CN1527927A - 树突状冻结面速度可控的低温保藏系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种生物药物材料低温保藏系统(100)，其包括具有外表面区域并适于容纳生物药物材料(110)并在其中冷冻和解冻生物药物材料的容器(104)。该容器可以容置在具有用于容置该容器的内腔(108)的低温冷却罩(106)中。该低温冷却罩包括至少一个传热表面，当该低温冷却罩的内腔容置该容器时，该至少一个传热表面与该容器的外表面区域相接触。而且，具有与该低温冷却罩热连接的低温制冷机(114)，用于使液体流到该至少一个传热表面以控制该至少一个传热表面和该容器内生物药物材料的温度。该液体与所述容器隔离。而且，具有与低温冷却罩、至少一个传热表面、液体和/或低温制冷机热连接的温度传感器(130)。

Description

树突状冻结面速度可控的低温保藏系统
本发明要求2001年7月13日提交的美国专利申请No.09/905,488的优先权，该专利申请的内容此处结合作为参考。
技术领域
本发明涉及生物药物材料的低温保藏方法和设备，特别涉及能够保持容器内的生物药物材料的冷冻可控，包括枝晶冻结面速度可控的低温保藏系统和方法。
背景技术
在生物药物制品的制造、使用、储存和销售中，生物药物的低温保藏非常重要。例如，生物药物材料经常要在其处理过程之间和储存过程中通过冷冻而低温保藏。类似地，在某些情况下，作为研制过程的一部分，生物药物材料被冻结和解冻，以提高它们的质量或简化研制过程。
在应用低温保藏时，希望维持药物制品的总体质量，特别是药物活性，而不会使生物药物材料显著退化。
目前在某些方面，生物药物材料的低温保藏涉及将包含生物药物材料的容器安置在柜式或卧式冷冻机中，并将生物药物材料冷冻。在当前的低温保藏技术中，封装着生物药物材料的容器被放置在柜式或卧式冷冻机的实心或线构搁架上。生物药物材料一直以不受控的方式持续冷冻，直至变成固态。
现已发现采用目前的技术，生物药物材料的活性严重损失。例如，观察人员发现，在诸如溶液浓度或pH值等变量没有明显变化的情况下，仅仅是低温的作用就能够影响生物药物材料的稳定性和一致性。
此外，还已发现，传统的低温保藏方法会导致具有生物制药制品的溶液从冻结体向浓度显著增加的未冻结区的低温浓缩或再分布。低温浓缩的结果可以包括缓冲剂成份的结晶，其导致pH值变化，这种pH值变化可以影响稳定性、皱缩，产生不希望的化学反应，甚至使生物药物材料破裂。低温浓缩再加上低温作用可能会导致生物药物材料的溶解能力下降，从而引起析出。还可以观察到产品聚合(即增加分子重量)。
另外，观察到采用现有低温保藏技术会损坏容器。容器损坏可能是由于在冷冻过程中，容器内含水生物药物材料的体积膨胀而产生冷冻应力所致。由于容器破裂或损坏可能破坏无菌状态或使生物药物材料受到污染，以及导致生物药物材料泄漏或损失，所以不希望出现容器破裂或损坏。
本领域技术人员面临的又一问题是当前可利用的用于生物药物材料低温保藏的工艺方法或设备通常不具有好的线性可量测性。在生物制药生产过程中，不断地需要简单、有效和可预测地按比例增加。在研究和样品试制阶段的开发方法应该能够直接扩展生产规模而不使生物药物材料的质量(即生物药物材料的生物活性)或生产率降低。根据在小规模上开发的信息对处理过程的可预测性经常被称作为线性可量测性。
在扩展低温保藏处理的过程中，可以利用不同尺寸的分离容器，比如瓶、坛、箱、或类似的单个容器。实际上，在所有情况下，冻结速率和完全冻结每个容器中的生物药物材料的时间涉及距离冷却表面的最大距离。因此，在保持相同的冷却表面温度的情况下，冻结较大容器中的容纳物需要较长的时间。不希望出现这种情况，因为这会降低处理生产量。而且，众所周知，慢速冻结会导致低温浓缩效应，其会对制品产生有害作用。
