下述情况：炎性状况、呼吸道感染、普通感冒、肿瘤、药物相关效应、解剖学异常、窦口开放、窦尺寸、窦的生物化学状态、影响一个和多个窦的鼻窦炎、所述鼻窦炎的位置、发展成鼻窦炎的风险、窦的细菌学状态或其组合。本发明尤其适用于检测窦状况，例如存在或不存在影响窦的病理状况时，例如原发性纤毛运动障碍(PCD)和囊性纤维化(CF)、鼻息肉病、过敏性鼻炎、上呼吸道的炎性状况、普通感冒或其组合。本发明因此提供用在这些或相关状况/疾病中的任何一种的诊断中的方法。
按照这一方法的另一具体实施方案，在至少两个时机测定上呼吸道的状况，在给药前或给药后，或者在进行治疗干预前或后，并使用此结果来评价所述药物或干预的影响。
使进行试验或检查的人通过产生振荡气流来模拟蜂鸣产生的振荡气流，就能获得测量所必须的振荡气流。在这种情况下，其可能必须包含反馈功能，即记录由患者产生的这一振荡气流的持续时间、频率、流量和/或体积，并且当已达到预先设定的必需持续时间、频率、流量和/或体积时，向所述患者进行提示。
振荡气流也可以人工地产生，并直接作用于上呼吸道或其一部分，例如一个窦或多个窦。
按照本发明方法的一个具体实施方案，测定存在于人呼出的气中的第一气体的浓度和/或流量，同时向所述人提供不含或仅包含微量和/或已知量所述第一气体的第二呼吸气体。优选地，所述第一气体是一氧化氮，且所述第二气体是适于吸入的不含一氧化氮的气体。适于执行这些功能的仪器的一个例子是NIOXNO分析器(Aerocrine AB，Solna，瑞典)。
此方法也包括测定内源性的或外源性的其它气体的浓度和/或流量。这些气体的例子包括一氧化氮(NO)、氮、氧、二氧化碳、一氧化碳和适宜的惰性气体，例如氩。
另外的具体实施方案包含分析NO时间分布的步骤，即浓度对时间和/或流量标绘的曲线图。这一分析将会给出关于窦动力学性状的信息，并且预期这使得其能区分充血度和类型、窦容积、口直径，并能阐明被检查的每一个特定患者发生窦问题的潜在的可能病理学。呼出的气体(例如NO)的绝对量，和其随时间的变化，例如增加、减少、相关的峰、斜度和坪值将会显示解剖学和生理学差异。利用从许多患者收集的患者数据，或在同一患者身上在不同时机或利用不同频率、流量和持续时间的振荡气流进行测量收集的数据，能够获得附加的或更加精确的信息。利用这一途径可能会显示如下的解剖学和生理学差异：
-窦口大小(开放情况)
-窦容积
-窦NO产生
-NO吸收
利用二室模型，在存在振荡气流时的体内测量值和在无声鼻呼气期间的测量值获得了曲线的对比情况。可以看到，在二室模型中，由于在模拟窦的注射器中没有新NO产生，NO的浓度降低(结果未显示)。在体内实验中，曲线显示相似的增加和峰(图1)，尽管这些值在受试的患者间存在变化。然而由于窦中NO的补充，该减少较少，并且曲线的斜度和达到的坪值在受试者之间存在变化。
此试验具有非侵入性、快速和客观的显而易见的优点。也受到关注的是研究在蜂鸣期间的测量是否能被用来得到影响上呼吸道状况的更多的信息，并例如更好地区分患有鼻疾病的患者和健康对照鼻NO的释放。所述疾病包括例如CF、PCD、鼻息肉病和过敏性鼻炎。
实施例
1.体内测量
1.1健康对照
蜂鸣期间鼻NO的表征
