CN1534035A - 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物 - Google Patents

水溶性的酞胺哌啶酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1534035A
CN1534035A CNA031209947A CN03120994A CN1534035A CN 1534035 A CN1534035 A CN 1534035A CN A031209947 A CNA031209947 A CN A031209947A CN 03120994 A CN03120994 A CN 03120994A CN 1534035 A CN1534035 A CN 1534035A
Authority
CN
China
Prior art keywords
represent
thalidomide
formula
ketone derivatives
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA031209947A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100488959C (zh
Inventor
�ź�ʤ
张和胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Original Assignee
TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CNB031209947A priority Critical patent/CN100488959C/zh
Application filed by TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd filed Critical TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Priority to PCT/CN2004/000167 priority patent/WO2004085422A1/zh
Priority to CA002519051A priority patent/CA2519051A1/en
Priority to JP2006504195A priority patent/JP4703554B2/ja
Priority to AT04717008T priority patent/ATE479675T1/de
Priority to AU2004224271A priority patent/AU2004224271B2/en
Priority to EP04717008A priority patent/EP1607394B1/en
Priority to BRPI0408675-9A priority patent/BRPI0408675A/pt
Priority to ES04717008T priority patent/ES2349372T3/es
Priority to DE602004028917T priority patent/DE602004028917D1/de
Priority to US10/547,054 priority patent/US7741342B2/en
Publication of CN1534035A publication Critical patent/CN1534035A/zh
Priority to ZA200506797A priority patent/ZA200506797B/en
Application granted granted Critical
Publication of CN100488959C publication Critical patent/CN100488959C/zh
Priority to US12/793,972 priority patent/US20100240651A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)

Abstract

本发明涉及碱形式或生理盐形式的式(I)的酞胺哌啶酮衍生物，其中R表示－CHR1NR2R3，－CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3，杂环W和－CHR5R4C(O)W，其中R1、R4和R5分别表示H，C1－4烷基，R2表示C1－4烷基，R3表示C1－4烷基，或R2和R3在一起表示1，3－亚丙基、1，4－亚丁基、1，5－亚戊基和1，6－亚己基，W表示四元、五元、六元、七元或八元的饱和或不饱和的杂环。本发明还涉及制备所述酞胺哌啶酮衍生物的方法以及它们作为活性药物成分的应用。

Description

水溶性的酞胺哌啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及酞胺哌啶酮的衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
技术背景
酞胺哌啶酮(Thalidomid)最初于1953年被合成并被广泛地用作镇静剂及预防妊娠性呕吐。上世纪六十年代初，酞胺哌啶酮被发现有严重的生殖毒性。然而，酞胺哌啶酮所具有的抑制肿瘤坏死因子(TNFα)释放、抗新生血管生成(Anti-angogenisis)和抗炎的特性使它在麻风结节性红斑(ENL)、皮肤红斑狼疮(Arch.Dermatol，1993，Vol.129.p.1548-1550)、顽固性红斑狼疮(The Joural of Rheumatology，1989，16，p923-92)、贝赫切特综合症(Arch.Dermatol.1990，vol.126，p.923-927)、局限性回肠炎(Crohn’s disease)(Journal ofpediatr.Gastroenerol.Nurt.1999，vol.28，p.214-216)及风湿性关节炎(Journal ofRheeumatology，1998，vol.25，p.964-969)的治疗均有较好疗效。此外，酞胺哌啶酮亦被广泛地应用于治疗血管性强而化学治疗效果不佳的恶性肿瘤的临床试验。1998年美国FDA批准酞胺哌啶酮用于治疗ENL。酞胺哌啶酮的生殖毒性由于采取控制生育而得到完全控制，尤其在危难病人治疗中。然而，由于酞胺哌啶酮仅微溶于水(0.012mg/mL，Arch.Pharm.，321，371(1988)，影响该药的经口生物利用度并是将该药经肠胃外给药的障碍，其药理研究也受到影响。
施纳特等试图用接入氨基酸的方法来改善酞胺哌啶酮的溶解度，他们合成的前药中的某些化合物溶解度甚至超过300mg/ml(CN 1215397A)，然而，这些前药分子在水中的稳定性较差(Bioorganic and Med.Chem.9(5)，1297-1291，2001)因而只能即时配成溶液而用于注射。Eger博士小组则接入对-N，N-二烷基氨基苯甲酸酯，并使之成盐(DE 4211812A1)，虽然这些酞胺哌啶酮衍生物的盐酸盐比酞胺哌啶酮在水中的溶解度高得多，但是，这些化合物在生理pH值下易沉淀出相应的碱，在很大程度上降低了它们在水中的溶解度。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的水溶性的酞胺哌啶酮的衍生物，可以克服现有技术的缺点。本发明使该酞胺哌啶酮的衍生物在生理PH之范围内具有一定的水溶性，同时在胃或肠道里具有一定的稳定性，从而提高它们的经口生物利用度；同时可使它们用于肠胃外给药，比如：静注或肌注。
