CN1569257A - 带有抗生素涂层的多孔体及其制备方法与应用 - Google Patents

带有抗生素涂层的多孔体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及带有抗生素涂层的多孔体及其制造方法与应用。在非金属的多孔体和/或金属的体的多孔体系统中引入至少一个微溶于水或者含水环境的抗生素盐的涂层，所述的抗生素盐选自梭链孢酸－庆大霉素、梭链孢酸－西梭霉素、梭链孢酸－乙基西梭霉素、梭链孢酸－链霉素、梭链孢酸－妥布霉素、梭链孢酸－大观霉素、梭链孢酸－万古霉素、梭链孢酸－环丙沙星、梭链孢酸－莫西沙星、梭链孢酸－克林达霉素、梭链孢酸－林可霉素、梭链孢酸－四环素、梭链孢酸－金霉素、梭链孢酸－土霉素和梭链孢酸罗列四环素。抗生素涂层的多孔体用作植入物。

Description

带有抗生素涂层的多孔体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及带有抗生素涂层的(互连的)多孔体及其制备方法与应用。该配备有抗生素的多孔体应当在人类医学和兽医中用作植入物以处置骨缺损，并且一定的情况下用作处置软组织缺损。在此争取达到从多孔系统的内表面上的抗生素涂层在数日的时间上连接地释放抗生素，从而有效地阻止或控制受处理的骨缺损和/或软组织部分缺损区域中的细菌感染。
背景技术
骨缺损在人医和兽医中相当常见，尤其是由骨瘘管、粉碎性骨折和肿瘤所造成。骨缺损的处置可以通过填充适当的植入物进行。近年来尤其是多孔的植入物受到关注，所述的多孔植入物由于其化学组成和其多孔性具有骨引导的作用，并且有利于周围骨组织长入。如果有附加的骨组织细菌感染，骨缺损的处置总是成问题。可以在事前手术清理时通过全身或局部地施用适当的抗生素控制骨组织感染。全身应用抗生素由于存在不可忽视的抗生素毒性而成为问题。与之相反，在相应手术清理后，直接在受感染的组织内或者组织上局部施用，可以达到较高的局部抗生素浓度，同时可避免其余器官中抗生素浓度达到产生损害的程度。通过这种使细菌感染部位局部达到高浓度的抗生素而在很大程度上杀灭微生物，从而有效地处理细菌感染。特别有利地是，如果能在细菌感染部位以数日至数周的时间保持有效抗生素浓度，从而使抗生素尽可能深地浸入受感染的组织中并且杀灭较难触及的菌落。软组织缺损受细菌感染在人医和兽医中同样常见。局部抗生素用药对于处置这种感染同样受到关注。
人们迄今较少重视氨基糖甙类抗生素和林可酰胺类抗生素的难溶盐制造长效制剂和有效抗生植入物。公知地氨基糖甙类抗生素是较难溶的盐。有文献说明庆大霉素在高级脂肪酸、芳基烷基羧酸、烷基硫酸和烷基磺酸的基础上制造不易溶的盐(G.M.luedemann，M.J.Weinstein：Gentamycin and method of production.10.07.1962 US3,091,572)。对此的例子是月桂酸、硬脂酸、棕相酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸等的庆大霉素盐。Jurado Soler等说明了水或水性甲醇溶液的庆大霉素的十二烷基硫酸盐的合成(A.Jurado Soler，J.A.OrtizHernandez，C.Ciuro Betran：Neue Gentamicinderivate，Vefahren zuHerstellung deselben und diese enthaltende antibiotisch wirksameZusammensetzung.30.09 1947，DE 24 46 640)。事实表明这种盐有多重不利，因为它们是蜡样的，疏水的物质，防碍药用。此外，庆大霉素和宜他霉素的脂肪酸盐和脂族磺酸盐已经由游离碱或其盐在水中于50-80℃下合成(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.Metzger：Schwerloeslicher Salze von Aminoglykoside sowie dieseenthaltende Forulierung mit verzoegerter Wirkstoff-Freigabe.28.12.1982，De 32 48 328)。这此抗生素脂肪酸应当适用于注射制剂。