招募了十名健康的不吸烟志愿者(年龄25-47岁，6名男性)，无任何过敏、鼻疾病、哮喘或任何其它慢性肺疾病病史。利用化学发光系统(NIOX，Aerocrine AB，斯德哥尔摩，瑞典)测量了呼吸道NO输出量，此系统被设计符合用于呼出的NO的ATS指导方针(AmericanThoraic Society.Am J Respir Crit Care Med 1999；160：2104-17)。用NO的标准气体混合物(987ppb，AGA AB，瑞典)校准分析器。在口和鼻单次呼气期间测量NO水平。用覆盖鼻子的紧密贴合面罩来进行鼻测量，并且使用口罩来进行口呼气。受试者通过由鼻子吸入无NO的空气来开始每次动作，并在无声地或在鼻蜂鸣或口发声的条件下以固定的流速(0.2L/s)呼气10秒。在分析系统中通过动态流量限制器获得固定的流速，此系统与流量的计算机化视觉反馈显示相结合。动态流量限制器使用弹性薄膜阀来机械地调节流速并将呼气保持在0.20L/s，在具有最小变化的呼气压力的宽范围内。
如较早所描述的(Lundberg等，Thorax 1999；54：947-952；Palm等，Eur Resp J 2000；16：236-41)，通过减去在无声鼻呼气期间获得的值，就计算出在蜂鸣期间的鼻NO输出量。在呼气的后80％期间，NO释放量计算为平均输出量(nl/分钟)。
为调查蜂鸣是否能耗尽NO源，受试者在每次蜂鸣之间以不同的时间间隔(5秒、1分钟和3分钟)进行五次连续的蜂鸣。也以5秒的时间间隔进行重复无声鼻呼气。基于从连续蜂鸣动作获得的结果(见下文)，在本研究中所有其它的蜂鸣在3分钟无声期后。
NO合酶抑制的影响
在六名受试者中制定蜂鸣和无声呼气期间鼻和口NO测量基线。然后通过喷射雾化器(Devilbiss，Somerset，PA，USA)通过两个鼻孔随机地输送溶于2.5ml生理盐水中的NG-L-精氨酸甲酯(L-NAME)(Sigma，Poole，UK.)15mg(2.2mM)溶液或只输送生理盐水并在应用溶液后重复NO测量20分钟。
在蜂鸣期间流量、压力和频率的影响
为了将上述模型获得的结果与体内情况相比较，我们对五位受试者进行了附加的试验。他们被要求在无阻力或在50cmH2O L-1s-1阻力情况下以两个固定的流速(0.20和0.25L/s)在无声地或鼻蜂鸣或口发声的条件下依次呼气10秒。然后以三个不同的声音频率进行鼻蜂鸣动作。利用粘在受试者颈上的扩音器记录频率。在完全呼气期间，从平均浓度计算NO输出量。
结果
在所有蜂鸣实验中，观察到初始NO峰后是渐进性的降低(图1)。当与无声呼气比较时，在蜂鸣期间总鼻NO输出量增加(从在无声呼气期间的471±73nL/分钟增到蜂鸣期间的2233±467nL/分钟；P＜0.001)(图1)。无声呼气时通过口呼出的NO是144±20nL/分钟，蜂鸣时通过口呼出的NO是152±20nL/分钟(P＝0.22)。
在每次蜂鸣期间以3分钟为间隔时，5个单次呼吸蜂鸣动作期间测量的NO输出量很相似，显示个体内的差异性低于15％。以1分钟为间隔时，个体间差异性为接近70％。以5秒为间隔时，在每次动作后，NO渐进性减少，直到达到571±88nL/分钟的坪值，与之相比，在第一次蜂鸣期间水平为2233±467nL/分钟，p＝0.002(图2)。对于所有受试者，在四次鼻蜂鸣动作内都达到了低坪值。相反，以5秒为时间间隔的五次连续的无声鼻呼气不影响NO输出量(图3)。然而，在重复蜂鸣动作后立即记录的无声鼻NO输出量比所有受试者的基础无声NO都低(261±33nL/分钟相对于384±39nL/分钟；p＝0.021)。在连续蜂鸣后，无声鼻NO减少显著差异，在5-50％之间。局部施用L-NAME后，无声呼出的鼻NO水平降低了超过50％，从392±33nL/分钟到194±24nL/分钟；p＝0.002(图4)。相反，蜂鸣诱导的NO输出量的增加未受影响(在给L-NAME前为2417±894nL/分钟相对于在给L-NAME后为2368±811nL/分钟，p＝0.77)。
