CN1571656A - 治疗非神经病性疼痛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种方法,包括向患者局部施用有效量的局部麻醉药。该方法可有效诱导止痛以治疗非神经病性疼痛。适于本发明治疗的非神经病性疼痛包括与运动损伤、扭伤、劳损、软组织损伤、重复动作损伤、腕管综合征、肌腱、韧带和肌肉的损伤、诸如纤维肌痛、粘液囊炎、肋软骨炎、肌筋膜痛的病症相关的疼痛以及与关节炎、炎症、挫伤相关的疼痛和术后痛及伤害感受性疼痛。优选经由贴于疼痛部位附近的透皮贴剂应用利多卡因。
Description
发明领域
本发明涉及治疗非神经病性疼痛的方法。具体而言,本发明涉及通过在疼痛部位附近局部施用有效量的局部麻醉药如利多卡因来治疗非神经病性疼痛的方法。最为具体地,本发明涉及通过向患者施用局部利多卡因贴剂来治疗非神经病性疼痛的方法,其中透皮药物递送不导致临床上有意义的血清药物水平,也不在递送部位产生麻醉,即止痛而不麻醉。
相关技术的描述
疼痛可以用止痛药或麻醉药来治疗。止痛药的一个特征是它们降低疼痛知觉而不引起与麻醉药相关的麻木或完全丧失感觉。
目前,食品和药品管理局(FDA)所批准的处方止痛药仅仅分为两类药物:类阿片和抗炎药。麻醉药属于不同的分类。类阿片通过模拟机体的天然类阿片样物质即内啡肽和脑啡肽(其由机体产生以有助于减轻疼痛)而起作用。这些物质以及类阿片通过与发现遍及整个中枢和外周神经系统的类阿片受体结合来阻断疼痛。抗炎药(包括NSAID和COX-2抑制剂)试图降低由机体损伤引起的前列腺素化学级联所产生的炎症。FDA仅承认这两类为“普通止痛药”。
由于这一分类,以及已知的药物及其作用机制,惊人地认识到一种传统上被分类为麻醉药的产品可用作普通止痛药。
如本文所讨论的疼痛分为两大类别:神经病性疼痛和非神经病性疼痛。与治疗一种类型疼痛相关的方法并不必定对治疗另一种有效。
神经病性疼痛是一种特定类型的疼痛,其具有复杂和可变的病因学,与伤害感受性或炎症性疼痛不同。它通常是一种慢性的病症,可归因于神经的完全或部分横断或者对神经丛的损伤,而非神经病性疼痛,即伤害感受性或炎症性疼痛,在神经系统正常未受损伤的情况下发生。神经病性疼痛特征在于感觉过敏(对天然刺激的敏感性增加)、痛觉过敏(对疼痛的敏感性异常)、异常性疼痛(分布广泛的触痛,特征为对无害性触觉刺激过度敏感),和/或自发性烧灼痛。在人类中,神经病性疼痛趋向于慢性并可能使人衰弱。
非神经病性疼痛同样复杂和可变。非神经病性疼痛包括常见病症如关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛、手术后疼痛和纤维肌痛。这些疼痛中的大多数,如关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛和手术后疼痛,被认为是由软组织和骨损伤引起的,在正常发挥功能的神经系统情况下导致天然的炎症反应。然而,对某些非神经病性疼痛却不那么了解。诸如纤维肌痛的病症导致非神经病性疼痛,尽管认为神经系统保持完整未损,但对其本身并不了解。由于缺乏了解,治疗这种病症和相关的疼痛常常是困难的。本发明的一个目的是治疗这种以及其它非神经病性疼痛。
本发明所围绕的中心主题是,所有的疼痛,神经病性疼痛或其它疼痛,是由称为“伤害感受器”的特化的神经纤维传播的。正常的未受损伤的伤害感受器神经仅仅有生理学活性,当其所支配的皮肤区域受到烧灼、切割或碰伤时,其给出正常的放电(导致感觉到疼痛)。这种放电是神经的正常功能。否则,神经保持沉默,在该身体区域感觉不到疼痛。