已经采用了多种策略以缓解这种规模扩展问题。为了冷冻量更大，例如可以采用多个较小的容器。但多个容器在冷冻器中的相邻放置会使容器之间产生热条件差异和温度差异。冻结速率和产品质量取决于冷冻器中的实际冷冻器负载、容器之间的间隔、容器形状和空气运动。这样，各个容器内物质的受热历程不同，因此，根据药品生产质量管理规范(GMP)，存在一些问题，这是本领域技术人员理解的。对于大批量生产，将大批量分成很多小批量的做法既费时、又不利于提高产量。由于在某种程度上，产品损失与容器表面和容器数量成正比，因此产品损失是不容忽视的。
因此，需要提供能够解决上述问题的生物药物材料低温保藏的设备和方法。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种生物药物材料低温保藏系统，其包括具有外表面区域的容器，所述容器适于容纳生物药物材料并在其内部将生物药物材料冷冻和解冻。所述系统还包括低温冷却罩，其具有内腔，用于容置所述容器和所述低温冷却罩中的至少一个传热表面。当所述低温冷却罩的内腔容置所述容器时，所述至少一个传热表面与所述容器的外表面区域相接触。所述系统还包括与所述低温冷却罩热连接的低温制冷机，其用于使液体流到所述至少一个传热表面以控制所述传热表面和所述容器内生物药物材料的温度。所述液体与所述容器隔离，但可以在其中流动，或与所述传热表面热接触，从而向所述容器和其中的生物药物材料传送热量或从其中排出热量。所述系统还包括与至少一个所述低温冷却罩、所述至少一个传热表面、所述液体和/或所述低温制冷机热连接的温度传感器。
进一步地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少10％。优选地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少50％。最优选地，为至少75％。进一步地，所述至少一个传热表面可以包括两个彼此相反的传热表面。所述容器的外表面区域可以包括与第一传热表面相接触的第一外表面区域，以及与第二传热表面相接触的第二外表面区域。第一外表面区域和第二外表面区域合起来的表面区域可以构成所述容器整个外表面的至少10％，优选构成至少50％，最优选构成所述容器整个外表面的至少75％。而且，所述容器是柔性的，并适于与低温冷却罩的内腔形状保持一致。
根据本发明的第二方面，提供一种生物药物材料低温保藏方法，其包括将生物药物材料放入具有外表面区域的容器中进行冷冻和解冻。将所述容器容置在低温冷却罩中，所述低温冷却罩具有用于容置所述容器的内腔。所述至少一个传热表面在低温冷却罩中与所述容器的外表面区域相接触。低温制冷机与所述低温冷却罩热连接，使冷却液流到所述至少一个传热表面以控制所述传热表面和所述容器内生物药物材料的温度。所述冷却液与所述容器隔离，但可以在其中流动，或与所述传热表面热接触，从而向所述容器和其中的生物药物材料传送热量或从其中排出热量。所述系统还包括与所述低温冷却罩、所述至少一个传热表面、所述液体和/或所述低温制冷机热连接的温度传感器。
进一步地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少10％。优选地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少50％。最优选地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少75％。进一步地，所述至少一个传热表面可以包括两个彼此相反的传热表面。所述容器的外表面区域可以包括与第一传热表面相接触的第一外表面区域，以及与第二传热表面相接触的第二外表面区域。第一外表面区域和第二外表面区域合起来的表面区域可以构成所述容器整个外表面的至少10％，优选构成所述容器整个外表面的至少50％，最优选构成所述容器整个外表面的至少75％。而且，所述容器是柔性的，适于与低温冷却罩的内腔形状保持一致。
附图说明
图1是根据本发明的生物药物材料低温保藏系统的侧剖视图；
图2是根据图1所示的生物药物材料低温保藏系统的一部分的侧剖视图；
图3A-B是图1所示的生物药物材料低温保藏系统的线性扩展的透视图；
图4是根据本发明的生物药物材料低温保藏系统的又一实施例的侧剖视图；
图5是根据本发明又一实施例的生物药物材料低温保藏系统的一部分的侧剖视图；