在蜂鸣期间呼气速度从0.20增加到0.25L/s导致更高的鼻NO输出量(从807±172增到1074±197nL/分钟，p＜0.05)。
蜂鸣频率的变化也影响鼻NO输出量。在130Hz时，NO水平是940±77nL/分钟，在150Hz时，是807±77nL/分钟，在450Hz时，是719±58nL/分钟(p＜0.05)。在蜂鸣期间，鼻压力越高，NO输出量越高(从在1cm H2O时为807±77nL/分钟到在10cm H2O时为932±26nL/分钟，p＞0.05)。
1.2窦容积
初步的研究包括两名健康受试者，预先记录他们的窦容积。利用上述标准化化学发光系统(NIOX，Aerocrine AB，Solna，斯德哥尔摩)在无声呼吸期间和蜂鸣期间测定通过鼻呼出的NO水平。在无声呼吸期间记录的NO值很相似。拥有较大窦容积受试者的峰NO值(约1500ppb)比拥有较小窦容积受试者的峰NO值(300ppb)高出许多。具有较大窦容积的受试者，其NO值降低更慢。这些结果表明，对峰、斜度和坪值的分析给出了上呼吸道，尤其是窦的解剖学和生理学特征信息。(结果未显示)
1.3窦问题相关
十名无任何过敏史或慢性呼吸道疾病病史的健康的不吸烟受试者(年龄25-52岁，5名男性)和10名患有慢性鼻窦炎和鼻息肉病的患者(年龄30-56岁，5名男性)参与了此研究。在研究时，对照组中无人患有任何进行性呼吸道感染。患者已被列在窦手术的候诊名单上。按照先前的CT扫描，全部患者都有双侧息肉且有完全不透明的窦。全部患者都在用鼻皮质激素治疗，三名患者患有伴随的哮喘并且四名患者对阿司匹林不耐受。利用化学发光系统测量鼻单次呼吸中的NO，此系统的研发符合ATS指导方针对呼出的NO测量的原则(Aerocrine AB，斯德哥尔摩，瑞典)。使用紧密贴合的面罩覆盖鼻子，并且让受试者闭紧嘴以固定的流速(0.10l/s)通过鼻子呼气10秒钟，在无声或蜂鸣的条件下。在呼气的后80％期间，计算NO水平作为平均输出量(nl/min)。监测呼气流速并使变化最小(＜0.02l/s)。
结果
在无声呼气期间，对照和患者的鼻NO相似(189±27nl/min相对于162±22nl/min)。在蜂鸣期间，对照的鼻NO增加了7倍(至1285±189nl/min)，但是患者中完全保持无变化(169±21nl/min，图5)。
其显示了在患有鼻窦炎的患者身上完全不存在蜂鸣期间鼻NO的增加。最可能的解释是在窦和鼻腔之间缺乏气道。有趣的是，在这一研究过程中，一名患者接受了手术，手术两星期后此患者在蜂鸣期间鼻NO增加几乎达到正常水平(数据未显示)。
2.二室模型研究-窦/鼻模型
模型说明
在模拟鼻腔和一个窦的二室模型中测量NO输出量(图6)。将注射器(代表窦)充满从2至10ppm各种浓度的NO气体(AGA AB，瑞典)，并通过Luer配件将其水平地与塑料圆筒(代表鼻腔)相连。注射器尖端(代表窦口)的直径为0.8-4.0mm。注射器的容积为5-20ml。圆筒(鼻腔)的远端开口或与50cm H2O L-1 s-1的Hans Rudolph阻力器相连，因此产生1或10cm H2O的圆筒压力。通过线形pneumotachymeter(Hans Rudolph Inc)测量流量和压力。在圆筒远端通过快速响应化学发光系统(Aerocrine AB，斯德哥尔摩，瑞典)测量得到的NO水平。将从这些装置输出的信号与基于计算机的系统相连(Aerocrine NO系统，Aerocrine AB，斯德哥尔摩，瑞典)，得到即时的在屏幕上显示的流量、压力、NO浓度和NO输出量。