但是,当伤害感受器周围神经本身受到损伤(即神经病性疼痛)时,在神经损伤部位产生异常钠通道,导致(1)在正常情况下沉默的伤害感受器神经的异位异常放电,其引起(2)伤害感受器产生疼痛信号,即使没有发生皮肤损伤,由此(3)在其支配的皮肤区域感觉到异常的自发性神经病性疼痛及其伴随的痛觉过敏、感觉过敏和异常性疼痛。这不是正常功能或放电。此外,由于受损伤害感受器神经上的这些异常钠通道对钠和钠通道拮抗剂药物具有极高的亲和性,通过静脉内途径、口服途径或局部途径递送的极低剂量的钠通道阻断药物可与这些异常钠通道结合,降低这些异常放电的频率,由此导致减轻神经病性疼痛而不完全阻断神经传导也无感觉丧失或运动阻滞。
但是,在此之前,在非神经病性疼痛中,由于神经系统包括伤害感受器神经未受损伤,因此认为这些异常钠通道并不产生,而疼痛仅仅是炎症过程的结果。直到现在,还未曾用过或甚至想到用这种低剂量的钠通道阻断药物来治疗正常放电的未受损伤的神经。未曾用非常低剂量的钠通道阻断剂(通过任何途径递送)来治疗过非神经病性疼痛。因此,非神经病性疼痛通常是用NSAID和COX-2药物来治疗的,所述药物直接干扰炎症过程。在对这种疼痛的治疗中,通常将麻醉药直接注射到该区域的皮肤或神经。麻醉药在治疗非神经病性疼痛中的作用导致完全的感觉阻滞(麻木)和/或完全的运动阻滞,从而完全终止神经传导,即止痛(疼痛缓解)并且麻醉(感觉丧失)。在临床上,麻醉并不常是最佳的疼痛治疗,因为其使得患者身体的一部分麻木,并且有时使得所涉及的身体区域麻痹。
利多卡因是一种熟知的局部麻醉药,其被成功地用于治疗与神经损伤相关的疼痛(即神经病性疼痛)。由于利多卡因是这样一种麻醉药,其唯一的作用机制就是周围钠通道拮抗作用,因此在此之前未曾探究过其在治疗非神经病性疼痛方面用作止痛剂而不产生麻醉的用途。令人惊奇并且出人意料的是,这种在治疗神经病性疼痛方面有用的强力麻醉药当用于治疗已知未发生神经损伤的疼痛时可有效产生止痛作用。由此,与非神经病性疼痛相关的病理生理学事件必定也(如同神经病性疼痛)牵涉在疼痛区域的未受损伤的伤害感受器神经中产生高亲和性钠通道。在此时仅能推测,炎症肽、组胺或已知存在于非神经病性疼痛损伤部位的其它肽和化学物质的正常释放导致在邻近的未受损伤的伤害感受器神经部位产生高亲和性钠通道。
由于多种损伤和疼痛(如果不是大多数情况),在来源上不是神经病性的,因此需要更多和更好的治疗非神经病性疼痛的方法。因此,使用利多卡因作为不产生麻醉的止痛药治疗非神经病性疼痛可成为有用的治疗,否则在这些情况下可能使用传统的止痛药和麻醉药。
发明概述
本发明公开了一种方法,包括向患者局部施用有效量的局部麻醉药,例如但不限于利多卡因。该方法对于诱导止痛而不产生麻醉以治疗非神经病性疼痛有效。适于本发明的治疗的非神经病性疼痛包括与扭伤、劳损、软组织损伤(碰伤等)、重复动作损伤、腕管综合征、肌腱、韧带和/或肌肉的损伤、诸如纤维肌痛、粘液囊炎、肋软骨炎(castrochondritis)、肌筋膜痛的病症相关的疼痛,以及与关节炎、炎症、挫伤相关的疼痛,术后痛和伤害感受性疼痛。优选地,经由贴于疼痛位置或其邻近部位的透皮贴剂来应用局部麻醉药如利多卡因。
优选实施方案的具体描述
在此所公开的方法只是例示说明性质的,而并非旨在限定如以下权利要求书中所述的本发明的范围。
