CN1528468A

CN1528468A - 多孔碳酸钙－羟基磷灰石梯度材料及制备方法

Info

Publication number: CN1528468A
Application number: CNA2003101079281A
Authority: CN
Inventors: 孙家驹
Original assignee: HUIGU BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd SHANGHAI
Current assignee: HUIGU BIOTECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd SHANGHAI
Priority date: 2003-10-16
Filing date: 2003-10-16
Publication date: 2004-09-15

Abstract

本发明属于医用材料技术领域。本发明公开了一种多孔碳酸钙－羟基磷灰石梯度材料及制备方法。本发明以将碳酸钙转化为羟基磷灰石的水热交换反应的基础，通过对碳酸钙和磷酸盐含量的改变，获得不同转化比率的生物材料，本发明的材料表面为羟基磷灰石薄衣层，中央为磷酸钙羟基磷灰石的含量梯度为4.5％～33.8％。具有生物相容性好，高度多孔，生物降解速度可控制的特点，有良好的骨缺损修复效果。

Description

多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料及制备方法

技术领域：

本发明属于医用材料技术领域。具体涉及一种多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料及制备方法。

背景技术：

人工植骨材料分为有机材料和无机材料两大类。天然有机材料如胶原、甲壳素等具有良好的生物相容性，但体内降解速度快，而且机械强度差，不易塑形，所以目前主要作为细胞和生长因子的载体使用。合成有机材料主要有聚乙交酯，聚丙交酯及其共聚物，体内降解速度可以控制，此类高分子量材料具有较好的机械强度，但在体内存留时易引起非特异性炎症反应，影响骨组织的形成。无机材料主要包括羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、碳酸钙等。羟基磷灰石是骨组织的主要无机成分，具有很好的生物相容性和骨引导活性，作为骨替代材料在临床上获得了广泛的应用，但降解性很差，植入后将在机体内长期存留。磷酸三钙具有良好的生物相容性，但降解速度快，不易制备出三维结构；多孔碳酸钙(主要为珊瑚来源)的生物相容性和骨引导活性不理想，但具有可降解性和良好的可塑性。因此，寻求一种生物相容性良好、高度多孔、生物降解速度可控的材料一直是人们研究的目标。

国内外均有研究通过水热交换反应，将天然珊瑚的碳酸钙成分转化为羟基磷灰石，在保存珊瑚多孔结构的同时，获得转化的羟基磷灰石，并已有相关的专利文件。美国专利(专利号3929971)，中国专利(专利号97103827)均涉及一项以水热交换反应生产珊瑚转化羟基磷灰石的技术。

其反应机理为(以(NH4)2HPO4作为磷酸盐为例)：

中国专利(专利号97103827)用此方法生产羟基磷灰石，反应体系中珊瑚碳酸钙与磷酸盐的比例为1∶1-1∶5，反应转化率可达95％以上。转化产物虽具有良好的相容性，多孔性，但不能降解，植入机体后将作为异物长期存留。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计具有多孔性、良好生物相容性，并可以降解及降解速度可控制的新型生物材料。

本发明提供了一种多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料，其特征在于该材料包括碳酸钙和羟基磷灰石组成，其中表面为羟基磷灰石薄衣层，中央为磷酸钙，并且羟基磷灰石的含量为按重量百分比计4.5％～33.8％。

本发明的另一目的是提供了上述一种多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料的制备方法，该方法为将碳酸钙和磷酸盐按1∶0.03～1∶0.24的摩尔比，在压力约为0.17-7.0MPa，温度为115-280℃，时间为12-96小时的条件下反应，制得多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料。

本发明以将碳酸钙转化为羟基磷灰石的水热交换反应为基础，反应体系中多孔碳酸钙和磷酸盐的摩尔比为1∶0.03～1∶0.24，通过对反应底物含量的控制，仅将珊瑚碳酸钙表层转化为羟基磷灰石，并获得不同转化比率的多孔碳酸钙-羟基磷灰石生物材料，将使材料在体内具有不同的降解速度，以满足不同的植骨需要。