图6是根据本发明的生物药物材料低温保藏系统的又一实施例的方框图。
具体实施方式
本发明人意外地发现，在生物药物材料的低温保藏和低温处理中控制冻结速率可以解决前述问题。根据本发明的一个方面，通过确保生物药物材料的低温保藏和低温处理以受控的方式进行，从而使得生物药物材料的冻结速率保持在理想范围内，可以部分或完全地消除前面提到的问题。
在为低温保藏而处理生物药物材料例如细胞时，如果细胞冻结得太快并且含水量太高，则细胞中会产生细胞内冰晶。结果，细胞可能破裂和/或失去活力。另一方面，如果细胞冻结得太慢，则细胞会在过长的时间内暴露在浓缩溶质中，从而可能导致细胞损伤。
冻结速率可能影响生物药物材料在冻结体内的分布，生物药物材料的不均匀分布会带来不利的影响。在一实施例中，控制冻结速率可以表示为控制树突状冻结面速度(freezing front velocity)，树突状冻结面从生物药物材料的冷却壁向大块区域移动。冻结速率还影响最终冻结基体，该基体可以具有生物药物材料保护或破坏特点。例如，具有嵌入到树突状冰晶之间的玻璃体部分内的生物药物材料的冻结基体可以是生物药物材料保护型。生物药物材料破坏基体可以采用不同的形式，比如：(1)非常紧密的蜂窝状冰晶基体，或(2)大量细小冰晶与沿晶体边缘处于薄层上的产物的结合体。冻结基体的特征取决于冰晶结构，其中优选结构是树突状冰晶结构。这种理想的基体结构主要取决于冻结面速度，其它的次要因素是温度梯度、溶液的组成成份和浓度，以及冷冻容器的几何形状。
根据本发明，将枝状冰晶冻结面(以下称作“树突状冻结面”)速度维持在大约5毫米/小时至大约250毫米/小时的范围内，优选大约8毫米/小时至大约180毫米/小时的范围内，最优选大约10毫米/小时至大约125毫米/小时的范围内，可以提供出大范围的系统和可行操作极限内的有益低温处理条件，以使生物药物材料的损伤最小化或被避免。
作为一个例子，下面的讨论揭示了在冷冻生物药物材料时枝晶冻结面速度与已冻结枝晶的尺寸和间隙之间的关系。
如果枝晶冻结面速度远小于约5毫米/小时，那么枝晶可以很小并紧密地堆积在枝晶冻结面内。这样，枝晶冻结面表现为固态界面，而溶液和生物药物材料不结合在所述固体中，而是被排斥，并被推向柔性无菌容器的中央。因此，导致生物药物材料在液相下产生严重的低温浓缩。
当枝晶冻结面速度增加，但仍小于约5毫米/小时时，枝晶长得更大，并且更加分散，发展成蜂窝型或柱型。在这种情况下，仍只有小部分的溶液和生物药物材料留在固态体中。而大部分溶液和生物药物材料被向前的枝晶冻结面向前推进，使生物药物材料110在液相下的浓度增加。这种情况仍可能导致生物药物材料受到损坏。
当枝晶冻结面速度增加，但仍基本小于约5毫米/小时时，枝晶长得更大，并且更加分散，发展成蜂窝型或柱型。在这种情况下，仍只有小部分的溶液和生物药物材料留在固态体中。而大部分溶液和生物药物材料被向前的枝晶冻结面向前推进，使生物药物材料110在液相下的浓度增加。这种情况仍可能导致生物药物材料受到损坏。
如果枝晶冻结面速度提高得超过了大约250毫米/小时，则枝晶的尺寸开始减小，并且枝晶会更加紧密地填塞，从而失去了使溶质和生物药物材料中的颗粒适当地包容在冻结面内的能力。
如果枝晶冻结面速度远大于大约250毫米/小时，则所产生的固态体会包括由精细冰晶构成的无规则、非均衡的结构。通过例如小体积生物药物材料的过冷，通过在薄层中冷冻生物药物材料，或者通过将小体积生物药物材料浸入液氮或其它低温液体中，可以实现这种快速低温冷却。
例如，在生物药物材料在液态下接受过冷处理并随后发生冰晶快速生长时，冻结面速度可能会超过1000毫米/秒。这样高的冻结面速度可以产生包含生物药物材料的固态体，其中固态体不是由平衡冰晶构成的。非平衡的固态体容易出再次冰晶化，即小的冰晶溶解而大的冰晶生长，这样可能会在生物药物材料上施加过大的机械力。此外，非平衡固态体中的生物药物材料可能会在晶粒边界上的非常薄的层中分布在冰晶之间。这样由于非常大量的小的冰晶，会产生大的制品-冰接触界面区域，该区域对生物药物材料是有害的。