已发现,局部用的局部麻醉药,例如但不限于利多卡因,具有缓解与广泛种类的非神经病性疼痛相关的疼痛的能力,所述非神经病性疼痛与软组织损伤、关节炎、手术操作和诸如纤维肌痛的病症相关。这一惊人并且出人意料的发现在临床中及在理解病理生理学疼痛机制方面有重要意义。可使用的局部麻醉药的其它非限定性实例包括苯佐卡因、丙胺卡因、利多卡因、杜比卡因(dubicaine)、甲哌卡因、布比卡因等。
这一发现强烈提示与这些类型损伤和病症相关的疼痛是由(至少某种程度上)在疼痛部位的未受损的周围感觉神经上存在功能异常的钠通道而引起的。因此,与对非神经系统周围组织的损伤相关的所感觉到的疼痛的一个成分是由异常钠通道所产生的异常的异位伤害感受冲动引起的。
已知对周围感觉神经的损伤产生异常的异位伤害感受冲动和疼痛,即神经病性疼痛。现在,基于以上发现,假设对软组织的损伤导致炎症性和其它化学物质和肽的释放,所述物质还引起在局部未受损的感觉神经上生成异常钠通道。这然后生成异常的异位伤害感受冲动,导致在软组织损伤部位感觉/感知到疼痛。
由于与炎症相关产生的这些正常伤害感受冲动的生成,局部存在钠通道拮抗剂药物,如利多卡因,与异常钠通道结合并降低或消除异常的异位伤害感受冲动的频率,由此导致非神经病性疼痛的减轻。重要并且是本发明新颖之处的是,在损伤部位减轻非神经病性疼痛而不产生麻醉或皮肤麻木。
软组织损伤的非限定性实例包括肌腱、韧带、肌肉或囊的损伤,以及扭伤和劳损等。这些以及其它损伤,如果在参与运动期间发生,则可称为运动损伤。然而,损伤是如何获得的并不造成区别。在此公开的方法可有效治疗多种这样的损伤。由挫伤、炎症、粘液囊炎、肋软骨炎和肌筋膜痛导致的其它类型疼痛也可以得到治疗。其它病症,如骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛和腕管综合征,导致伤害感受性疼痛,也可用本发明来治疗。
纤维肌痛是一种不容易诊断或治疗的病症。对它的了解很少,没有一致认同的潜在病因或病理生理机制。许多权威人士认为它是由神经系统的障碍引起的。纤维肌痛常伴有流感样症状,包括全身疼痛,外加身体上特定位置的敏感点(“触痛点”)和疼痛。尽管治疗该病症有困难,根据本发明方法的治疗可减少对与该病症相关的疼痛的感觉/感知,而在疼痛减轻部位不产生麻醉。
根据一个实施方案,将包含5%利多卡因的透皮贴剂贴到疼痛部位或其附近的皮肤上。该贴剂可含有其它药物活性成分,如本领域已知的,或其它成分以有助于活性成分的透皮移动、贴剂的稳定性、粘附和其它关注问题。目前优选的是以LIDODERM利多卡因贴剂出售的贴剂,其可由Endo Pharmaceuticals,Inc.购得。改变所用贴剂的大小可改变剂量。经常将贴剂切开,只使用其一部分。在某些情况下,使用一个以上的贴剂可能是可取的。最理想的疼痛缓解常在将利多卡因贴剂直接贴到整个疼痛身体区域之上的皮肤时实现。
LIDODERM(利多卡因贴剂5%)是由含有5%利多卡因的粘合材料组成的,其被涂到无纺聚酯毡背衬上并覆以聚对苯二甲酸乙二酯(PET)膜释放衬。在贴到皮肤上之前将释放衬揭去。贴剂的大小是10cm×14cm。
利多卡因的化学命名为乙酰胺,2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基),在pH7.4下的辛醇:水分配比为43,并具有以下结构:
