CN1613849A - 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的2－氯－5－氟－烟酸酯及酸制备方法。解决了即知方法的收率过低，路线长及使用异臭的硫醇的缺陷。技术解决方案是通过2，6－二氯－5－氟－烟酸及相关羧酸酯直接选择性脱掉6位上的氯原子，以及通过2－氯－5－氟－烟酸酯在碱性物质存在下水解为2－氯－5－氟－烟酸。化学反应式如上，主要用于制备2－氯－5－氟－烟酸酯及2－氯－5－氟－烟酸药物中间体。

Description

2-氯-5-氟-烟酸酯及酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及带有氯、氟基团烟酸酯及烟酸类药物中间体的制备方法，特别涉及2-氯-5-氟-烟酸酯及酸的制备方法。
背景技术：
2-氯-5-氟-烟酸酯及2-氯-5-氟-烟酸是较为重要的药物中间体，但是目前为止并没有有效的合成方法来制备这一产品，文献中曾报道了两种制备方法，一种方法是用2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯首先与甲硫醇反应，尔后以雷尼镍为催化剂加氢脱掉甲巯基得到2-氯-5-氟-烟酸乙酯，再水解得到2-氯-5-氟-烟酸(J.Med.Chem.1993.2678-2688)；另一种方法是从2-羟基-烟酸出发，先硝化再氯代得2-氯-5-硝基-烟酸，其通过铁粉还原得到2-氯-5-氨基-烟酸，2-氯-5-氨基-烟酸在氟硼酸中重氮化后所得氟硼酸重氮盐加热后得到2-氯-5-氟-烟酸(EP0634413A1)。
文献合成路线1：
Figure A20031010833600031
文献合成路线2：
在文献合成路线1中，一是必须用异臭的甲硫醇取代2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯，同时用雷尼镍为催化剂加氢选择性脱掉甲巯基，收率只有30％左右，且该反应对雷尼镍的型号要求较高，用一般的雷尼镍得不到产品；而文献合成路线2合成工艺过长，且最后的氟硼酸重氮盐加热氟代反应收率过低且不易操作。
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：在2-氯-5-氟-烟酸酯制备中避免使用异臭的甲硫醇。缩短现有合成工艺的路线，提高收率、降低成本。提供一种制备2-氯-5-氟-烟酸酯及2-氯-5-氟-烟酸的方法。
本发明的技术方案：
本发明的2-氯-5-氟-烟酸酯及酸合成工艺如下：
本发明通过选择性脱去2，6-二氯-5-氟-烟酸酯及2，6-二氯-5-氟-烟酸中6位的氯原子的方法得到其相应的2-氯-5-氟-烟酸酯及2-氯-5-氟-烟酸。2-氯-5-氟-烟酸也可以通过2-氯-5-氟-烟酸酯水解获得。
上述工艺中，R为H、C1～C6烷基。我们采用直接催化氢化的方法对2，6-二氯-5-氟-烟酸酯及酸选择性脱氯。催化剂采用lindlar催化剂、雷尼镍、钯碳等，用量为反应底物的1～10％(W/W)；反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯，四氢呋喃等；并加入碱性物质作为氢化脱氯的助剂，如三乙胺、三甲胺等；反应压力为常压到5个大气压；反应温度为20～50℃。
工艺中通过2-氯-5-氟-烟酸酯水解为2-氯-5-氟-烟酸，该步反应采用碱性物质如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；反应温度为室温条件。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，其采用了易得、能规模化生产的原料-2，6-二氯-5-氟-烟酸酯(由2，6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶制得，日本特许公开：57-72981)及2，6-二氯-5-氟-烟酸直接选择性脱去的一个氯原子得到相应的2-氯-5-氟-烟酸脂及2-氯-5-氟-烟酸，其不仅缩短了文献中的合成工艺，提高了合成的收率，并可大规模进行生产。
具体实施方式：
                            实施例1
第一步：2-氯-5-氟-烟酸乙酯的合成
在2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯(50g，0.21mol)的乙酸乙酯溶液(1.2L)中加入三乙胺(32g，0.32mol)及Lindlar催化剂(2.5g)，于3个大气压、室温下氢化12小时。过滤除去催化剂，反应液浓缩后柱层析，得到无色油状的2-氯-5-氟-烟酸乙酯(24.1g，0.12mol，产率：55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0 & 2.8Hz，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，2H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ164.5(C)，160.5(C)，158.0(C)，146.0(d，J＝10.8Hz，C)，141.3(d，J＝99.6Hz，CH)，146.0(d，J＝10.8Hz，C)，129.2(d，J＝13.6Hz，C)，128.5(d，J＝85.4Hz，CH)，63.9(d，J＝48.0Hz，CH2)，15.4(CH3)；Ms(M++1204206)。
第二步：2-氯-5-氟-烟酸的合成
2-氯-5-氟-烟酸乙酯(120g，0.59mol)溶于3∶1的甲醇和水混合溶液(1.2L)，于室温下加入氢氧化锂(含一个结晶水，38.2g，0.91mol)。室温搅拌一小时后，用浓盐酸中和至PH＝5-6，然后浓缩去除甲醇。剩余物剧烈搅拌下加入冰水(1L)，大量的白色沉淀析出，过滤，烘干后得到绝大部分产品(92.2g)；水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，水洗、无水硫酸钠干燥后浓缩得到剩余部分的产品(5.8g)。共计得到产品98g(0.56mol)产率：95％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.4 & 2.8Hz，1H)；Ms(M++1176178)。
                            实施例2
2-氨-5-氟-烟酸乙酯的合成
在2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯(50g，0.21mol)的乙酸乙酯溶液(1.2L)中加入三乙胺(32g，0.32mol)及5％Pd-C催化剂(1.0g)，于常压室温下氢化12小时。过滤除去催化剂，反应液浓缩后柱层析，得到油状的2-氯-5-氟-烟酸乙酯(18.4g，0.09mol，产率：43％)。
                            实施例3
2-氯-5-氟-烟酸乙酯的合成
在2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯(50g，0.21mol)的乙酸乙酯溶液(1.2L)中加入三乙胺(32g，0.32mol)及5％雷尼镍(1.0g)，于常压，温度为40℃下氢化12小时。过滤除去催化剂，反应液浓缩后柱层析，得到油状的2-氯-5-氟-烟酸乙酯(18.4g，0.09mol，产率：25％)。
                         实施例4
2-氯-5-氟-烟酸甲酯的合成
在2，6-二氯-5-氟-烟酸甲酯(50g，0.21mol)的乙酸乙酯溶液(1.2L)中加入三乙胺(33.3g，0.33mol)及5％雷尼镍(1.0g)，于3个大气压、温度在40℃下氢化12小时。过滤除去催化剂，反应液浓缩后柱层析，得到油状的2-氯-5-氟-烟酸甲酯(21.2g，0.11mol，产率：50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0 & 2.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，Ms(M++1190192)。
                          实施例5
2-氯-5-氟-烟酸异丙酯的合成
在2，6-二氯-5-氟-烟酸异丙酯(50g，0.20mol)的乙酸乙酯溶液(1.2L)中加入三乙胺(30.3g，0.30mol)及Lindlar催化剂(2.5g)，于3个大气压、室温下氢化12小时。过滤除去催化剂，反应液浓缩后柱层析，得到油状的2-氯-5-氟-烟酸甲酯(24.3g，0.112mol，产率：56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(d，J＝2.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.0 & 2.8Hz，1H)，5.28(m，J＝6.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H).Ms(M++1，218，220).
                           实施例6
2-氯-5-氟-烟酸的合成
在2，6-二氯-5-氟-烟酸(10g，0.048mol)的乙醇溶液(150mL)中加入三乙胺(6g，0.059mol)及Lindlar催化剂(0.5g)，于3个大气压下，常温氢化12小时。过滤除去催化剂，反应液浓缩后柱层析，得到2-氯-5-氟-烟酸(2.1g，0.012mol，产率：25％)。