一个新的发展是制造难溶的氨基糖甙-类黄酮-磷酸盐(H.Wahig，E.Dingelden，R.Kirchledhner，D.Orth，W.Rogalski：Flavonoidphosphate salts of aminoglycoside antibiotics.13.10.1986，US4,.617,293)。该文说明从羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄  盐衍生物的磷酸单酯盐。在此特别优选黄烷酮和黄酮的衍生物。这种难溶的盐可用作长效制剂。例如将这种盐引入胶原纤维中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.Braun：Medicinally Useful，shapedmass of collagen resorbable in the body.22.09.1981，US 4,191,013)。此外还用难溶庆大霉素盐庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)浸渍人造瓣膜(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.Kreutaer：Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis ofbacteria endocarditix.Antimiicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。
通过抗生素水溶液浸润，在多孔体的多孔系统中产生简单的抗生素储备是普遍公知的(R.Reiner，W.Kissing，H.Doering，K.Koester，H.Heide：implantierbares Pharmaka-Depot.20.021978，DE 28 07 132)。在此只通过吸收过程和/或扩散过程达到溶解在水中的有效成分的延缓的有效成分释放，所述的延缓的有效成分释放取决于采用的材料、细孔容积和多孔性。与之并列地还可能，水中微溶的抗生素盐溶解到有机溶液中，并且用这样的溶液浸润成形体。由此在成形体中出现显示延缓的有效成分释放的有效成分储备物。对此的一个例子是Cimbollek和Nies说明的溶解微溶于水的庆大霉素盐及其涂层的应用(M.Cimbollek，B.Nies：Solvent for a sparinly soluble gentamicin salt.04.05.1994，US5,679,646)。然而这种基于3-对-甲氧基亚苄基-6-羟基-4`-甲氧黄烷酮-6-磷酸盐的庆大霉素盐必须在涂层前合成。Kurtz说明了一种有趣的变例，其中，通过相继地用碱性庆大霉素盐或者多霉素(Polymicin)盐和酸性青霉素盐或者头孢霉素盐的溶液浸润没有详细说明的衬底中在原处构成微溶于水的抗生素盐(L.D.Kurtz：Wassungloeslicher biocide Antibiotikasalze.13.11.1973，DE 23 01636)。青霉素及头孢霉素构成所述盐的抗生素成分，而阳离子的氨基糖甙残基构成阳离子成分。
梭链孢酸(fusidinsure)是一种类固醇抗生素，它对于处理葡萄球菌感染特别有意义。迄今这种抗生素在制造植入物上很少受到关注。从而在DE 32 06 044A1中说明了一种要植入的药用装置和制造该装置的方法。所述装置含有带1/2mol H2O的CaSO4，和至少梭链孢酸和/或庆大霉素或者其盐，在一定的情况下结合其它的抗菌物质。该文说明，该抗生素物质是梭链孢酸或者其盐和庆大霉素或者其盐的混合物。在该说明书中提出附加地引进其它的抗生素。在这种情况下必须关注各个成分的释放速度。
迄今尚未有将微溶的梭链孢酸-抗生素盐用作多孔体的抗生素涂层。
发明内容
本发明涉及的任务是，开发一种带有抗生素涂层的多孔体，所述抗生素在水性环境中延迟地在数日至数周的时间上连续地释放。
所述的任务根据本发明通过独立权利要求的特征完成。有利的实施形式在从属权利要求中指出。
本发明以令人惊喜的发现为基础：用带有氨基糖甙类抗生素、林可酰胺类抗生素、喹诺酮(Chinolon)抗生素、肽类抗生素和四环素类抗生素中的有阳离子抗生素与梭链孢酸构成微溶于水的盐，并且这些抗生素-梭链孢酸盐在多孔体的表面构成涂层。在37℃温度下这种涂层于数日的时间上在水环境中连续地释放抗生素。