本发明酞胺哌啶酮的衍生物是下式(I)的化合物及其各种无机酸盐或有机酸盐：
Figure A0312099400051
其中R表示CHR1NR2R3、CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3、杂环W和CHR5NR4C(O)W，其中R1、R4和R5分别表示H，C1-4烷基，R2和R3分别表示C1-4烷基，或R2和R3在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基，W表示四元、五元、六元、七元或
八元的饱和或不饱和的杂环，尤其是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 2-咪啶基、3-咪啶基、4-咪啶基或式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的杂环，其中X表示O、S、-NR1，Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和CH2OCH2、CH2SCH2或CH2NR6CH2等含杂原子端亚基，其中R6表示H或C1-4烷基。
R1、R4、R5和R6表示C1-4烷基时包括直链或支链的烃基，它们可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基或取代的或未取代的苯基取代。
R2和R3表示C1-4烷基时包括直链或支链的烃基，并且其中之一或两者同时可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基或取代的或未取代的苯基等基团取代。
R2和R3在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基，并可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基取代。本发明不包括R2或R3为H的化合物。
W表示杂环时包括四元，五元，六元，七元和八元的含一个或多个杂原子如氮、氧、硫原子的饱和、不饱和/或芳香杂环，它们可被OH、COOH、C(O)NH2、NHC(O)C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C1-4烷基等基团取代。
适于作为酞胺哌啶酮前药的式(I)中的化合物是R表示-CHR1NR2R3的式(I)中的化合物，其中R1表示H、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3或CH2CH(CH3)2，特别是其中R1表示H、CH3、CH(CH3)2和R2及R3分别表示CH3、CH2CH3及R2和R3在一起表示1，4-亚丁基或1，5-亚戊基的那些化合物。
在R表示为-CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3的式(I)的化合物中，适于用作酞胺哌啶酮前药的包括R1和R5分别表示H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3；R4表示为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2；R2或R3分别表示为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2，以及R2和R3一起代表1，4-亚丁基、1，5-亚戊基的化合物；其中特别适合作为酞胺哌啶酮前药的包括R1和R5分别表示为H、CH3或CH(CH3)2，R4表示为H、CH3、CH2CH3，R2或R3分别表示为CH3、CH2CH3或R2和R3一起代表1，4-亚丁基、1，5-亚戊基的那些化合物。
适合作为酞胺哌啶酮的前药R表示为W的式(I)的化合物中，W表示为2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-咪啶基，5-咪啶基，2-四氢吡咯基，2-(N-甲基)四氢吡咯基，2-(N-乙基)四氢吡咯基，2-(N-丙基)四氢吡咯基，2-(N-异丙基)四氢吡咯基的化合物，其中特别适合作为酞胺哌啶酮前药的包括W表示为3-吡啶基、2-四氢吡咯基、2-(N-甲基)四氢吡咯基和2-(N-乙基)四氢吡咯基的那些化合物。
在R表示为-CHR5NR4C(O)W的式(I)化合物中，适于用作酞胺哌啶酮前药的包括R4、R5分别表示为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2和W表示为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-咪啶基、5-咪啶基、2-四氢吡咯基、2-(N-甲基)四氢吡咯基、2-(N-乙基)四氢吡咯基、2-(N-丙基)四氢吡咯基、2-(N-异丙基)四氢吡咯基的那些化合物，其中特别适合作为酞胺哌啶酮前药的包括R5表示为H、CH3或CH(CH3)2，R4表示为H、CH3、CH2CH3，和W表示3-吡啶基、2-四氢吡咯基、2-(N-甲基)四氢吡咯基和2-(N-乙基)四氢吡咯基的那些化合物。
本发明还涉及制备式(I)中的酞胺哌啶酮衍生物的方法，其步骤是在室温下用碳化二亚胺或羰基二咪唑作缩合剂，N-羟甲基酞胺吡啶酮与羧酸HO2CCHR1NR2R3或HO2CCHR1NR4C(O)CHR5NR2R3或HO2CW或HO2CCHR5NR4C(O)W反应，反应时间2～18小时，N-羟甲基酞胺吡啶酮与上述羧酸的摩尔比例从3～1∶1～3，N-羟甲基酞胺哌啶酮和缩合剂碳化二亚胺或羰基二咪啶的摩尔比例可在3～1∶1～3，可用(也可不用)吡啶类有机碱，尤其是4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量是N-羟甲基酞胺哌啶酮的1-20％摩尔之间，反应在有机溶剂如二氯甲烷，氯仿，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙二醇二甲醚，四氢呋喃或吡啶中进行。
本发明涉及制备式(I)中的酞胺哌啶酮前药的第二种方法是室温下用碳化二亚胺或羰基二咪唑作缩合剂，在上述反应条件下N-羟甲基酞胺吡啶酮与HO2CCHR1Br或HO2CCHR1NR4C(O)CHBrR5反应，反应时间2～18小时，所得产物与1～3倍的胺或者铵盐反应，反应时间2～24小时，可用有机碱(如，吡啶、三乙胺等)或无机碱(如，碳酸钠、碳酸氢钠等)作缚酸剂，反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈中进行。
式I中的酞胺哌啶酮衍生物适用症包括但不限于麻风结节性红斑、皮肤红斑狼疮、顽固性红斑狼疮、贝赫切特综合症、局限性回肠炎、类风湿性关节炎、骨髓增生异常综合症和肿瘤(包括但不限于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和肝癌)。
除了至少有一种式(I)的酞胺哌啶酮衍生物外，本发明还可以加入医用的辅剂物质包括载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、和/或黏合剂等或与其它有效活性成分进行复配。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内或局部给药等方式给药。