Claims (8)

1、2-氯-5-氟-烟酸酯的制备方法，其特征是，通过直接催化氢化的方法选择性脱去2，6-二氯-5-氟-烟酸酯中6位的氯原子得到其相应的2-氯-5-氟-烟酸酯。
2、根据权利要求1所述的2-氯-5-氟-烟酸酯的制备方法，其特征是，上述反应的反应式为：
上述工艺中，R为C1～C6烷基，催化剂采用lindlar催化剂、雷尼镍、钯碳中的一种，用量为反应底物的1～10％(W/W)，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯，四氢呋喃中的一种，并加入碱性物质作为氢化脱氯的助剂，如三乙胺、三甲胺。
3、根据权利要求1或2所述的2-氯-5-氟-烟酸酯的制备方法，其特征是，反应压力为常压到5个大气压；反应温度为20～50℃。
4、2-氯-5-氟-烟酸的制备方法，其特征是，通过直接催化氢化的方法选择性脱去2，6-二氯-5-氟-烟酸中6位的氯原子得到其相应的2-氯-5-氟-烟酸。
5、、根据权利要求4所述的2-氯-5-氟-烟酸的制备方法，其特征是，上述反应的反应式为：
Figure A2003101083360002C2
上述工艺中，催化剂采用lindlar催化剂、雷尼镍、钯碳中的一种，用量为反应底物的1～10％(W/W)，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯，四氢呋喃中的一种，并加入碱性物质作为氢化脱氯的助剂，如三乙胺、三甲胺。
6、根据权利要求4或5所述的2-氯-5-氟-烟酸的制备方法，其特征是，反应压力为常压到5个大气压；反应温度为20～50℃。
7、2-氯-5-氟-烟酸的制备方法，其特征是，首先制备权1所述的2-氯-5-氟-烟酸酯，2-氯-5-氟-烟酸酯在碱性物质存在下水解为2-氯-5-氟-烟酸。
8、根据权利要求7所述的2-氯-5-氟-烟酸的制备方法，其特征是，该步反碱性物质采用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，反应温度为室温条件。
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