每个粘性贴剂含有在水性基质中的700mg利多卡因(50mg/g粘合剂)。其还含有以下无活性成分:二羟基铝氨基乙酸盐、乙二胺四乙酸二钠、明胶、甘油、高岭土、羟苯甲酸甲酯、聚丙烯酸、聚乙烯醇、丙二醇、对羟苯甲酸丙酯、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、D-山梨醇、酒石酸和尿素。
另一个实施方案包括将透皮贴剂施用于患者的疼痛部位,其中贴剂含有约5%利多卡因作为仅有的活性成分。贴剂的其余部分由无活性的药学可接受物质组成。无活性的物质本身并不缓解疼痛。本领域技术人员将认识到这些无活性物质的重要性,其促进利多卡因通过贴剂和皮肤的转移,有助于形成贴剂本身,或解决其它关注问题和需要。同样,剂量可通过改变贴剂的大小来变化。
经由透皮贴剂来给药是优选的,因为利多卡因的应用和释放可通过已知的技术得以控制。尽管优选透皮贴剂,局部应用含利多卡因的组合物包括凝胶、软膏和油膏也足够了。局部应用有效量的这种组合物将减少对局部区域中疼痛的感觉/感知。应注意,当使用现有的LIDODERM贴剂递送体系时,约95%的利多卡因未被使用。因此,所用的利多卡因或其它麻醉药的量将取决于递送体系的效力而变化。直接应用的凝胶、软膏、油膏等可能需要较少量的局部麻醉药。
重要的是,由于与许多这些损伤和病症相关的疼痛是近乎持续性的并可延续很长时间,患者将大大受益于能走来走去和继续每日的活动(尽管与其病症和损伤相关的疼痛)。如上讨论的利多卡因的应用导致疼痛的减轻(止痛)而无麻木或感觉的完全丧失(麻醉)或麻痹。这种减轻疼痛而无麻木或麻痹的能力使得患者,在许多情况下,参与许多日常活动而不受到疼痛或麻木的负担。
局部利多卡因给药的其它益处是患者间治疗的均一性,因为药物不经受通过消化道的吸收。这也减少了药物相互作用的可能性并实质上消除了与NSAID和类阿片相关的胃肠不适的可能性。这种治疗对于劳损、扭伤、关节炎疼痛和术后局部手术疼痛特别有效,因为止痛药在局部起作用。
其它益处包括无药物-药物相互作用,因为即使长期使用也不会产生临床上有意义的血浆水平。
其它益处包括不必滴定剂量,而这是对其它止痛药如NSAID、COX-2和类阿片通常所要求的。这样,在第一剂量递送有效剂量。此外,这可减少对与调整药物剂量相关的医师访视和电话的需要。
病例研究
以下病例研究例示利多卡因贴剂对治疗多种非神经病性疼痛的有效性。这些研究仅仅旨在作为治疗的实例而不意在限定所要求保护的
发明的范围。
在病例研究中,用局部利多卡因贴剂成功地治疗了许多非神经病性疼痛。由这些研究,已知局部利多卡因贴剂不导致临床上有意义的血浆利多卡因水平并且无皮肤麻醉也无运动阻滞。
外侧上髁炎;“网球肘”:
一名39岁男性发生了外侧上髁炎(“网球肘”),伴有右肘局部的疼痛和触痛。疼痛持续并在用右手持物和或病肘任何活动时加重。患者将一个局部利多卡因贴剂(Lidoderm)直接置于疼痛肘上面的皮肤上。约数小时之后他注意到疼痛减轻。他在肘上保持利多卡因贴剂连续3天,每24小时更换一个新的贴剂,结果疼痛缓解效果优异而且无副作用。贴剂放置之处无可感知的皮肤麻木。治疗3天之后,患者的疼痛完全缓解,并能举起物体和活动肘部关节而无疼痛。
关节炎:
病例1
一名89岁女性患有严重的膝部骨关节炎疼痛。她接受长期皮质类固醇(口服强的松)治疗超过5年。最初,类固醇提供良好的疼痛缓解,但疼痛在最近一年逐渐回来了。由于她之前的溃疡史和同时使用口服皮质类固醇,非甾体抗炎药成为禁忌。她同意接受局部利多卡因贴剂的试验,每天1个贴剂置于每个膝盖上保持12小时应用。治疗1周后,她报告关节炎膝盖疼痛缓解效果良好且无副作用。她指出在利多卡因贴剂下面没有感觉到“麻木”或感觉改变。