通过增大或减小系统输出的热通量(从而影响热效应和所产生的冻结面速度)，并且通过选择溶质和溶质浓缩，可以调节枝晶间的间隙。
自由枝晶的长度部分地取决于冻结面速度，部分地取决于沿枝晶的温度梯度。自由枝晶指的是伸入液相区的枝晶的长度部分，或“糊状区”或“两相区”的厚度，所述两相区是例如枝状冰晶针与位于它们之间的液体的混合物部分。在枝晶的末端，温度接近于0℃，该温度逐渐降低，从而与沿枝晶长度方向的壁面温度和远离冻结面的固态体的壁面温度相匹配。枝晶间的液体的温度也降低而接近冷壁温度。随着低温冷却的继续，在某些溶质例如盐的情况下，溶质达到共晶浓度和温度。
枝晶之间的溶液会固化，从而达到完全或基本上完全的固态枝状态。这种状态是枝状冰晶与位于枝状冰晶之间的共晶态固化溶质的矩阵式混合状态。一些溶液(例如，碳水化合物)不会形成共晶。反而，它们可形成似玻璃的状态或在枝晶之间结晶。所述似玻璃的状态可以保护生物药物产品，而水晶状态对生物药物产品有害。一些枝状冰晶在R.Wisniewski的“改进用于生物药物系统的大规模低温保藏系统( Developing Large-Scale Cryopreservation Systems for Biopharmaceutical Systems)”和R.Wisniewski的“细胞、细胞成分和生物溶液的大规模低温保藏( Large Scale Cryopreservation of Cells， Cell Components，and Biological Solutions)”中得到详细描述，这两篇文献分别发表于“生物药物(BioPharm)”杂志1998年第11(6)：50-56期和11(9)：42-61期，它们的内容均结合在此作为参考。
本发明的基于上述思想设计的设备显示于图1中。图中示出了一种根据本发明的生物药物材料低温保藏系统。生物药物材料低温保藏系统100包括冷冻系统102、诸如柔性无菌容器104的容器、带内腔108的低温冷却罩106、生物药物材料110、控制系统112、低温制冷系统114、出入通道116、低温制冷剂输入流道118、低温制冷剂输出流道120、低温制冷剂122、固态体124、枝晶冻结面126、枝晶128、温度传感器130和管道132。
在结构上，柔性无菌容器104安置在低温冷却罩106中。图1示出了三个内腔108，但本发明也可以包括更多或更少的腔，比如一个、两个、四个或更多。为了方便，此处内腔108将参考图1-5中的锥形腔108。但是，一个或多个内腔可以是锥形腔以外的其它形状。而且，如果希望增加生物药物材料低温保藏系统100的容量，可以增加包括锥形腔108的附加腔。作为一个示例，具有六个锥形腔108的生物药物材料低温保藏系统100的容量是图1中生物药物材料低温保藏系统100的容量大约两倍。如果希望减少生物药物材料低温保藏系统100的容量，则可以减少锥形腔108的数量。根据本发明的锥形腔108的最少数量是一个锥形腔108。
在一个实施例中，柔性无菌容器104根据本发明在被用于生物药物材料的低温保藏或低温处理之前被消毒，即柔性无菌容器104被预先消毒。如果希望在处理过程中保持生物药物材料的无菌状态，则在随后对预消毒柔性无菌容器104的操作中，必须遵守适当的预防规定。
柔性无菌容器104由生物相容性聚合材料构成，以提高其与生物药物材料110的相容性，并且避免柔性无菌容器104的成分渗漏到生物药物材料110中。在本申请中，生物相容性材料的特性包括与生物药物材料110之间的良性反应，从而使得生物药物材料110的结构、活性和功效不会受到负面影响，而且任何活性生物药物材料110，例如细胞和组织制品均不会暴露在毒性作用下。本发明范围内的适宜的生物相容性聚合材料包括：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-乙烯醇共聚物；聚四氟乙烯；聚乙烯；聚酯；尼龙；聚丙烯；聚偏二氟乙烯；聚氨酯；聚氯乙烯；以及包含上述材料的共聚物、混合物或层合物。