模型中蜂鸣的人工生成
将加压的无NO空气设置为产生三种不同的流速(0.20、0.25和0.30L/s)。使空气通过塑料圆筒(鼻腔)，或经由橡皮鸭鸣器(Hudson& Co，UK)，其产生搏动的气流，或经由无声音产生膜的橡皮鸭鸣器(无声对照)。使用具有不同基础频率的三种鸭鸣(120，200和450Hz)。在十秒钟期间测量NO，并重复所有的试验五次。在附加的实验中，通过使加压的无NO空气通过与圆筒相连的塑料网来产生紊流，并按上述方法测量NO。在无声音发生装置的条件下实施此试验。
在另外的实验中，我们研究了三种不同的蜂鸣频率(120、200和450Hz)对具有不同共振频率的窦的NO输出量的影响。
模型中的人蜂鸣
在相同的模型中，由受试者通过圆筒进行口呼气，在有或无声条件下，以两个固定的流速(0.20或0.25L/s)和三个不同的频率(130，150或450Hz)也产生了搏动气流。从全部呼气(10秒)中扣除口腔NO输出量计算NO输出量。将所有试验重复5次。为估算两个腔之间的气体交换率，我们在每个实验结束时也测量了注射器中剩余的NO浓度。
人工和人蜂鸣声频率测量
通过放置在模型中塑料圆筒上的TCM 110 Tiepin驻极电容式扩音器获得声频信号(图6)，并通过Soundswell信号工作站将其直接记录在PC上。通过它的Corr模块提取基频，此Corr模块计算在两个相邻时间窗内的声频信号的自相关。然后通过其柱状图模量测定出平均基频和标准差。
按照Durrant和Lovirinic(Bases of Hearing Science，第3版，Williams和Wilkins，Baltimore，1995：60)计算模型系统的共振频率。
结果
在模型的标准设定中，我们使用0.2L/s的固定流速，8ppm的NO浓度，1cm H2O的压力，15ml的注射器容积，1.9mm的窦口大小和200Hz的蜂鸣频率。这一系统的共振频率计算为200Hz。当改变试验中的一个参数时，所有其它值都保持恒定。
在利用该模型的所有实验中，与无声呼气相比，人工和人蜂鸣都引起了NO输出量增加。当在模型中使用人工蜂鸣时，NO输出增加＞10倍，从无声气流时的23.7±0.1nL/min增到蜂鸣期间的295±4.5nL/min(p＜0.05)。当受试者在模型中蜂鸣时，NO输出量从无声呼气时的27.7±0.1nL/min增加到175±8nL/min(p＜0.05)。当利用紊流时，与非紊流相比，在模型中未见NO输出量的差异(分别为25.2±0.2nL/min和23.7±0.1nL/min)。
窦口尺寸的影响
使用的窦口直径为0.8、1.29、1.9、2.1和4.0mm。在较大的窦口尺寸下，在蜂鸣期间NO输出量增加(图7)。窦口尺寸之比为1∶1.6∶2.4∶2.6∶5时，人和人工模型中NO输出量的比值分别为1∶4.5∶6∶14∶30和1∶8∶13∶15∶39。作为窦中气体交换率的估算，在呼气后立即测量注射器中剩余的NO浓度(图7)。我们发现无论窦口尺寸如何，在无声呼气后，注射器中的NO浓度无显著变化。相反，蜂鸣期间的气体交换高度依赖于窦口尺寸，当是最大窦口时几乎达到100％(图7)。
蜂鸣频率的影响
我们发现，在所有实验中，通过改变蜂鸣频率使NO输出量显著的变化。当在模型中利用人工蜂鸣时，在频率为120Hz时NO输出量是230±5.7nL/min，在频率为200Hz时NO输出量是295±3.4nL/min，在频率为450Hz时NO输出量是143±2.0nL/min(p＜0.05，图8)。
