CN1568907A - 一种人工血管内支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医疗器械领域，具体涉及一种人工血管内支架及其制备方法。本发明采用膨体聚四氟乙烯制血管膜和镍钛合金支架用膜压集成方法制成国产化的用于动脉瘤腔内治疗的人工血管内支架。本发明改进了已有的人工血管内支架性能，口径小，适宜动脉的弯曲走行，提高了柔顺性和生物相容性。支架无毒、无组织刺激性、无致热性、无致敏性、无致畸性、在动脉内不会诱发血栓形成，减少了对主动脉壁造成的直接损伤。本发明支架将大幅降低此类产品价格，使更多动脉瘤患者有机会接受腔内治疗，也有助于推动我国血管腔内治疗的学术水平。
Description
技术领域
本发明属医疗器械领域，具体涉及一种人工血管内支架及其制备方法。
背景技术：
动脉瘤是指动脉壁在血流冲击下逐渐扩张变薄，包括降主动脉瘤、腹主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤以及周围动脉瘤等等，如不及时处理，动脉瘤尤其是主动脉瘤会进行性增大最终破裂死亡，对人群健康危害极大。随着我国高龄人口所占比重的增加，高血压、高脂血症以及动脉粥样硬化发病率逐渐上升，导致动脉瘤的发病率不断上升。
动脉瘤传统的治疗是行动脉瘤切除及人工血管移植术，但是由于手术切口大，创伤大，因而术后会出现诸多严重并发症而导致死亡，尤其高龄或伴有心、肺、肝、肾功能不全的病人难以耐受手术。自从阿根廷的Parodi于1991年报道为腹主动脉瘤患者施行腔内人工血管内支架植入术获得成功，动脉瘤的治疗进入了一个新的时期。由于腔内治疗创伤小，手术的死亡率及并发症显著降低，因此尤其适用于高龄和基础疾病较多的动脉瘤患者。经过数十年的完善和发展，目前在全球范围内已经施行各类动脉瘤腔内人工血管内支架移植手术逾100,000例，相关文献有Parodi JC，Palmaz JC，Barone HD，et al.Ann Vasc Surg，1991，5：491；Dake MD，Miller DC，Semba CP，et al.N Engl J Med，1994，331：1729；Diethrich EB.Tex Heart Inst J，1998，25：10。我国自1997年开始引进此技术，因其微创、有效、恢复快，并发症少而深受广大患者欢迎(符伟国，王玉琦，陈福真，等.中华普通外科杂志，2001，16：269)。
腔内治疗动脉瘤的核心技术是人工血管内支架的研制。人工血管内支架通常是采用高性能医用金属材料制作成的血管内支架与人工血管膜相结合加工制成的一种复合体，应用释放系统，在数字减影血管造影引导下通过较浅表的动脉将其置入病变的动脉内，通过固定阻断进入瘤体的动脉血流从而来防止动脉瘤增大乃至破裂(Uflacker R，Robinson J.Eur Radiol，2001，11：739；史振宇，符伟国.中华放射学杂志，2004，38：205)。但是目前国内使用的腔内人工血管内支架产品主要为国外进口或国内组装，价格昂贵，例如进口的血管内支架系统售价逾2万元，进口的人工血管内支架系统售价12-13万元，组装的的人工血管内支架系统售价约8万元。价格之昂贵非普通工薪阶层所能承受，严重影响了所述技术的进一步推广应用，使相当一部分周围动脉病患者失去了治疗机会。为此，目前有不少单位在进行国产化研究，但均处于起步阶段。相关报道有，张云，张纪蔚，张柏根.中华实验外科杂志，2001，18：216；景在平，赵捃，冯翔，等.第二军医大学学报，1999，20：838。
