CN1587255A - 萘醌类衍生物、其合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种萘醌类衍生物、其合成方法及其在治疗癌症方面的应用。其有如下结构：R″、R′代表烷基或芳香基；R代表H，烷基，芳香基；其合成路线为：该化合物在治疗治疗乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和淋巴癌等方面具有较好的疗效，且毒副作用很小。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学衍生物，尤其涉及一种萘醌类衍生物、其合成方法及其应用。
背景技术
癌症是一种细胞不可控生长的疾病，它严重威胁着人类健康，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。据报道世界范围内癌症患者持续增长，2003年全球癌症患者已超过600万人。如何攻克癌症，已成为药物开发与医学治疗的巨大挑战。经过20多年来在生物学方面的持续研究，人类对癌症从近乎一无所知的状态发展到对癌症的发生有了比较充分的了解。今天，尽管已发现不少化合物具有较强的抗癌活性且已用于临床，但由于其毒副作用较大，常常会杀死正常细胞，并且这些副作用会相当的影响身体的正常发育。原于此，这些药物的使用受到一定的限制，只能是暂时的。
随着细胞生物学与分子生物学的进步，癌化学治疗的新靶点不断出现，这些异常活化癌基因成为肿瘤早期诊断的指标和治疗的靶点，老式的细胞毒素与基因分子治疗法正被结合在一起用于治疗人类癌症疾病。最近，许多应用于临床评价的抗癌治疗制剂均是以抗增长因子受体和信号传导途径为目标，它们对癌细胞的生长是致关重要的。蛋白激酶已被认知为在大部分信号传导网络中扮演着重要的角色，它们很多本身就是增长因子受体。在人类基因中有500多种蛋白激酶，这些蛋白激酶在细胞生长、细胞分化、基因表达调节和细胞代谢控制等生物学过程中的各个方面均起着重要的作用。
正是由于蛋白激酶在肿瘤中的重要角色激发了研究者在开展激酶抑制剂治疗多种癌症的研究方面做了大量工作。目前，大多数制药公司先后开展激酶抗癌的研究，至少已有30多种蛋白激酶抑制剂正在进行不同的临床实验，这些抑制剂在通路中的反常基因靶激酶对于癌细胞的生长和生存起着非常重要的作用。美国Genetech公司生产的Herceptin是第一个被FDA批准上市蛋白激酶药物，它主要用于治疗高表达ErbB乳癌。最近，另一个抗血管渗透性因子(VEGF)的抗体药物(一种酪氨酸蛋白激酶受体)又被批准用于结肠癌患者的治疗。2001年，由诺华(Novartis)出品的首个小分子蛋白激酶抑制剂药物-Gleevec获得批准上市。作为Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂Gleevec，对治疗慢性骨髓性白血病(CML)有显著疗效，它同样也可用于急性淋巴細胞性白血病(ALL)的治疗。小分子选择性表皮生长因子受体蛋白激酶抑制-Iressa是第二个获得批准上市的抗癌激酶抑制剂药物，不难看出蛋白激酶类抗癌靶向药物对癌症具有非常好的疗效。
PI3激酶在细胞生长、细胞生存，细胞移植，基因表达调节，细胞代谢中扮演着重要的角色。化合物1作为PI3激酶有效的抑制剂，已在美国进行治疗癌症的临床试验。
为此，合成出对癌细胞激酶有选择性抑制的激酶抑制剂类药物，对正常细胞没有杀伤作用，减少药的副作用，将是未来研究治癌药物的一个新方向。
技术方案
本发明的目的在于提供一种对癌细胞激酶有选择性抑制作用、且对正常细胞没有杀伤作用，副作用小的激酶抑制剂类药物：萘醌类衍生物；另一目的在于提供该类衍生物的合成方法；又一目的在于提供该类衍生物在治疗癌症方面的应用。
为实现本发明目的，技术方案如下：
我们根据化合物1的活性官能团，设计了新颖的萘类衍生物，
R”、R’代表烷基或芳香基；R代表H，烷基或芳香基；
NHR”代表丁胺基、苯胺基、对甲氧基苯胺基或间甲氧基苯胺基；NRR’代表苯胺基、对氯苯胺基、邻甲基苯胺基、对甲氧基苯胺基、邻硝基苯胺基、或苯乙胺基。
其合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成：
将4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亚硫酰氯、吡啶投入苯中，加热回流反应3-4小时，经柱分离，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1为洗脱剂，得到2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌；
(2)2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
在圆底烧瓶中加入1eq的2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌和适量DMF使之溶解，然后分次加入1.2eq的胺，加热至40℃，反应4-5小时，将反应液倒入水中，有红色或褐色固体产生，过滤干燥得到2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌；
(3)2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
将1eq的2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌、钯催化剂、NaOtBu及3.0eq的胺加入到干燥好的圆底烧瓶中，接上冷凝管、氮气球、真空抽气排气3次，然后加入干燥的THF，混合物加热到100～105℃，反应14-15小时，TLC示反应完全后结束，过滤，用CH2CL2洗沉淀3次，干燥得2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌；