在人蜂鸣模型中，在频率为130Hz时NO水平是204±11nL/min，在频率为150Hz时NO水平是175±8nL/min，在频率为450Hz时NO水平是143±2nL/min(p＜0.05，n＝5)。当研究不同的蜂鸣频率对来自具有不同共振频率的注射器的NO输出量的影响时，我们发现当蜂鸣频率接近特定窦的共振频率时，NO输出量最大(表I)。
表I.在模型中利用具有不同共振频率的窦时，蜂鸣频率对NO输出量(nL/min)的影响
 蜂鸣频率  窦共振频率
 120Hz  200Hz
 120Hz  1043±10  527±5.8
 200Hz  561±8.3  611±7.7
 400Hz  286±6.3  418±8.1
注射器容积的影响
表II和III显示了当按照标准设置，窦口尺寸、NO浓度、流量和阻力保持恒定时，蜂鸣后的结果。使用的注射器容积为5、10、15和20ml。当窦容积之比为1∶2∶3∶4时，在人工蜂鸣模型中NO水平的比值为1∶2.5∶5∶7，而在人蜂鸣模型中NO水平的比值为1∶2∶4∶5.5。
注射器NO浓度的影响
表II和III显示了在蜂鸣期间注射器NO浓度的影响。使用的NO浓度为2、4、8和10ppm。当注射器NO浓度之比为1∶2∶4∶5时，在人工和人蜂鸣模型中NO水平的比值分别为1∶2.1∶4∶5.5和1∶2∶3∶7。
气流速率的影响
在蜂鸣期间，与不同的鼻气流速率下NO输出量相关的结果显示在表II和III中。当气流速率的比率为1∶1.25∶1.5时，人工和人蜂鸣模型中NO水平的比率分别是1∶1.25∶1.4和1∶1.5∶2。
表II.窦容积、窦NO浓度和流速对在鼻和窦模型中通过人工搏动气流诱导得到的NO水平的影响(详见方法)。*＝p＜0.05
 人工蜂鸣
 NO输出量(nL/min)
窦容积 5ml  79±1.0
10ml  159±4.5*
15ml  295±3.4*
20ml  427±3.7*
NO浓度 2ppm  76±1.5
4ppm  162±2.8*
8ppm  295±3.4*
10ppm  434±6.1*
流量 0.20L/秒  295±3.4
0.25L/秒  369±5.8*
0.30L/秒  411±7.6*
表III.窦容积、窦NO浓度和流速对在鼻和窦模型中通过人搏动气流诱导得到的NO水平的影响(详见方法)。*＝p＜0.05
人蜂鸣
NO输出量(nL/min)
窦容积 5ml 79±1.0
10ml 87±3.6*
15ml 175±8.0*
20ml 242±14.7*
NO浓度 2ppm 57±8.1
4ppm 118±14.6*
8ppm 175±8.0*
10ppm 416±32*
流量 0.20L/秒 175±8.0
0.25L/秒 268±4.8*
0.30L/秒 356±10*
压力的影响
在人工蜂鸣模型中，我们发现在蜂鸣期间，压力较高则NO输出量增加(从175±8nL/min到377±22nL/min)。在人蜂鸣模型中，我们发现当增加压力时，NO输出量减少(从250±3.4nL/min到140±1.9nL/min)。
3.统计
按流量xNO浓度来计算所有取样模式的NO输出量。使用双侧p值非参数统计。使用弗里德曼氏检验和Wilcoxon检验分析配对的数据。p值小于0.05被认为具有显著性。以平均值±SEM给出结果。
4讨论