由于人工血管内支架是通过浅表的动脉导入，再经过动脉的弯曲走行将其置入体内病变的动脉内，而人体浅表的动脉均较细并常伴有扭曲或狭窄，同时人工血管内支架在承受高压动脉血流的持续脉动冲击下应不老化、不变形、不移位、完全地隔绝瘤体和动脉血流，因此从理论上要求人工血管内支架柔顺性佳、支撑力强、口径小、生物相容性好。目前市场上商品化的人工血管内支架产品采用的血管内支架有自膨式和球扩式二种，所用材料包括不锈钢、镍钛合金，而人工血管膜的材料主要是涤纶和膨体聚四氟乙烯(ePTFE)，支架与人工血管膜相结合集成的方法主要为手工缝合。同时现有的国产化研究所采用的血管内支架均为镍钛合金自膨式支架，人工血管的材料则包括涤纶、真丝、涤纶-真丝混织以及硅胶，集成的方法均为手工缝合，上述材料和制备方法使得研制出的人工血管内支架在柔顺性、口径大小和生物相容性方面存在一些缺陷。
发明内容
本发明的目的是改进已有的人工血管内支架性能，提供一种柔顺性高、口径小和生物相容性更好的人工血管内支架。
本发明的另一目的是提供所述人工血管内支架的制备方法。
本发明人工血管内支架包括人工血管膜1和支架2，所述人工血管膜采用膨体聚四氟乙烯(ePTFE)为材料，所述支架采用镍钛合金为材料。
本发明采用膨体聚四氟乙烯和镍钛合金支架用膜压集成方法制成国产化的用于动脉瘤腔内治疗的人工血管内支架。本发明方法包括下述步骤，
1.制备镍钛合金支架
按本领域已知方法，将市购的海绵镍(Ni)和钛(Ti)熔炼成镍钛合金锭，其中Ni含量为50.8-58％；Ti含量为41.5-48.5％，然后将镍钛合金锭制成0.2-0.6mm直径的镍钛合金丝，将镍钛合金丝编织成5mm-30mm直径和2cm-12cm长度呈菱形的网状支架粗品，进行后处理工序制成成品。
对镍钛合金支架理化性能和生物学性能进行检测。
2.制备膨体聚四氟乙烯人工血管膜
采用聚四氟乙烯分散树脂经糊膏拉伸制得人工血管膜，外壁用膨体聚四氟乙烯膜增强，所述人工血管膜厚度为0.02-0.04mm。
对膨体聚四氟乙烯人工血管膜进行物理性能和生物学性能检测。
3.人工血管内支架的集成
将上述人工血管膜在300-500℃高温下，卷曲粘结在镍钛合金血管内支架的内面和外面，每侧可各粘结1-3张人工血管膜，两端各留有5mm-15mm长度金属裸架。
本发明人工血管内支架所采用的膨体聚四氟乙烯(ePTFE)是在聚四氟乙烯基础上加入了中空纤维形成多微孔结构膨化而成，经处理的多微孔结构具有很强的成孔能力，能促进血管内皮细胸通过微孔长入内膜层，而且聚四氟乙烯突出的生物惰性使其无毒、无组织刺激性、无致热性、无致敏性、无致畸性、不会破坏血细胞、在动脉内不会诱发血栓形成，具有良好的生物相容性；同时膨体聚四氟乙烯膜相对其他材料也更薄，更光滑，柔顺性更强，因此制作出的人工血管内支架口径更小，可以从更细的浅表动脉导入，也更适宜动脉的弯曲走行。
本发明采用膜压法集成血管内支架和人工血管，具有如下优点：
(1)手工缝合在人工血管内支架上留有缝线的线结，无形中增加了它的口径，而膜压法不留线结，进一步降低整个人工血管内支架的口径；
(2)膜压法不留线结，金属支架内外面均覆有光滑的膨体聚四氟乙烯人工血管膜，增加了整个人工血管内支架的柔顺度，一方面更适应动脉的弯曲走行，同时也减少释放时的摩擦力；
(3)本人工血管内支架内面覆有膨体聚四氟乙烯人工血管膜，可避免因支架的粗糙面直接突向管腔内而容易形成血栓；
(4)本人工血管内支架外面覆有膨体聚四氟乙烯人工血管膜可减少支架对主动脉壁造成的直接损伤。
(5)本人工血管内支架可国产化生产，将大幅降低此类产品价格，使更多动脉瘤患者有机会接受腔内治疗，也有助于推动我国血管腔内治疗的学术水平。
附图说明
图1是镍钛合金支架未覆膜前的形态图