(4)2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌的合成
在N2气中，将2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF5ml中，然后加入催化剂pd(ph3p)4，搅拌5分钟，加入20eq的芳基硼酸和Na2CO3在N2保护下混合物回流反应24h，TLC检测原料点消失，反应冷至室温，柱分离得到2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌。
第(2)、(3)步骤所加的胺为烷基胺或芳香胺；第(2)步骤所加的胺比较佳的为丁胺、苯胺、对甲氧基苯胺或间甲氧基苯胺；第(3)步骤所加的胺比较佳的为苯胺、对氯苯胺、邻甲基苯胺、对甲氧基苯胺、邻硝基苯胺、或苯乙胺；对合成的化合物通过下列方法进行了活性测试：
(1)phospho-Akt(ser473)Elisa，在PC3(前列腺癌细胞键)细胞内利用PI3蛋白质酶抑制剂对Akt在ser473上磷酸化，取得了较好的效果。
(2)增生实验(MTT)，在PC3细胞内，用PI3蛋白质酶抑制剂抑制PC3的增生，有较好的效果。
本发明是在已有的不同类型抗肿瘤药物的基础上设计出来的新型化蛋白激酶抑制剂化合物，PI3激酶及其通路已被广泛地证实了在细胞生长、细胞生存、细胞移植、基因表达调节及细胞代谢中扮演着重要角色。我们合成出的该类萘醌类衍生物具有较高的生物活性，同时这类激酶抑制剂对癌细胞激酶有选择性的抑制，对正常细胞没有杀伤作用，即是一类毒副作用小、疗效好的一类新型抗癌新药。此类药物的研制与开发不仅给癌症患者带来了福音，而且还将成为研究抗肿瘤药物的一个新方向，具有较好的社会效益和经济效益。
具体实施方式
为更好地对本发明进行说明，举实施例如下：
实施例1 2-苯氨基-3-丁氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成
1、2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成
将4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亚硫酰氯、吡啶45ml投入700ml苯中，加热回流反应3.5小时，柱分离，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1为洗脱剂，得到-2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌1.5g，产率29.2％。
2、2-氯-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
在圆底烧瓶中加入2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌(1eg)和适量DMF使之溶解，然后依次加入1.2eq丁胺，加热至40℃，反应4h，将反应液倒入水中，有红色或褐色固体产生，过滤干燥得到2-氯-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌，产率90～92％。
3、2-苯氨基-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
将1eq的2-氯-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌、钯催化剂0.05eq，NaOtBu 1.5eq及3.0eq的苯胺加入到干燥好的圆底烧瓶中，接上冷凝管、氮气球、真空抽气排气3次，然后加入干燥的THF，混合物加热到100～105℃，反应15小时，TLC示反应完全后结束，过滤，用CH2CL2洗沉淀3次，干燥得2-苯氨基-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌，收率70～80％。
4、2-苯氨基-3-丁氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成
在N2气中，将2-苯氨基-3-丁氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF5ml中，然后加入催化剂0.05eq pd(ph3p)4，搅拌5分钟，加入苯硼酸120mg和2M的Na2CO3 0.6ml在N2保护下混合物回流反应24h，TLC检测原料点消失，反应冷至室温，用10ml 25％NH4OAC稀释并继续搅拌5分钟过滤，滤液浓缩，柱分离得到，2-苯氨基-3-丁氨基-5-苯基-1，4-萘醌，收率90～93％。
按照下列方法对化合物活性进行了测试：
(1)phospho-Akt(ser473)Elisa，在PC3(前列腺癌细胞键)细胞内利用PI3蛋白质酶抑制剂对Akt在ser473上磷酸化。
(2)增生实验(MTT)，在PC3细胞内，用PI3蛋白质酶抑制剂抑制PC3的增生。
实施例2 2-对甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成
1、2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成
将4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亚硫酰氯、吡啶45ml投入700ml苯中，加热回流反应3.5小时，柱分离，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1为洗脱剂，得到-2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌1.5g，产率29.2％。