已经描绘了由蜂鸣在健康受试者身上以及鼻和窦模型中引起的鼻NO的大幅及可再现的增加。蜂鸣方法给出了来自鼻和窦的NO以及窦口开放的相对供量的相关信息。许多因素强烈地显示在蜂鸣期间看到的NO的增加是由于累积在鼻旁窦中的NO被快速清除。模型中的鼻呼气曲线图(峰和进行性下降)与在人研究中的非常相似，并且影响NO水平的因素是相同的。在重复连续蜂鸣动作后，鼻NO输出量的峰值和总量都显著下降，并且在无声3分钟后观察到了完全恢复。这一模式再次证明了这一想法，即蜂鸣清空窦，并且一段时间的无声会使得NO重新累积。在鼻中局部施用NOS抑制剂(L-NAME)能降低无声时的鼻NO水平50％，但是对于蜂鸣期间的增加无影响。假设这种给药途径主要影响鼻粘膜而很少进入窦，这也支持了蜂鸣期间鼻NO的窦起源。
窦口尺寸似乎是影响蜂鸣期间鼻NO增加的最重要的因素。窦NO浓度和蜂鸣频率也影响窦换气。有趣的是，蜂鸣频率在模型和健康志愿者中均影响窦输出量。这些初步的实验已经显示当蜂鸣频率接近窦模型共振频率时，模型中窦的换气是最大的。
通过在试验中观察在单次呼气后注射器中残留的NO，可以明显看出，蜂鸣是增加窦换气的极有效的手段。这一点也通过体内实验得到支持，在所述体外实验中蜂鸣期间NO快速下降显示窦排空。这些结果显示，如果受试者蜂鸣，则在一次呼气中几乎全部的窦容积都进行了交换。甚至当使用小的窦口直径时，在使用的模型中，蜂鸣对于窦换气也是非常有用的。这提示了蜂鸣能有助于增加患有鼻窦炎和窦口部分阻塞的病人的窦换气。
在本研究中，在重复蜂鸣后不久的无声鼻腔NO水平降低5-50％。如果我们假设通过这一动作能有效的排空窦，这一降低能相当好的反映在通过鼻呼出的气中窦对NO的正常供量。然而很重要的是，注意到这一假设只有在本研究的精确条件下才是正确的。而使用在这里描述的方法，其可能会更好地从鼻粘膜NO释放中区分窦NO。
虽然本发明已经用优选的具体实施方案做了描述，它们构成目前发明人已知的最好的方式，但是应该理解为在不偏离后附的权利要求中阐明的本发明的范围时，可以做出对本领域普通技术人员来说显而易见的变化和修改。

Claims (31)

1.用于诊断人上呼吸道状况的仪器，其特征在于所述仪器包括在所述上呼吸道或其部分中产生和/或维持振荡气流的装置，并且其适于与测定并记录存在于所述人的呼出气中的气体的浓度和/或流量的装置相连接。
2.根据权利要求1的仪器，其中所述气体是内源性NO。
3.根据权利要求1的仪器，其中上呼吸道的状况是不存在或存在以下情况：炎性状况、呼吸道感染、普通感冒、肿瘤、药物相关效应、解剖学异常、窦口开放、窦尺寸、窦的生物化学状况、影响一个或多个窦的鼻窦炎、所述鼻窦炎的位置、发展成鼻窦炎的风险、窦的微生物学状况或其组合。
4.根据权利要求1的仪器，其中产生和/或维持振荡气流的装置包括电子地或机械地产生所述气流的装置。
5.根据权利要求1的仪器，其中产生和/或维持振荡气流的装置包括记录由患者产生的振荡气流的持续时间、频率和/或体积的装置，其与向所述患者指示已经达到预先设定的必需的持续时间、频率和/或体积的装置相连。
6.根据权利要求1的仪器，其中振荡气流的振荡频率为1-1000Hz。
7.根据权利要求1的仪器，其中振荡气流的振荡频率为10-1000Hz。
8.根据权利要求1的仪器，其中振荡气流的振荡频率为100-1000Hz。
9.根据权利要求1的仪器，其中振荡气流的振荡频率为100-500Hz。
10.根据权利要求1的仪器，其中振荡气流的振荡频率接近鼻旁窦共振频率。
11.根据权利要求1的仪器，其中所述仪器包括单侧地诊断仅影响包括鼻旁窦的鼻呼吸道的右或左手侧的异常状况的装置。