其中，1为网状结构镍钛合金支架。该图显示的镍钛合金支架长度为6cm，直径为11mm；
图2是用膜压法覆上膨体聚四氟乙烯人工血管膜后的人工血管内支架的形态图
其中2为膨体聚四氟乙烯人工血管膜即网状支架上覆的白色膜状结构。
具体实施方式
实施例1
1.制备镍钛合金支架
按常规方法，将海绵镍(Ni)和钛(Ti)压成电极，在自耗炉中熔炼，将熔炼出来的自耗锭感应重熔得到镍钛合金锭，其中，Ni含量为51.8％，Ti含量为47.5％的。将镍钛合金锭热轧、热旋锻以及冷拉丝制成直径为0.4mm的镍钛合金丝材。
用上述镍钛合金丝单丝按正弦曲线法编织成菱形网状支架粗品，然后通过定形、焊接、热处理(共三次，400-500℃，烤蓝)、酸洗、清洗、吹干和检验工序制成成品。所述镍钛合金支架长度为6cm，直径为11mm，呈菱形编织，每个周径上有7个菱形峰，每个菱形长度为2cm。
2.制作膨体聚四氟乙烯人工血管
由聚四氟乙烯分散树脂经糊膏挤压、拉伸制得的人工血管及人工血管膜，外壁用膨体聚四氟乙烯膜增强。加强后人工血管膜的总体厚度为0.03mm。
3.人工血管内支架的集成
将上述挤压拉伸制成的人工血管膜在380℃高温下，分别卷曲粘结在镍钛合金血管内支架的内面和外面，每侧各粘结1张膜，使总体人工血管厚度保持在0.06mm，两端各留出金属裸架长度约5mm。
实施例2
1.制作镍钛合金支架
按常规方法，将海绵镍(Ni)和钛(Ti)压成电极，在自耗炉中熔炼，将熔炼出的自耗锭感应重熔得到镍钛合金锭，其中，Ni含量为为52.8％，Ti含量为46.5％。将镍钛合金锭热轧、热旋锻以及冷拉丝制成直径为0.35mm的镍钛合金丝材。
用上述0.35mm的镍钛合金丝单丝按正弦曲线法编织成一定直径及长度呈菱形的网状支架粗品后，通过定形、焊接、热处理(共三次，400-500℃，烤蓝)、酸洗、清洗、吹干和检验工序制成成品。制得的镍钛合金支架长度为4cm，直径为8mm，呈菱形编织，每个周径上有6个菱形峰，每个菱形长度为1cm。
2.制作膨体聚四氟乙烯人工血管
由聚四氟乙烯分散树脂经糊膏挤压、拉伸制得的人工血管及人工血管膜，外壁用膨体聚四氟乙烯膜增强。加强后人工血管膜的总体厚度为0.025mm。
3.人工血管内支架的集成
将上述挤压拉伸制成的人工血管膜在350℃高温下，分别卷曲粘结在镍钛合金血管内支架的内面和外面，每侧各粘结1张膜，使总体人工血管厚度保持在0.05mm，两端各留出金属裸架长度约5mm。
实施例3
1.制作镍钛合金支架
按常规方法，将海绵镍(Ni)和钛(Ti)压成电极，在自耗炉中熔炼，将熔炼出来的自耗锭感应重熔得到镍钛合金锭，其中，Ni含量为55.8％，Ti含量为43.5％。将镍钛合金锭热轧、热旋锻以及冷拉丝制成直径为0.45mm的镍钛合金丝材。
用上述镍钛合金丝单丝按正弦曲线法编织成一定直径及长度呈菱形的网状支架粗品，然后通过定形、焊接、热处理(共三次，400-500℃，烤蓝)、酸洗、清洗、吹干和检验等工序制成成品。制得的镍钛合金支架长度为10cm，直径为15mm，呈菱形编织，每个周径上有8个菱形峰，每个菱形长度为2cm。
2.制作膨体聚四氟乙烯人工血管
由聚四氟乙烯分散树脂经糊膏挤压、拉伸制得的人工血管及人工血管膜，外壁用膨体聚四氟乙烯膜增强。加强后人工血管膜的总体厚度为0.03mm。
3.人工血管内支架的集成
将上述挤压拉伸制成的人工血管膜在400℃高温下，分别卷曲粘结在镍钛合金血管内支架的内面和外面，每侧各粘结2张膜，使总体人工血管厚度保持在0.12mm，两端各留出金属裸架长度约10mm。
上述实施例1，2，3的镍钛合金支架以及膨体聚四氟乙烯人工血管，均进行理化性能检测和生物学性能检测，结果表明符合要求。
表1是镍钛合金支架的成分和主要物理性能，