具体实施方式
缩写语
DCC：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；CDCl3：氘代氯仿；HCl：氯化氢。
实施例一
(S)-2-(二乙胺基乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯盐酸盐
A.溴乙酸活化酯
将溴乙酸(4.3g，30mmol)和羟甲基琥珀酰亚胺(4.03g，35mmol)溶于DCM(25ml)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(7.42g，36mmol)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(30ml/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体(5g，70％)。
B.(S)-2-(溴乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯(1.80g，4.7mmol)溶解于DCM溶液中(20ml)，向溶液中加入溴乙酸的活化酯(1.04g，4.7mmol)，反应混合物于室温下电磁搅拌，反应过夜。将反应混和物真空下除去溶剂，粗品用硅胶柱提纯(流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得白色固体1.3g，产率54％，1HNMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.78-7.80(m，2H)，6.86(t，1H，J＝8.4Hz)，5.87-5.95(m，2H)，5.03-5.07(m，1H)，4.52-4.58(m，1H)，3.90-3.93(m，2H)，3.00-3.07(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，0.89-1.00(m，6H)。
C.(S)-2-(二乙胺基乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
(S)-2-(溴乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯(120mg，0.24mmol)溶于DCM中(8ml)，边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶液(0.04ml，0.387mmol)，室温搅拌2小时，旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺，得到的固体混合物通过硅胶柱提纯(流动相为：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，得白色固体100mg，产率83％，1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88-7.90(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，5.83-5.94(m，2H)，5.03-5.07(m，1H)，4.55-4.59(m，1H)，2.97-3.20(m，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.57(q，4H，J＝6.8Hz)，1.044(t，3H，J＝6.8Hz)，1.038(t，3H，J＝6.8Hz)，0.91-0.95(m，3H)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(EI)M+500。
D.化合物的成盐反应
将C所得化合物(76mg，0.15mmol)溶于DCM溶液中(10ml)，同时滴入15％HCl/甲醇溶液(5mL)，旋蒸除去溶剂后，得白色固体82mg，该化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的稳定性：t1/2＞8小时。
实施例二
(S)-2-(二甲胺基乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯盐酸盐
用实施例一中的合成方法由二甲胺代替二乙胺制备而得(产率53％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.89(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.61(d，1H，J＝9.2Hz)，5.92(d，1H，J＝9.2Hz)，5.86(d，1H，J＝9.2Hz)，5.03-5.07(m，1H)，4.55-4.58(m，1H)，2.97-3.06(m，3H)，2.82-2.87(m，2H)，2.31(s，6H)，2.16-2.22(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(d，3H，J＝6.8Hz)；MS(EI)M+472。该化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的稳定性：t1/2＞8小时。
实施例三
(S)-2-(1-哌啶基乙酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯盐酸盐
用实施例一中的合成方法由哌啶代替二乙胺制备而得(产率50％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.82(m，3H)，5.84-5.95(m，2H)，5.03-5.07(m，1H)，4.53-4.59(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，2.97(s，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.40-2.58(m，4H)，2.16-2.25(m，2H)，1.55-1.68(m，4H)，1.38-1.50(m，2H)，0.87-0.97(m，6H)；MS(EI)M+512。该化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的稳定性：t1/2＞8小时。
实施例四
二乙胺基乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯盐酸盐
A.溴乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
将溴乙酸(138.95mg，1mmol)和2-羟甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基异吲哚-1，3-二酮(288mg，1mmol)溶于DCM(20ml)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(206mg，1mmol)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(30ml/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，得白色固体390mg，产率95％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.8-7.90(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，6.17(d，1H，J＝9.6Hz)，6.09(d，1H，J＝9.6Hz)，5.09-5.14(m，1H)，4.85(s，2H)，3.02-3.17(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)。