病例2
一名59岁女性,类风湿性关节炎侵犯肘部。她经历间歇性的严重疼痛,需要药物治疗。由于副作用她宁愿不服用抗炎药物。对她给予利多卡因贴剂,在这些严重疼痛发作期间应用于疼痛的肘部。当她将局部利多卡因贴剂直接应用于关节炎肘24小时后,她报告疼痛大大缓解,而无副作用,也无皮肤感觉改变。
术后软组织疼痛:
一名46岁男性接受了手术修复破裂的跟腱。固定在石膏模中6周之后,他体验到与活动手术修复的跟腱相关的中度至较严重的疼痛,特别是在行走以及在不用力的日常活动之后一天中的较迟之时。在傍晚时,他将一个贴剂直接应用于跟腱之上的皮肤上。30-45分钟之内他开始感受到疼痛缓解。在行走之时,他报告最低限度的疼痛并感觉到活动力改善;而不使用利多卡因贴剂在类似时间这一同样的活动会导致中度至较严重的疼痛和僵硬的步态。最为显著的是,由于主动行走而引起的疼痛显著减轻,而且行走一整天所引起的低级别疼痛也显著减轻。他在睡眠时保持贴剂在位,使得夜间与活动相关的疼痛所致的睡眠中断降低至最低限度。
踝扭伤和痉挛痛:
一名39岁男性在一天晚上突然体验到左踝严重的痉挛痛,使其不能入睡。疼痛非常剧烈以至于他的脚踝不能有任何承重,并且曲/伸踝伴有严重疼痛。他将一个局部利多卡因贴剂应用于踝,15分钟之内就开始体验到疼痛缓解。1小时之内,疼痛降低至最低限度,并且他能够入睡了。他次日早晨醒来时没有疼痛并能以该踝行走而无疼痛。但是,应用贴剂后约12个小时,疼痛开始逐渐重现。应用另一个贴剂12小时,疼痛再次缓解。12小时之后除去第二个贴剂时,他的疼痛完全缓解了并能行走而无疼痛。在应用贴剂的皮肤上没有注意到感觉丧失。
毒葛痛/痒:
一名39岁女性由于毒葛使手臂瘙痒而出现疼痛和严重不适。她将利多卡因贴剂贴到疼痛和瘙痒的皮肤区域上。30分钟内她开始报告紧邻贴剂应用部位之下的疼痛和瘙痒缓解。1.5小时内她报告疼痛和瘙痒近乎完全缓解。
本领域技术人员将认识到对在此公开和要求保护的方法的其它变化和改进。所有这些明显的变型均被认为在以下权利要求书的精神和范围之内。
Claims (11)
1.治疗非神经病性疼痛的方法,包括向患者的疼痛部位附近局部施用包含局部麻醉药的组合物,其量足以产生止痛而不引起麻醉。
2.权利要求1的方法,其中所述局部麻醉药是利多卡因。
3.权利要求1的方法,其中所述局部麻醉药由透皮贴剂应用。
4.权利要求3的方法,其中所述贴剂包含1-10%局部麻醉药。
5.权利要求3的方法,其中所述贴剂包含1-10%利多卡因。
6.权利要求3的方法,其中所述贴剂包含4-6%利多卡因。
7.权利要求2的方法,其中所述局部麻醉药从包含5%利多卡因的透皮贴剂应用。
8.权利要求1的方法,其中所述有待治疗的非神经病性疼痛是由软组织损伤引起的。
9.权利要求8的方法,其中所述软组织损伤选自与韧带、肌腱、肌肉、囊、扭伤、劳损、炎症、挫伤、关节炎相关的疼痛和术后痛。
10.权利要求1的方法,其中所述非神经病性疼痛是源自一种或多种选自以下的病症:肌筋膜痛、纤维肌痛、粘液囊炎、肋软骨炎、重复动作损伤、腕管综合征和伤害感受性疼痛。
11.治疗非神经病性疼痛的方法,包括以下步骤:局部施用包含药物组合物的透皮贴剂,所述药物组合物包含5%利多卡因作为活性成分,且其余部分由无活性的药学可接受物质组成。
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