本发明的水热交换反应的机理为(以(NH₄)₂HPO₄作为磷酸盐为例)：

将此方程式配平后为：

10×100 6×136 2×18 1028 6×96 4×62

从这个配平后的方程式中可以看出，将1000克的CaCO3转化为Ca10(PO4)6(OH)2，需要(NH4)2HPO4816克，因此，通过调整反应系统中(NH4)2HPO4的量，可以获得不同转化比例的梯度材料，这是本发明的理论依据。

用本发明生产出的产品，保留了珊瑚的三维孔隙结构，中央为碳酸钙，表面为羟基磷灰石薄衣，表面的羟基磷灰石薄衣赋予整个材料良好的生物相容性，在材料植入骨缺损早期，引导骨组织长入材料内部。中央的碳酸钙成分赋予整个材料良好的可降解性，在骨组织长入后开始降解，并最终被骨组织替代。通过调节碳酸钙和羟基磷灰石比率，将使材料具有不同的体内降解速度，以满足不同部位植入的需要。

采用本发明生产出的产品，具有以下优异的特性：

1.具有三维孔隙结构；

2.羟基磷灰石薄衣赋予整个材料良好的生物相容性；

3.生物可降解性；

4.具有可以控制的体内降解速度；

5.生产过程简单，条件严格可控，质量重复性好。

6.对原料之一磷酸盐的用量减少，降低生产成本。

因此适于作为植骨材料、细胞接种支架材料及促进骨生长相关生长因子载体材料。

附图说明

图1羟基磷灰石-碳酸钙峰强比与羟基磷灰石含量曲线。

图2实施例1中试样2的X射线衍射图。

图3实施例1中获得的试样2的断面情况。

图4 A点的线能谱分析结果。

图5 B点的线能谱分析结果。

图6.实施例4中，试样2植入12个月后骨缺损的修复情况，

可见缺损中样品已基本吸收，被骨组织取代。

图7.实施例4中，试样4植入12个月后骨缺损的修复情况，可见缺损中样品大部分存留(空白部分为材料所占位置)，但有大量新骨长入材料的孔隙结构中。

具体实施方式

实施例1

水热交换反应的机理为(以(NH4)2HPO4作为磷酸盐为例)：

10×100 6×136 2×18 1028 6×96 4×62

可以看出，将1000克的CaCO3转化为Ca10(PO4)6(OH)2，需要(NH4)2HPO4816克，因此，通过调整反应系统中(NH₄)₂HPO₄的量，可以获得不同转化比例的梯度材料。

称取(NH4)2HPO4 4.08克(0.03mol)(试样1)，8.16克(0.06mol)(试样2)，16.32克(0.12mol)(试样3)，32.64克(0.24mol)(试样4)，溶于三蒸水，分别与多孔CaCO3100克(1mol)共同在密闭的容器内280℃反应12小时，获得不同的样品，同样称取(NH4)2HPO4和多孔CaCO3，在140℃反应96小时，获得样品5，6，7，8。取出样品，在沸水中清洗，烘干备用。

实施例2

实验用珊瑚碳酸钙研磨成为细粉，与市售分析纯羟基磷灰石粉以10％的比例间隔混匀(羟基磷灰石和碳酸钙比例分别为100∶0；90∶10；80∶20；70∶30；60∶40；50∶50；40∶60；30∶70；20∶80；10∶90；0∶100)，进行X射线衍射分析测定，得出二者的X射线衍射峰强比，绘制羟基磷灰石含量与峰强比的曲线(图1)。将实施例1中获得的样品研磨成为细粉，烘干，行X射线衍射分析测定其组成(图2)，与羟基磷灰石含量与峰强比的曲线对比，获得样品中羟基磷灰石含量(表1)。

表1是羟基磷灰石-碳酸钙峰强比与羟基磷灰石含量曲线。

其中横座标为羟基磷灰石含量(％)，纵座标为峰强比。

图2是实施例1中试样2的X射线衍射图。

表1实施例1样品中羟基磷灰石含量(％)