B.二乙胺基乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
溴乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯(409.2mg，1mmol)溶于DCM中(10ml)，边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶液(0.1ml)，室温搅拌2小时，真空下旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺，得到的固体混合物通过硅胶柱提纯(流动相为：乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得白色固体128mg，产率32％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，5.89(d，1H，J＝9.2Hz)，5.84(d，1H，J＝9.2Hz)，5.02-5.06(m，1H)，3.35(s，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，2.62-2.67(m，4H)，2.14-2.17(m，1H)，1.02-1.06(m，6H)；MS(EI)M+401。
C.化合物的成盐反应
将B所得化合物(76mg，0.19mmol)DCM溶液中(10ml)，同时滴入15％HCl/甲醇溶液(10mL)，旋蒸除去溶剂后，得白色固体80mg，MP118-122℃，该化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的稳定性：t1/2＞8小时。
实施例五
二甲胺基乙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯盐酸盐
用实施例四中的合成方法由二甲胺代替二乙胺制备而得(产率43％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，5.91(d，1H，J＝9.8Hz)，5.87(d，1H，J＝9.8Hz)，5.03-5.07(m，1H)，3.22(s，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，2.36(s，6H)，2.1 5-2.20(m，1H)；MS(EI)M+ 373。该化合物在水中的溶解度大于150mg/mL，在水中(pH＝7.0)的稳定性：t1/2＞4小时。
实施例六
(S)-2-二乙胺基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯(90mg，0.23mmol)溶解于乙腈溶液中(8ml)，向溶液中加入碘乙烷(74mg，0.48mmol)，所得混合物于80℃搅拌反应过夜。旋蒸除溶剂，粗品用硅胶柱提纯(流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得白色固体(30mg，31％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.88-7.90(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，5.89(d，1H，J＝9.2Hz)，5.84(d，1H，J＝9.2Hz)，5.02-5.06(m，1H)，3.45(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.78-2.94(m，2H)，2.62-2.67(m，4H)，2.14-2.17(m，2H)，1.02-1.06(m，6H)，0.87-0.97(m，6H)；MS(EI)M+443。
实施例七
(S)-脯氨酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯盐酸盐
将(S)-叔丁氧基羰基脯氨酸(374mg，1.74mmol)和羟甲基琥珀酰亚胺(500mg，1.7mmol)溶于DCM(30ml)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(350.2mg，1.7mmol)和DMAP(25mg)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶剂，得到粗产品过柱提纯(固定相为硅胶，流动相为氯仿∶丙酮＝9∶2)，得白色固体658mg，产率80％。
将该化合物(658mg，1.35mmol)溶于25％TFA/DCM(20mL)，室温电磁搅拌反应4小时，旋蒸除去DCM及大部分TFA，经油泵抽干得固体物质500mg，产率100％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.80(brs，1H)，9.0(brs，1H)，7.90-8.00(m，4H)，5.75-5.95(m，2H)，5.35-5.42(m，1H)，4.38-4.48(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，3.04-3.15(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.50-2.70(m，1H)，2.12-2.28(m，2H)，1.80-2.00(m，3H)；MS(EI)M+385。
实施例八
(S)-2-(异烟酰基氨基)-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯(200mg，0.5mmol)和异烟酸N-羟甲基琥伯酰亚胺(120mg，0.54mmol)溶于DCM(20ml)，室温电磁搅拌，一次性加入三乙胺(1ml)，反应过夜。将反应液倒入DCM(30ml)，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤三次(30ml/次)。饱和氯化钠水洗(30ml)，无水硫酸镁干燥。过滤除干燥剂，旋蒸除溶剂，粗产品用硅胶柱提纯(流动相为氯仿∶丙酮＝5∶2)，得白色固体239mg，产率97％，1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.04(d，1H，J＝11.2Hz)，8.72(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝8.0，11.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，5.86-5.98(m，2H)，5.05-5.08(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.12-2.28(m，1H)，2.10-2.20(m，2H)，0.97-1.05(m，3H)，0.85-0.88(m，3H)。
实施例九