柔性无菌容器104容纳着生物药物材料110。在一个实施例中，生物药物材料110可以包括：蛋白质溶液；蛋白质制剂；氨基酸溶液；氨基酸制剂；肽溶液；肽制剂；DNA溶液；DNA制剂  RNA溶液；RNA制剂；核酸溶液；核酸制剂；生物细胞悬浮液；生物细胞片段悬浮液(包括细胞器、细胞核、包涵体和/或细胞膜)；组织片段悬浮液；细胞集合体悬浮液；溶液中的生物组织；溶液中的器官；溶液中的胚胎；细胞生长介质；血清；生物制品；血液制品；防腐液；发酵液；带有细胞和不带细胞的细胞培养液；以及上述材料和生物催化剂的混合物和它们的生成物。
柔性无菌容器104可以改变尺寸，并且可以容纳大范围内不同体积的生物药物材料。由于柔性无菌容器104的尺寸可以发生变化，因此必须能够改变锥形腔108的尺寸以容纳柔性无菌容器104。另一方面，锥形腔108可以容纳不同高度的柔性无菌容器104，因而可以容纳不同体积的柔性无菌容器104。锥形腔108的尺寸可以采用传统的方法来确定。在一个优选实施例中，柔性无菌容器104的体积容量在大约20毫升至大约1000升的范围内，优选在大约500毫升至大约250升的范围内。在一个替代性优选实施例中，柔性无菌容器104的体积容量在大约100毫升至大约500毫升的范围内，或在大约1升至大约20升的范围内，或在大约0.5升至大约100升的范围内。
生物药物材料110包括固态体124、枝晶冻结面126、枝晶128。温度传感器130可以安置在锥形腔108外表面的一个或多个点上。而且，传感器130可以安置在锥形腔108的内表面上，或与锥形腔108形成为一体。传感器130可以指示控制系统112或低温制冷系统114上某一位置的温度。利用一个或多个温度传感器130以及热力学原理，可以在特定点及时地确定生物药物材料110的温度。因此，控制系统112或低温制冷系统114可以控制生物药物材料110的温度以控制其冻结和解冻。在另一实施例中，温度传感器130可以安置在接收低温制冷剂的管道132内，这样，生物药物材料110的温度可以根据低温制冷剂中的温度差而进行控制。例如，温度传感器130可以安置在低温制冷剂输入流道120和低温制冷剂118中，这样，可以利用它们之间的温度差确定生物药物材料110的温度，从而确定对低温制冷剂流量和/或温度的理想调节。温度传感器130可以包括热电偶、热敏电阻、电阻式温度探测器(RTD)，或其它适于应用在低温环境中的传统温度传感装置。在一可替换实施例中，温度传感器130可以被安置在柔性无菌容器104的外面，并且可以是温度远程传感装置、例如红外温度传感装置。
出入通道116可以是洁净通道，并可以使生物药物材料110进入柔性无菌容器104或从柔性无菌容器104中出来。在一个可替换实施例中，出入通道116可以包括下列各种通道中的一种或多种：注入通道、排出通道、出气通道、采样通道、附加温度测量通道(在一优选实施例中包括封盖末端)、分光或基于光的探头管通道(在一个优选实施例中，包括包覆着透明或透光透镜的末端，用以例如容纳分光探头或光学枝晶冻结面传感探测器)，超声波枝晶冻结面传感探测器通道、用来容纳导电体或pH电极的通道以及其它通道。出入通道116可以包括可拆卸连接到容器104的套管(未示出)上的盖117，从而当去掉盖117时，在容器104的内部和外部之间产生液体流通。可替换地，出入通道116可伸入容器104的内部。
在一个可替换实施例中，各辅助通道(优选洁净通道)可以机械式地连接在柔性无菌容器104的上表面上，并伸入柔性无菌容器104内部。在一示例中，机械式地连接到柔性无菌容器104的上表面的内部温度传感器洁净通道230可以允许内部温度传感器216通过，其中传感器216在容器104内的某点处直接测量生物药物材料110的内部温度，如图4和5所示。还可以具有辅助通道204和/或辅助通道206，从而为温度传感器或到达容器104的内部提供辅助通道。这些通道可以伸入柔性无菌容器104的内部，或不伸入柔性无菌容器104的内部，而仅使容器104的内部和外部之间产生液体流通。