试样1 试样2 试样3 试样4

(NH4)2HPO4(mol) 0.03 0.06 0.12 0.24

反应温度(℃) 280 280 280 280

压力(MPa) 7.0 7.0 7.0 7.0

反应时间(h) 12 12 12 12

羟基磷灰石含量(％) 4.6 9.1 18.1 33.8

表2实施例1样品中羟基磷灰石含量(％)

试样5 试样6 试样7 试样7

(NH4)2HPO4(mol) 0.03 0.06 0.12 0.24

反应温度(℃) 115 115 115 115

压力(MPa) 0.17 0.17 0.17 0.17

反应时间(h) 96 96 96 96

羟基磷灰石含量(％) 4.5 9.2 17.9 33.6

从表1，2中可以看出，实施例1中获得的试样，羟基磷灰石含量梯度为4.5％-33.8％。在相同条件下，生产重复性很好。

在反应底物浓度一致的情况下，反应温度越高、压力越大，则反应所需时间越短。在较低的反应温度和压力下，通过延长反应时间，也可以获得相同的生产结果。

实施例3

实施例1中获得的试样2样品，取断面进行X线能谱分析，结果表明，样品表面(图3中A点)钙磷原子比为1.88(图4)，中央(图3中B点)无磷原子，仍为CaCO3(图5)。表明转化后形成的羟基磷灰石，呈薄衣状覆盖于内部的碳酸钙上。同时，获得的产品仍保持良好的三维孔隙结构(图3)。

图3是实施例1中获得的试样2的断面情况。

图4是A点的线能谱分析结果。

图5是B点的线能谱分析结果。

实施例4

实施例1中获得的试样2(羟基磷灰石含量约9.1％)和试样4(羟基磷灰石含量约33.8％)，制成直径15mm，厚2mm圆盘状，植入新西兰兔颅骨直径15mm缺损中，于植入12个月后取材，经固定、脱钙、包埋、切片、染色。观察骨缺损的修复情况和材料的降解吸收情况。结果表明，两组试验中骨缺损均得到修复，缺损中试样2已基本吸收，被骨组织取代(图6)，试样4仍大部分存留(图7)，表明二者具有明显不同的吸收速度。

图6是实施例4中，试样2植入12个月后骨缺损的修复情况，可见缺损中样品已基本吸收，被骨组织取代。

图7是实施例4中，试样4植入12个月后骨缺损的修复情况，可见缺损中样品大部分存留(空白部分为材料所占位置)，但有大量新骨长入材料的孔隙结构中。

实施例5

实施例1中获得的试样1，2，3，4，制成直径10mm，厚1mm圆盘状，各20个，植入新西兰兔背部皮下中，于植入3，6，9，12个月后分别取材5个，经固定、脱钙、包埋、切片、染色，图像分析计算出其降解程度(空白部分，面积越大则降解越少)。以5个“试样4”植入后2周作为降解率为零的参照(植入体内时间很短，不会发生降解)。

表2实施例1中样品的体内降解率(％)

试样1 试样2 试样3 试样4

(羟基磷灰石含量(％) 4.6 9.1 18.1 33.8)

3月 28 6 0 0

6月 93 25 6 3

9月 100 78 11 7

12月 - 94 32 12

可以看出，试样1(羟基磷灰石含量4.6％)在体内6个月基本吸收，试样2(羟基磷灰石含量9.1％)在体内12个月基本吸收，试样3(羟基磷灰石含量18.1％)在体内12个月吸收约32％，试样4(羟基磷灰石含量33.8％)吸收速度较慢。

Claims

1、一种多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料，其特征在于该材料包括碳酸钙和羟基磷灰石组成，其中表面为羟基磷灰石薄衣层，中央为磷酸钙，并且羟基磷灰石的含量为按重量百分比计4.5％～33.8％。

2、一种如权利要求1所述的多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料的制备方法，其特征在于该方法为将磷酸钙和磷酸盐按1∶0.03～1∶0.24的摩尔比，在压力为0.17-7.0MPa，温度为115-280℃，时间为12-96小时的条件下反应，制得多孔碳酸钙-羟基磷灰石梯度材料。