(S)-2-(异烟酰基氨基)丙酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
将(S)-2-(异烟酰基氨基)丙酸(582.5mg，3mmol)和2-羟甲基-2，6-二氧杂哌啶-3-基异吲哚-1，3-二酮(864mg，3mmol)溶于DCM(25ml)，室温电磁搅拌，一次性加入DCC(618mg，3mmol)，反应过夜。过滤除去环己脲，并用DCM多次洗涤滤饼，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(30ml/次)洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，旋蒸除溶剂，粗品用硅胶柱提纯(流动相二氯甲烷∶丙酮＝5∶2)，得白色固体975mg，产率70％，1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.14(s，1H)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz)，8.23(d，1H，J＝10.4Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝4.8，10.4Hz)，7.15(d，1H，J＝9.6Hz)，5.90-6.05(m，2H)，5.07-5.12(m，1H)，4.78-4.92(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，2.75-2.95(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，1.50-1.56(m，3H)。
实施例十
异烟酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
用实施例九中的合成方法由异烟酸代替(S)-2-(异烟酰基氨基)丙酸制备而得(产率70％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ9.2(s，1H)，8.78(d，1H，J＝4.0Hz)，8.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87-7.90(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，6.17(d，1H，J＝9.6Hz)，6.09(d，1H，J＝9.6Hz)，5.09-5.14(m，1H)，3.02-3.17(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，2.17-2.28(m，1H)。
实施例十一
(S)-1-乙基脯氨酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯
用实施例六中的合成方法由(S)-脯氨酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯代替(S)-2-氨基-3-甲基丁酸3-(1，3-二氧杂-1，3-二氢异吲哚-2-基)-2，6-二氧杂哌啶-1-基甲基酯制备而得(产率73％)。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.86-7.95(m，4H)，5.75-5.95(m，2H)，5.35-5.42(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，3.43(q，2H，J＝8.4Hz)，2.92-3.15(m，3H)，2.80-2.92(m，1H)，2.50-2.70(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.09(t，3H，J＝8.4Hz)；MS(EI)M+413。

Claims (10)

1、一种酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于它是碱或生理盐形式的下式(I)化合物：
Figure A031209940002C1
其中R表示CHR1NR2R3、CHR1NR4C(O)CHR5NR2R3、杂环W或CHR5NR4C(O)W，其中R1、R4和R5分别表示H或C1-4烷基，R2表示C1-4烷基，R3表示C1-4烷基，或R2和R3在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基，
Figure A031209940002C2
W表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-咪啶基、3-咪啶基、4-咪啶基和式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的杂环，其中X表示O、S、-NR1，Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-CH2NR6CH2-，其中R6表示H或C1-4烷基。
2、按照权利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于R1、R4、R5和R6分别表示H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3；R2和R3分别表示CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3，或R2和R3在一起表示1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基；排除R2和R3同时表示H。
3、按照权利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于W表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或式(II)、式(III)、式(IV)的杂环，其中X表示O、S或-NR1，其中R1表示H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
4、按照权利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于W表示式(V)的杂环，其中R1表示H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；Y表示1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-或-CH2NR6CH2-，其中R6表示H、CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
5、按照权利要求1或2所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于R1和R5分别表示H、CH3或CH(CH3)2；R4表示H、CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；R2和R3分别表示CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，或R2和R3在一起表示1，4-亚丁基或1，5-亚戊基。