柔性无菌容器104具有结构柔性。结构柔性指的是柔性无菌容器104的壁在柔性无菌容器内的生物药物材料的静压力作用下变形。在替代性实施例中，柔性无菌容器104的形状和结构特性范围包括：软壁容器，其可以折叠，或在空态时自己瘪入。但是，也可以采用刚性或半刚性容器代替柔性无菌容器。这种容器的范围可以是从具有软壁并能够压瘪后储藏，而在空的时候也能够保持一定形状的刚性较强结构，到当空的时候能够保持其形状和/或当盛满制品时只能部分变形(即其具有足够的柔性以适应低温冷却壁形状)。但是，希望具有其形状能够容纳在低温冷却罩106的内腔中的容器。
柔性无菌容器104的一个优点是其与锥形腔108的形状相一致。这个特点对于提高柔性无菌容器104和锥形腔108之间热接触的质量和可重复性非常重要。柔性无菌容器104和锥形腔108之间热接触的质量和重复性越高，生物药物材料低温保藏系统100的低温保藏性能越好。另外，枝晶冻结面速度依赖于热通量，热通量又依赖于热接触的质量。柔性无菌容器104的壁和锥形腔108之间热接触依赖于处在柔性无菌容器104的壁和锥形腔108之间的所有缝隙中的空气量和其绝热特性。因此，将柔性无菌容器104的壁压靠在锥形腔108上可以提高热接触的质量和重复性。可以通过多种方式提高热接触的质量和重复性，包括在柔性无菌容器104上施加轻微的内部压力，例如通过使用惰性气体气垫。可替换地，可以在柔性无菌容器104的顶上放置配重，从而将柔性无菌容器104中的容纳物，包括所有生物药物材料110挤靠到柔性无菌容器104的壁上，从而增强热接触的质量和重复性。还可以使用热脂。
在一个实施例中，柔性无菌容器104可以被折叠以便储存或运输，并且可在被根据本发明用于低温保藏或低温处理之前被展开。在一个相关的实施例中，任何连接到柔性无菌容器104的洁净通道可以具有不同程度的柔性，以便于折叠和展开柔性无菌容器104，并且可以与柔性无菌容器104一起折叠。在一个实施例中，内部温度传感器通道230(图4和图5)是非柔性的，并被放置在柔性无菌容器104的大致中央区域。在该实施例中，柔性无菌容器104可以沿内部温度传感器通道230和任何连接到柔性无菌容器104的附加洁净通道纵向折叠。
冷冻系统102包括控制系统112、低温制冷系统114和一个或多个温度传感器130。冷冻系统102经由锥形腔108可拆卸地连接到柔性无菌容器104。冷冻系统102通过柔性无菌容器104和锥形腔108与生物药物材料110热连接。控制系统112与一个或多个温度传感器130和低温制冷系统114连接。在一个实施例中，控制系统112和低温制冷系统114被安置在低温冷却罩106的外面并与之相连接。在一可替换实施例中，低温冷却控制系统112可以被安置在低温冷却罩106的内部，但是在柔性无菌容器104的外部。
低温制冷系统114包括低温制冷剂输入流道118和低温制冷剂输出流道120，它们都连接到低温冷却罩106，从而使低温制冷系统114与低温冷却罩106相连接。低温冷却罩106具有与生物药物材料110热连接的低温制冷剂122。低温冷却罩106被构造成使低温制冷剂122以连续方式通过管道132流过每个柔性无菌容器104。在另一实施例中(图1中未示出)，低温制冷剂122可以平行地流过柔性无菌容器104。在一实施例中，低温制冷剂122可以包括空气或其它气体(在强制流动条件下特别有效)，液态硅树脂传热流体、酒精、氟利昂、聚乙二醇、冰冻的盐水(例如氯化钙盐水)或液氮。在另一示例中，锥形腔108可以具有一个或多个传热表面，该传热表面可以包括一个或多个热交换器线匝。低温制冷剂122可以流过管道132而到达这些线匝上，从而冷却或加热这些传热表面，并因此冷冻或解冻容器104内的生物药物材料110。并且，在另一实施例中，锥形腔108的这些传热表面可以被构造为接触容器104整个外表面区域的至少10％，优选地，为至少50％。最优选地，为至少75％。而且，锥形腔108可以具有与容器104的第一表面区域相接触的第一传热表面以及与容器104的第二表面区域相接触的第二传热表面。第一传热表面可以与第二传热表面相反，并且，第一表面区域和第二表面区域的总体表面区域可以接触容器104整个外表面区域的至少10％。优选地，第一表面区域和第二表面区域接触容器104整个外表面区域的至少50％，最优选地，第一表面区域和第二表面区域接触容器104整个外表面区域的至少75％。而且，该容器可以是柔性的，并适于与低温冷却罩的内腔形状保持一致。
