CN108329319A - 一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,4‑萘醌衍生物及其合成方法和医药用途，属于具有抗癌活性化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：1,4‑萘醌衍生物为9‑甲氧基‑1,5‑氢‑苯并[g]四氮唑[5,1‑b]喹唑啉‑6,11‑二酮，其结构式为：

Description

一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法和医药用途
技术领域
本发明属于具有抗癌活性化合物的合成技术领域，具体涉及一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法和医药用途。
背景技术
近年来，癌症的发病率与死亡率呈逐年增高的趋势，在当今社会，威胁人类健康和生命的主要疾病是恶性肿瘤。据研究报道，全球每年约600万人因癌症死亡，确诊约1000万人，每年我国有100多万人死于癌症，约确诊180万人。据WHO统计，到2020年，全球癌症的新发病例将增多500万人。开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。
1,4-萘醌类化合物是天然广泛存在的一类化学成分，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种药理活性。含对萘醌结构的代表性化合物有α-拉帕醌、紫草素、胡桃醌、维生素K类化合物和散沫花素等。近年来，对萘醌类化合物以其独特的抗癌活性引起了广泛关注，对它们进行广泛而深入的研究有希望开发出新一代高效低毒的药物。
四唑并[1,5-a]嘧啶类化合物由于其分子结构中同时含有四氮唑和嘧啶这两类重要的活性结构单元，因而表现出了广谱的生物活性，在农药、医药和照相等邻域得到了广泛的应用，并很快成为新药研究与开发的活跃邻域。
本发明的创新之处在于合成了一种对萘醌与四唑并嘧啶的杂合结构，该化合物目前尚未有相关报道，经初步药理活性测定，该化合物有较强的抗癌活性，可作为抗癌药物进一步开发。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法，该1,4-萘醌衍生物可用于制备治疗或/和预防恶性肿瘤的药物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种1,4-萘醌衍生物，其特征在于该1,4-萘醌衍生物为9-甲氧基-1,5-氢-苯并[g]四氮唑[5,1-b]喹唑啉-6,11-二酮，其结构式为：
本发明所述的1,4-萘醌衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将7-甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌、5-氨基四氮唑和多聚甲醛混合均匀，温度控制在150-170℃，封管加热反应5-7h，反应结束后，反应混合物用乙酸乙酯溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化得到亮黄色目标化合物。
进一步优选，所述7-甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌、5-氨基四氮唑与多聚甲醛的投料摩尔比为1:1:10～15。
本发明所述的1,4-萘醌衍生物的合成方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：
本发明所述的1,4-萘醌衍生物在制备治疗或/和预防恶性肿瘤药物中的应用。
本发明的1,4-萘醌衍生物为对萘醌与四唑并嘧啶的杂合结构，具有较强的抗癌活性，其合成方法具有绿色环保、原料易得及操作简单等优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将0.40g 7-甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌、0.17g 5-氨基四氮唑和0.60g多聚甲醛置于厚壁耐压瓶中混合均匀，温度控制在150℃，封管加热反应7h后，反应混合物用20mL乙酸乙酯溶解，20mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得亮黄色固体9-甲氧基-1,5-氢-苯并[g]四氮唑[5,1-b]喹唑啉-6,11-二酮0.15g，产率为26.5％。
经检测，分子式：C13H9N5O3、分子量：283.07、外观：亮黄色固体。熔点：>300℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.71(s,1H),7.97(d,1H,J＝8.8Hz),7.49(d,1H,J＝2.8Hz),7.41(dd,1H,J＝2.4,8.4Hz),5.37(s,2H),3.95(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:180.8,178.6,163.8,149.6,139.1,132.5,128.6,125.2,120.9,111.3,111.0,56.6,43.5；HRMS-ESI(m/z):calcd for C13H8N5O3[M-H]+:282.0632,found:282.0647。
实施例2
将0.80g 7-甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌、0.34g 5-氨基四氮唑和1.44g多聚甲醛置于厚壁耐压瓶中混合均匀，温度控制在160℃，封管加热反应6h后，反应混合物用40mL乙酸乙酯溶解，40mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得亮黄色固体9-甲氧基-1,5-氢-苯并[g]四氮唑[5,1-b]喹唑啉-6,11-二酮0.32g，产率为28.1％。
实施例3
将4.0g 7-甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌、1.7g 5-氨基四氮唑和9.0g多聚甲醛置于厚壁耐压瓶中混合均匀，温度控制在170℃，封管加热反应5h后，反应混合物用200mL乙酸乙酯溶解，200mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化，得亮黄色固体9-甲氧基-1,5-氢-苯并[g]四氮唑[5,1-b]喹唑啉-6,11-二酮1.70g，产率为30.1％。
抗肿瘤活性试验
采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以人非小细胞肺癌(A549)为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10wt％小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200μL，37℃，体积分数为5％的CO2培养24h。设立阴性对照组，阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，阳性对照组给予阳性对照药β-拉帕醌(用完全培养基稀释至浓度为10μmol·L-1)，每组设3～5平行孔，37℃，体积分数为5％的CO2培养48h。弃去上清液，每孔加入200μL新鲜配制的含0.2mg/mL MTT的无血清培养基。37℃继续培养4h。小心弃上清，并加入200μL DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570nm，参比波长为450nm测定光密度值。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝(1-OD实验/OD对照)×100％。以9-甲氧基-1,5-氢-苯并[g]四氮唑[5,1-b]喹唑啉-6,11-二酮的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50，其IC50值为0.87μM。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一种1,4-萘醌衍生物，其特征在于该1,4-萘醌衍生物为9-甲氧基-1,5-氢-苯并[g]四氮唑[5,1-b]喹唑啉-6,11-二酮，其结构式为：
2.一种权利要求1所述的1,4-萘醌衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将7-甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌、5-氨基四氮唑和多聚甲醛混合均匀，温度控制在150-170℃，封管加热反应5-7h，反应结束后，反应混合物用乙酸乙酯溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析纯化得到亮黄色目标化合物。
3.根据权利要求2所述的1,4-萘醌衍生物的合成方法，其特征在于：所述7-甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌、5-氨基四氮唑与多聚甲醛的投料摩尔比为1:1:10～15。
4.根据权利要求2所述的1,4-萘醌衍生物的合成方法，其特征在于合成过程中的反应方程式为：
5.权利要求1所述的1,4-萘醌衍生物在制备治疗或/和预防恶性肿瘤药物中的应用。
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