6、权利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于在室温下碳化二亚胺或羰基二咪唑存在下，使羟甲基酞胺哌啶酮与N，N-二烷基氨基酸或N，N-二烷基胺基烷基酰胺基羧酸反应，反应时间2～18小时，反应在有机溶剂中进行，反应可以用有机碱4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量是N-羟甲基酞胺哌啶酮的1-20％。
7、按照权利要求6所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的N-羟甲基酞胺吡啶酮与所述羧酸的摩尔比例是3～1∶1～3；所述的N-羟甲基酞胺哌啶酮和缩合剂碳化二亚胺或羰基二咪啶的摩尔比例可是3～1∶1～3。
8、按照权利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于以权利要求6-7中所述的制备方法，使羟甲基酞胺哌啶酮与卤代羧酸或卤代烷基酰胺基羧酸反应，所得产品在室温下再与1～3倍的胺或者铵盐反应，反应时间2～24小时，可用有机碱吡啶或三乙胺、无机碱碳酸钠或碳酸氢钠作缚酸剂。
9、按照权利要求6所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈。
10、权利要求1所述的酞胺哌啶酮衍生物作为药物的活性成分的应用，其特征在于药物可经肠胃途经及经肠胃外途经给药。
CNB031209947A 2003-03-27 2003-03-27 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物 Expired - Fee Related CN100488959C (zh)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031209947A CN100488959C (zh) 2003-03-27 2003-03-27 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物
US10/547,054 US7741342B2 (en) 2003-03-27 2004-03-04 Water-soluble thalidomine derivatives
JP2006504195A JP4703554B2 (ja) 2003-03-27 2004-03-04 水溶性のサリドマイド誘導体
AT04717008T ATE479675T1 (de) 2003-03-27 2004-03-04 Wasserlösliche thalidominderivate
AU2004224271A AU2004224271B2 (en) 2003-03-27 2004-03-04 Water-soluble thalidomine derivatives
EP04717008A EP1607394B1 (en) 2003-03-27 2004-03-04 Water-soluble thalidomine derivatives
PCT/CN2004/000167 WO2004085422A1 (fr) 2003-03-27 2004-03-04 Derives de thalidomide hydrosoluble
ES04717008T ES2349372T3 (es) 2003-03-27 2004-03-04 Derivados de talidomina solubles en agua.
DE602004028917T DE602004028917D1 (de) 2003-03-27 2004-03-04 Wasserlösliche thalidominderivate
CA002519051A CA2519051A1 (en) 2003-03-27 2004-03-04 Water-soluble thalidomide derivatives
BRPI0408675-9A BRPI0408675A (pt) 2003-03-27 2004-03-04 derivados de talidomida solúveis em água
ZA200506797A ZA200506797B (en) 2003-03-27 2005-08-24 Water-soluble thalidomine derivatives
US12/793,972 US20100240651A1 (en) 2003-03-27 2010-06-04 Water-soluble thalidomide derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB031209947A CN100488959C (zh) 2003-03-27 2003-03-27 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1534035A true CN1534035A (zh) 2004-10-06
CN100488959C CN100488959C (zh) 2009-05-20

Family

ID=33035142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB031209947A Expired - Fee Related CN100488959C (zh) 2003-03-27 2003-03-27 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7741342B2 (zh)
EP (1) EP1607394B1 (zh)
JP (1) JP4703554B2 (zh)
CN (1) CN100488959C (zh)
AT (1) ATE479675T1 (zh)
AU (1) AU2004224271B2 (zh)
BR (1) BRPI0408675A (zh)
CA (1) CA2519051A1 (zh)
DE (1) DE602004028917D1 (zh)
ES (1) ES2349372T3 (zh)
WO (1) WO2004085422A1 (zh)
ZA (1) ZA200506797B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019036839A1 (zh) * 2017-08-21 2019-02-28 诺瑞特国际药业股份有限公司 泊马度胺衍生物及其制备方法
CN110028439A (zh) * 2019-04-25 2019-07-19 四川大学 邻苯二甲酰亚胺类衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4361273B2 (ja) 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
WO2005016326A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
CN100383139C (zh) * 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
KR101696938B1 (ko) * 2008-10-29 2017-01-16 셀진 코포레이션 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