这种形成涂层的盐通过交换梭链孢酸的溶于水中的盐，例如梭链孢酸的钠盐与庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素(Rolitetracyclins)的溶于水的盐相容而得到。制造抗生素-梭链孢酸盐是可易的盐交换。该复合物的阴离子成分通过梭链孢酸阴离子构成，而阳离子成分通过庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素的质子化抗生素基构成。下面把这些梭链孢酸抗生素盐简称为梭链孢酸-庆大霉素、梭链孢酸-西梭霉素、梭链孢酸-乙基西梭霉素、梭链孢酸-链霉素、梭链孢酸-妥布霉素、梭链孢酸-大观霉素、梭链孢酸-万古霉素、梭链孢酸-环丙沙星、梭链孢酸-莫西沙星、梭链孢酸-克林达霉素、梭链孢酸-林可霉素、梭链孢酸-四环素、梭链孢酸-金霉素、梭链孢酸-土霉素和梭链孢酸-罗列四环素。该梭链孢酸抗生素盐包含所有可能的抗生素盐，梭链孢酸对质子化抗生素的原料量比例从1比1至1比5。
在本发明的意义上，梭链孢酸抗生素涂层用含有梭链孢酸衍生物的抗生素的有效阳离子代替梭链孢酸抗生素的有效阳离子，并且采用梭链孢酸衍生物的抗生素的有效盐代替梭链孢酸的盐制造本发明的抗生涂层是适宜的。
有利的是，在非金属的多孔体和/或金属的体的多孔体系统中引入至少一种微溶于水或者含水环境的抗生素盐的涂层，所述的抗生素盐选自梭链孢酸-庆大霉素、梭链孢酸-西梭霉素、梭链孢酸-乙基西梭霉素、梭链孢酸-链霉素、梭链孢酸-妥布霉素、梭链孢酸-大观霉素、梭链孢酸-万古霉素、梭链孢酸-环丙沙星、梭链孢酸-莫西沙星、梭链孢酸-克林达霉素、梭链孢酸-林可霉素梭链孢酸-四环素、梭链孢酸-金霉素、梭链孢酸-土霉素和梭链孢酸-罗列四环素。
此外，根据本发明，首先在多孔体的多孔系统中引入含有庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素的溶于水的盐中至少一种代表溶液，并且在干燥步骤以后引入梭链孢酸的易溶于水的盐，并且在多孔体中形成微溶于水的抗生的涂层。
改变涂层步骤的顺序可能是有利的。
在多孔粉末、多孔颗粒、多孔成形体和或致密体上的多孔层形式的多孔体上敷设抗生涂层也是适宜的。
有利的是，多孔粉末和/或颗粒形式的多孔体的抗生素涂层通过添加至少一种微溶于水或者含水环境抗生素盐构成，所述的抗生素盐选自梭链孢酸-庆大霉素、梭链孢酸-西梭霉素、梭链孢酸-乙基西梭霉素、梭链孢酸-链霉素、梭链孢酸-妥布霉素、梭链孢酸-大观霉素、梭链孢酸-万古霉素、梭链孢酸-环丙沙星、梭链孢酸-莫西沙星、梭链孢酸-克林达霉素、梭链孢酸-林可霉素梭链孢酸-四环素、梭链孢酸-金霉素、梭链孢酸-土霉素和梭链孢酸-罗列四环素，尤其是在添加甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和/或水或其混合物的情况下通过研磨构成。
同样有利的是，优选地具有多孔粉末和/或颗粒形式的多孔体的抗生涂层，通过添加庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素的至少一种溶于水的盐，和至少一种梭链孢酸的溶于水的盐混合，在水或者含水溶液的条件下构成，尤其是通过研磨构成。
适宜地，抗生涂层在一定的情况下附加地含有庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素的溶于水的盐。
此外还适宜地，在可吸收的多孔体上，在部分可吸收的多孔体上和/或不可吸收的生物相容的体上敷设抗生素层。
根据本发明，把带有涂层的多孔颗粒和/或涂层的多孔粉末形式压制成成形体的抗生素涂层的多孔体用作/用于植入物。
根据本发明，通过压制粉末混合物把抗生素涂层的多孔体、多孔颗粒和/或多孔粉末用作粘合剂，以制造成形体。
根据本发明，带有抗生素涂层的多孔体用于暂时的或者永久的植入物。
对于本发明重要的是用带有本发明的抗生涂层作为植入物的抗生素储备。
具体实施方式
下面通过例1-8详细地说明本发明，然而不因此限制本发明。
例1
通过与100.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)和20.0mg庆大霉素-梭链孢酸研磨涂层400.0mg多孔的二水合硫酸钙。各200mg涂层了的二水合硫酸钙用5吨的压力加压在两分钟内压制成圆片型成形体，直径为13mm。
例2