2、2-氯-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
在圆底烧瓶中加入2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌1eq和适量DMF使之溶解，然后依次加入1.2eq苯胺，加热至40℃，反应4h，将反应液倒入水中，有红色或褐色固体产生，过滤干燥得到2-氯-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌，产率92～95％。
3、2-对甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
将1eq的2-氯-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌、钯催化剂0.05eq，NaOtBu 1.5eq及3.0eq的对甲氧基苯胺加入到干燥好的圆底烧瓶中，接上冷凝管、氮气球、真空抽气排气3次，然后加入干燥的THF，混合物加热到100～105℃，反应15小时，TLC示反应完全后结束，过滤，用CH2CL2洗沉淀3次，干燥得2-对甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌，收率75～80％。
4、2-对甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-苯基-1，4-萘醌的合成
在N2气中，将2-对甲氧基苯氨基-3-苯氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF5ml中，然后加入催化剂0.05eq pd(ph3p)4，搅拌5分钟，加入苯硼酸20eq和2M的Na2CO3 0.6ml在N2保护下混合物回流反应24h，TLC检测原料点消失，反应冷至室温，用10ml 25％NH4OAC稀释并继续搅拌5分钟过滤，滤液浓缩，柱分离得到2-苯氨基-3-苯氨基-5-苯基-1，4-萘醌，收率93～98％。
该化合物按照上述方法进行了活性测试，取得了较好的效果。
Claims (7)
1、一种萘醌类衍生物，其特征在于，其有如下结构：
R”、R’代表烷基或芳香基；R代表H，烷基，芳香基；
2、如权利要求1所述的衍生物，其特征在于NHR”代表丁胺基、苯胺基、对甲氧基苯胺基或间甲氧基苯胺基；
NRR’代表苯胺基、对氯苯胺基、邻甲基苯胺基、对甲氧基苯胺基、邻硝基苯胺基、或苯乙胺基。
3、如权利要求1所述的衍生物合成方法，其特征在于合成路线如下：
具体通过如下步骤合成：
(1)2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌的合成
将4.0g 5-溴-1，4-萘醌、21ml亚硫酰氯、吡啶，投入苯中，加热回流反应3-4小时，经柱分离，用二氯甲烷/石油醚＝1∶1为洗脱剂，得到2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌；
(2)2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
在圆底烧瓶中加入1eq的2，3-二氯-5-溴-1，4-萘醌和适量DMF使之溶解，然后分次加入1.2eq的胺，加热至40℃，反应4-5小时，将反应液倒入水中，有红色或褐色固体产生，过滤干燥得到2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌；(3)2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌的合成
将1eq的2-氯-3-氨基-5-溴-1，4-萘醌、钯催化剂、NaOtBu及3.0eq的胺加入到干燥好的圆底烧瓶中，接上冷凝管、氮气球、真空抽气排气3次，然后加入干燥的THF，混合物加热到100～105℃，反应14-15小时，TLC示反应完全后结束，过滤，用CH2CL2洗沉淀，干燥得2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌；(4)2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌的合成
在N2气中，将2，3-二氨基-5-溴-1，4-萘醌0.5g，溶于干燥DMF中，然后加入催化剂pd(ph3p)4，搅拌5分钟，加入20eq的芳基硼酸和Na2CO3，在N2保护下混合物回流反应24h，TLC检测原料点消失，反应冷至室温，柱分离得到2，3-二氨基-5-芳基-1，4-萘醌。
4、如权利要求3所述的衍生物合成方法，其特征在于，第(2)、(3)步骤所加的胺为烷基胺或芳香胺。
5、如权利要求3或4所述的衍生物合成方法，其特征在于，第(2)步骤所加的胺为丁胺、苯胺、对甲氧基苯胺或间甲氧基苯胺。
6、如权利要求3或4所述的衍生物合成方法，其特征在于，第(3)步骤所加的胺为苯胺、对氯苯胺、邻甲基苯胺、对甲氧基苯胺、邻硝基苯胺、或苯乙胺。
7、如权利要求1所述的衍生物的应用，其特征在于其在治疗乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和淋巴癌过程中对PI3激酶的高活性突变与它的基因扩增具有较好的抑制作用，可将该类化合物用于治疗乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和淋巴癌药物组合物中。
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