JP7143296B2 (ja) * 2016-11-24 2022-09-28 ティアンジン ヘメイ ファーマスーティカル サイ－テック カンパニー リミテッド ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及び潰瘍性結腸炎の治療
CN111499610A (zh) * 2019-01-31 2020-08-07 南京诺瑞特医药科技有限公司 泊马度胺前体药物盐的多晶型物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4211812C2 (de) * 1991-04-17 1994-05-05 Gruenenthal Gmbh Thalidomidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung derselben in Arzneimitteln
DE19613976C1 (de) * 1996-04-09 1997-11-20 Gruenenthal Gmbh Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung
CN100383139C (zh) * 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019036839A1 (zh) * 2017-08-21 2019-02-28 诺瑞特国际药业股份有限公司 泊马度胺衍生物及其制备方法
CN109422727A (zh) * 2017-08-21 2019-03-05 诺瑞特国际药业股份有限公司 泊马度胺衍生物及其制备方法
CN110028439A (zh) * 2019-04-25 2019-07-19 四川大学 邻苯二甲酰亚胺类衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
ATE479675T1 (de) 2010-09-15
JP4703554B2 (ja) 2011-06-15
WO2004085422A1 (fr) 2004-10-07
EP1607394A1 (en) 2005-12-21
EP1607394A4 (en) 2008-06-25
JP2006521295A (ja) 2006-09-21
CN100488959C (zh) 2009-05-20
CA2519051A1 (en) 2004-10-07
EP1607394B1 (en) 2010-09-01
ES2349372T3 (es) 2010-12-30
ZA200506797B (en) 2006-05-31
US7741342B2 (en) 2010-06-22
AU2004224271B2 (en) 2010-02-18
AU2004224271A1 (en) 2004-10-07
BRPI0408675A (pt) 2006-03-28
US20060094730A1 (en) 2006-05-04
DE602004028917D1 (de) 2010-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0611578A2 (pt) composto, métodos para tratamento ou prevenção de condições hiperlipidêmicas, para tratamento ou prevenção de ateroesclerose, para tratamento ou prevenção de mal de alzheimer e para tratamento ou prevenção de tumores associados ao colesterol, formulação farmacêutica, combinação, e, processo para preparar um composto
BRPI0611617A2 (pt) composto, método de tratamento ou prevenção de uma doença, formulação farmacêutica, combinação de um composto, e, processo para preparar um composto
CN1534035A (zh) 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物
JP7317938B2 (ja) アザインドール誘導体とＦＧＦＲ及びＣ－Ｍｅｔ阻害剤としてのその使用
CN102731510B (zh) 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途
JPH08508720A (ja) ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物
CN109180681B (zh) 一种dna毒性二聚体化合物
EP3086792B1 (en) Methods and reagents for radiolabeling
JP2001500498A (ja) 触媒選択的スルホニル化法
CN112142746A (zh) 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用
CZ99494A3 (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds
JP7509340B2 (ja) トリゴネリンベースの化合物
JP4030578B2 (ja) 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法
JP7210771B2 (ja) Ｓｇｌｔ１阻害剤としてのグルコシド系誘導体およびその使用
WO2008157565A1 (en) Deuterium-enriched ezetimibe
KR100196240B1 (ko) 페닐아세트산 유도체를 이용한[2-(2,6-(디클로로아닐리노)페닐]아세톡시아세트산의 제조방법
WO2008157271A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
JP2002527442A (ja) 心血管、抗腫瘍、抗感染症、および抗炎症の活性を有するイミダゾ−ベンゾアゼピン
WO2008157657A1 (en) Deuterium-enriched tenofovir
US20030100593A1 (en) N-(1-phenylethyl)-5-phenyl-imidazole-2-amine compounds, their compositions and uses
JP2524753B2 (ja) フリルメチルチオエチルアミド誘導体
CN115611933A (zh) 制备精氨酸酶抑制剂及其合成中间体的方法
CN116808229A (zh) 一种聚乙二醇-奈玛特韦前药及其制备方法和应用
RU2015964C1 (ru) Способ получения замещенных производных амина
JP2000143589A (ja) 光学活性ヒドロキシ化合物の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090520

Termination date: 20120327