通过与100.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)和20.0mg林可霉素-梭链孢酸研磨涂层400.0mg多孔的二水合硫酸钙。各200mg涂层了的二水合硫酸钙用5吨的压力加压在两分钟内压制成圆片型成形体，直径为13mm。
例3
通过与100.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)和20.0mg西梭霉素-梭链孢酸研磨涂层400.0mg多孔的二水合硫酸钙。各200mg涂层了的二水合硫酸钙用5吨的压力加压在两分钟内压制成圆片型成形体，直径为13mm。
例4
通过与100.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)和20.0mg克林达霉素-梭链孢酸研磨涂层400.0mg多孔的二水合硫酸钙。各200mg涂层了的二水合硫酸钙用5吨的压力加压在两分钟内压制成圆片型成形体，直径为13mm。
例5
通过与100.0mg聚-L-丙交酯(M-10000g/mol)和20.0mg四环素-梭链孢酸研磨涂层400.0mg多孔的二水合硫酸钙。各200mg涂层了的二水合硫酸钙用5吨的压力加压在两分钟内压制成圆片型成形体，直径为13mm。
例6
多孔的玻璃立方体(质量3.8814g，孔度～60％)首先用2.0ml0.5Ma％igen含水的克林达霉素盐酸盐溶液浸润，然后在60℃干燥到质量稳定。干燥后涂层了的玻璃立方体的质量为3.8909g。接着涂层玻璃立方体再用2.0ml 0.5Ma％igen梭链孢酸钠盐溶液浸润，然后干燥到质量稳定。干燥后涂层了的玻璃立方体的质量为3.9011g。这样就形成了附着在多孔玻璃立方体上的克林达霉素-梭链孢酸的涂层。
例7
多孔的玻璃立方体(质量3.9176g，孔度～60％)首先用2.0ml0.5Ma％igen含水的四环素盐酸盐溶液浸润，然后在60℃干燥到质量稳定。干燥后涂层了的玻璃立方体的质量为3.9281g。接着涂层玻璃立方体再用2.0ml 0.5Ma％igen梭链孢酸钠盐溶液浸润，然后干燥到质量稳定。这样就形成了附着在多孔玻璃立方体上的四环素-梭链孢酸的涂层。干燥后涂层了的玻璃立方体的质量为3.9384g。
例8
多孔的玻璃立方体(质量4.0953g，孔度～60％)首先用2.0ml0.5Ma％igen含水的庆大霉素硫酸盐溶液浸润，然后在60℃干燥到质量稳定。干燥后涂层了的玻璃立方体的质量为4.1038g。接着涂层玻璃立方体再用2.0ml 0.5Ma％igen梭链孢酸钠盐溶液浸润，然后干燥到质量稳定。这样就形成附着在多孔玻璃立方体上的庆大霉素-梭链孢酸的涂层。干燥后涂层了的玻璃立方体的质量为4.1150g。
抗生素释放试验
在例1-5中制造的成形体和在例6-8中涂层了的多孔玻璃体引入到pH7.4的srensen-缓冲剂中放置7天的时间。在例1-5中7天后中止释放试验，而在例6-8中8天的中止释放试验。逐天取样本，其中交换释放媒介。路由从成形体中释放抗生素采用琼脂扩散试验跟踪，用枯草杆菌ATCC6633作检测菌。借助于扫描器和专用的分析软件测取抑菌环直径。
表1
 时间[天]          例1          例2
稀释 抑菌环直径[mm] 稀释 抑菌环直径[mm]
    1 1∶50 17.90 不稀释 22.60
    2 不稀释 25.50 不稀释 19.10
    3 不稀释 26.35 不稀释 17.45
    4 不稀释 24.80 不稀释 13.30
    5 不稀释 22.45 不稀释 15.40
    6 不稀释 19.45 不稀释 12.40
    7 不稀释 16.50 不稀释 12.55
表2
 时间[天]          例3            例4            例5
稀释 抑菌环直  径[mm] 稀释 抑菌环直  径[mm] 稀释 抑菌环直径[mm]
  1 1∶50 16.90 1∶100 18.90 1∶10 19.50
  2 不稀释 24.70 不稀释 22.50 不稀释 21.73
  3 不稀释 26.20 不稀释 20.85 不稀释 21.48
  4 不稀释 24.40 不稀释 19.30 不稀释 19.25
  5 不稀释 25.10 不稀释 20.00 不稀释 21.15
  6 不稀释 21.90 不稀释 17.30 不稀释 19.00