表2是镍钛合金支架生物学性能检测结果，
表3是膨体聚四氟乙烯人工血管主要物理性能，
表4是人工血管生物学性能检测结果。
表1
项目 指标
形状恢复温度 28-40℃
弹性模量E 43Gpa-460Gpa(40℃)
密度ρ 6.45g/mm3-6.75g/mm3
导磁率μ ＜1.000225Gs/Oe
硬度HRC 30-40
抗拉强度σb 1000Mpa-1100Mpa
屈服强度σs 780Mpa-800Mpa
延伸率δ5 28.5-60％
超弹性极限εe 12.0-16.4％
疲劳强度 在49kg/mm2压力负载下，耐压疲劳循环周期＞2.5
×107；高频旋转弯曲疲劳循环周期＞2.5×107。
腐蚀速率 在Hanks溶液中均为0.00059毫米/年
表2
项目 结果 结论
溶血试验 溶血率小于5％ 合格
细胞毒性试验 毒性反应0级 合格
皮内刺激试验 无皮内刺激反应 合格
皮内致敏试验 无皮内致敏反应 合格
血小板沉积试 血小板沉积速率不大于参照组 合格
验
表3
项目 指标
孔率％ ≥75-80％
最大孔径 ≤17-20um
爆破压力 ≥0.30Mpa
管口撕裂力 ≥14N
表4
项目 结果 结论
无菌试验 无菌生长 合格
热源试验 无明显致热反应 合格
急性全身毒性试 反应不大对照组 合格
验
溶血试验 溶血率小于5％ 合格
细胞毒性试验 毒性反应0级 合格
皮内刺激试验 无皮内刺激反应 合格
皮内致敏试验 无皮内致敏反应 合格
遗传毒性试验 无体外遗传毒性 合格
植入试验 肌肉植入26周各期组织反应符 合格
合规定
血液相容性试验 无明显凝血因子激活作用，血 合格
栓形成程度不大于参照组
实施例4
将上述人工血管内支架压缩入自行研制的释放系统并消毒备用。
动物实验选用体重35-50公斤的家用猪，采用补片法制作肾动脉以下腹主动脉瘤的模型，建立模型二周后进行人工血管内支架的动物实验。采用GE-ADVANTX型血管造影系统，采用静脉用安定和氯胺酮配合气管插管的麻醉方式，显露猪右侧股总动脉，切开后插入整合后的人工血管内支架-释放系统，顺利穿越动物髂动脉的弯曲部位，送达腹主动脉瘤部位后进行释放。释放时人工血管内支架顺利弹开，经球囊扩张后，造影显示人造血管贴壁良好，动脉瘤消失。实验成功。
Claims (6)
1、一种人工血管内支架，其特征是包括人工血管膜和支架，所述人工血管膜采用膨体聚四氟乙烯为材料，所述支架采用镍钛合金为材料。
2、按权利要求1的人工血管内支架，其特征是所述支架材料镍钛合金其中镍含量为50.8-58％，钛含量为41.5-48.5％。
3、按权利要求1的人工血管内支架，其特征是所述血管内支架其长度为2cm-12cm，直径为5mm-30mm，其两端各有金属裸架，长度为5mm-15mm。
4、按权利要求1的人工血管内支架，其特征是所述人工血管膜厚度为0.02-0.04mm。
5、权利要求1的人工血管内支架的制备方法，其特征是采用膨体聚四氟乙烯和镍钛合金支架膜压集成法制备，包括下述步骤，
(1)制备镍钛合金支架
熔炼镍钛合金锭后，制成镍钛合金丝，编织网状支架粗品，通过后处理制成成品；
(2)制备膨体聚四氟乙烯人工血管
由聚四氟乙烯分散树脂经糊膏拉伸制备人工血管膜，外壁用膨体聚四氟乙烯膜增强；
(3)人工血管内支架的集成
将上述人工血管膜在300-500℃高温下，卷曲粘结在镍钛合金血管内支架的内面和外面，两端各留金属裸架。
6、权利要求5的人工血管内支架的制备方法，其中步骤3的卷曲粘结在镍钛合金血管内支架的人工血管膜为每侧1-3张。
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