12.用于诊断人上呼吸道状况的仪器，其特征在于所述仪器包括在所述上呼吸道或其部分中产生和/或维持振荡气流的装置，并且其适于与测定并记录存在于所述人呼出气中的第一气体的浓度和/或流量的装置相连接，以及向所述人提供不含或仅包含微量和/或已知量所述第一气体的第二呼吸气体的装置。
13.根据权利要求12的仪器，其中所述第一气体是一氧化氮，并且所述第二气体是适于吸入的无一氧化氮的气体。
14.根据权利要求12的仪器，其中所述仪器适于与测定并记录示踪气体的浓度和/或流量的装置相连接。
15.根据权利要求12的仪器，其中所述仪器适于与测定并记录示踪气体的浓度和/或流量的装置相连接，所述示踪气体是内源性气体。
16.根据权利要求12的仪器，其中所述仪器适于与测定并记录示踪气体的浓度和/或流量的装置相连接，所述示踪气体是外源性气体。
17.用于诊断人上呼吸道状况的方法，其特征在于在存在和不存在作用于上呼吸道或其部分的振荡气流时测定并记录通过鼻呼出的气中的至少一种气体成分的浓度和/或流量。
18.根据权利要求17的方法，其中振荡气流的振荡频率为1-1000Hz。
19.根据权利要求17的方法，其中振荡气流的振荡频率为10-1000Hz。
20.根据权利要求17的方法，其中振荡气流的振荡频率为100-1000Hz。
21.根据权利要求17的方法，其中振荡气流的振荡频率为100-500Hz。
22.根据权利要求17的方法，其中振荡气流的振荡频率接近鼻旁窦共振频率。
23.根据权利要求17的方法，其中上呼吸道的状况是不存在或存在以下情况：炎性状况、呼吸道感染、普通感冒、肿瘤、药物相关效应、解剖学异常、窦口开放、窦尺寸、窦的生物化学状况、影响一个或多个窦的鼻窦炎、所述鼻窦炎的位置、发展成鼻窦炎的风险、窦的细菌学状况或其组合。
24.根据权利要求17的方法，其中使所述人产生振荡气流来模拟蜂鸣期间获得的振动。
25.根据权利要求17的方法，其中振荡气流是人工产生的并直接作用于上呼吸道或其部分。
26.用于诊断人上呼吸道状况的方法，其特征在于在存在和不存在作用于上呼吸道或其部分的振荡气流时测定并记录存在于所述人呼出的气中的第一气体的浓度和/或流量，同时向所述人提供不含或仅包含微量和/或已知量所述第一气体的第二呼吸气体。
27.根据权利要求26的方法，其中测定存在于所述人呼出的气中的第一气体的浓度和/或流量，同时向所述人提供不含或仅包含微量和/或已知量所述第一气体的第二呼吸气体，所述第一气体是一氧化氮并且所述第二气体是适于吸入的无一氧化氮的气体。
28.根据权利要求26的方法，其中在存在和不存在作用于上呼吸道的振荡气流时，测定在通过鼻呼出的气体中的内源性气体的浓度和/或流量。
29.根据权利要求26的方法，其中将外源性气体施用于人，并在存在和不存在作用于上呼吸道的振荡气流时，测定在通过鼻呼出的气体中的所述外源性气体的浓度和/或流量。
30.根据权利要求17或26的方法，其中上呼吸道的状况是不存在或存在以下情况：炎性状况、呼吸道感染、普通感冒、肿瘤、药物相关效应、解剖学异常、窦口开放、窦尺寸、窦的生物化学状况、影响一个或多个窦的鼻窦炎、所述鼻窦炎的位置、发展成鼻窦炎的风险、窦的细菌学状况或其组合，并且其中上呼吸道，尤其是鼻气道和鼻旁窦是通过首先分析从一个鼻孔中呼出来的气，然后分析从另一个鼻孔中呼出来的气来单侧地研究。
31.根据权利要求17或26的方法，其中在至少两个时刻测定上呼吸道的状况，在给药或治疗干预进行前或后，并利用结果来评价所述药物或干预的效果。
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