  7 不稀释 18.50 不稀释 17.00 不稀释 17.50
表3
  时间[天]           例6            例7          例8
稀释 抑菌环直  径[mm] 稀释 抑菌环直  径[mm] 稀释 抑菌环直  径[mm]
  1 1∶20 23.15 1∶50 15.13 1∶50 22.10
  2 1∶10 19.25 1∶10 16.85 1∶10 22.53
  3 1∶2 19.58 1∶5 17.03 1∶5 21.58
  4 不稀释 18.40 1∶2 18.48 1∶2 21.58
  5 不稀释 14.10 不稀释 21.73 不稀释 21.50
  6 不稀释 11.40 不稀释 20.03 不稀释 19.70
  7 不稀释 0.00 不稀释 20.53 不稀释 18.75
  8 不稀释 0.00 不稀释 19.43 不稀释 17.55

Claims (12)

1.带有抗生素涂层的多孔体，其特征在于，在非金属和/或金属体的多孔体系统中引入至少一种微溶于水或者含水环境的抗生素盐的涂层，所述抗生素盐选自梭链孢酸-庆大霉素、梭链孢酸-西梭霉素、梭链孢酸-乙基西梭霉素、梭链孢酸-链霉素、梭链孢酸-妥布霉素、梭链孢酸-大观霉素、梭链孢酸-万古霉素、梭链孢酸-环丙沙星、梭链孢酸-莫西沙星、梭链孢酸-克林达霉素、梭链孢酸-林可霉素、梭链孢酸-四环素、梭链孢酸-金霉素、梭链孢酸-土霉素和梭链孢酸-罗列四环素。
2.权利要求1所述的多孔体，其为多孔粉末、多孔颗粒、多孔成形体和/或致密体上的多孔层的形式。
3.如以上权利要求之一所述的多孔体，其为生物相容的和可吸收的、可部分吸收的、或者不可吸收的。
4.如以上权利要求之一所述的多孔体，其特征在于，多孔粉末和/或颗粒形式的多孔体的抗生素涂层通过添加至少一种微溶于水或者含水环境抗生素盐构成，所述的抗生素盐选自梭链孢酸-庆大霉素、梭链孢酸-西梭霉素、梭链孢酸-乙基西梭霉素、梭链孢酸-链霉素、梭链孢酸-妥布霉素、梭链孢酸-大观霉素、梭链孢酸-万古霉素、梭链孢酸-环丙沙星、梭链孢酸-莫西沙星、梭链孢酸-克林达霉素、梭链孢酸-林可霉素梭链孢酸-四环素、梭链孢酸-金霉素、梭链孢酸-土霉素和梭链孢酸-罗列四环素，尤其是在添加甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和/或水或其混合物的情况下通过研磨构成。
5.如以上权利要求之一所述的多孔体，其特征在于，抗生素涂层通过添加庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素中至少一种溶于水的盐和至少一种梭链孢酸的溶于水的盐混合，在水或者含水的溶液的条件下构成，尤其是通过研磨构成。
6.如以上权利要求之一所述的多孔体，其特征在于，抗生素涂层在一定的情况下附加地含有庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素的溶于水的盐。
7.制备权利要求1至6之一的多孔体的方法，其特征在于，首先在多孔体的多孔系统中引入含有庆大霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素、链霉素、妥布霉素、大观霉素、万古霉素、环丙沙星、莫西沙星、克林达霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素和罗列四环素的溶于水的盐的至少一种代表溶液，并且在干燥步骤以后引入梭链孢酸的易溶于水的盐，并且在多孔体中形成微溶于水的抗生素涂层。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，涂层步骤的顺序是可改变的。
9.权利要求1至6之一的多孔体的应用，压制涂层的多孔颗粒和/或多孔粉末成为成形体用作制造植入物。
10.权利要求1至6之一所述的多孔体的应用，通过压制粉末混合物把构成抗生素涂层的多孔颗粒和/或抗生素涂层的多孔粉末用作粘合剂，以制造成形体。
11.权利要求1至6之一所述的多孔体的应用，带有抗生素涂层的多孔体用于暂时的或者永久的植入物。
12.权利要求1至6之一所述的多孔体在制备植入物中作为抗生素储备的应用。
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