冷冻系统102的部件包括反馈回路。反馈回路被构造用于根据一个或多个温度传感器130反馈的信息控制容器内生物药物材料的冷冻，包括将生物药物材料110内枝晶冻结面126的速度(即增长速度)控制在从5毫米/小时到250毫米/小时的范围内。
在操作中，低温制冷系统114通过从低温冷却罩106的内部排出热量而使其内部冷却。随着低温制冷系统114从低温冷却罩106内部排出热量，低温冷却罩106的内部、但在柔性无菌容器104外面的温度降低。这样，温度梯度在柔性无菌容器104外面而低温冷却罩106内部的制冷剂122部分与生物药物材料110的温度较高部分之间扩展。由于存在这种温度梯度，并且柔性无菌容器104允许其各表面之间进行热量交换，因此热量从生物药物材料110排出，从而低温冷却生物药物材料110。因此，低温制冷系统114就间接冷却了生物药物材料110。
低温制冷系统114通过制冷剂输入流道118将制冷剂122输入到低温冷却罩106中。低温制冷系统114通过排出制冷剂122使其通过再循环器120，使制冷剂122再循环通过低温冷却罩106。在一优选实施例中，当冷却生物药物材料110时，利用低温制冷系统114通过制冷剂输入流道118输入到低温冷却罩106中的低温制冷剂122的温度低于通过制冷剂再循环器120排出的制冷剂122的温度。因此，在该实施例中，低温制冷系统114在将低温制冷剂122输入到低温冷却罩106中之前对低温制冷剂122进行处理以降低其温度。
低温制冷系统114可以改变生物药物材料110的流率和方向，其中通过改变供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂122与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂122之间的温度差，或者通过改变低温制冷剂122循环通过低温冷却罩106的流率，从而使生物药物材料110的温度发生变化。在一个优选实施例中，在生物药物材料110被冷冻时，为了提高生物药物材料110的冻结速率，低温制冷系统114通过进一步冷却低温制冷剂122，来增大供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂122与生物药物材料110之间的温度差。在一个替代性的相关优选实施例中，低温制冷系统114通过保持供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂122与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂122之间的温度差不变，但通过增加低温制冷剂122在低温制冷系统114中的速度，来提高低温制冷剂122循环通过低温冷却罩106的流率，从而实现相同的目的。
在一实施例中，低温制冷剂122的流速增加，且其流出温度降低。这种设置用于降低低温制冷剂122的平均温度(平均温度是指流入和流出温度的平均值)，从而提供更高的冷冻驱动力(生物药物材料110和低温制冷剂122的流入-流出平均温度之间的平均温度差)，并增加枝晶冻结面速度。更高的低温制冷剂流速还增加了锥形腔108侧面低温制冷剂122的传热系数，从而增加从生物药物材料110排出的热通量，进而提高枝晶冻结面速度。
在一个替代性的优选实施例中，当生物药物材料110被冷却降温时，为了提高或降低生物药物材料110的冻结速率，低温制冷系统114降低其对低温制冷剂122的冷却量，从而减小变供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂122与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂122之间的温度差。在一个替代性的相关优选实施例中，低温制冷系统114保持供应到低温冷却罩106中的低温制冷剂122与从低温冷却罩106排出的低温制冷剂122之间的温度差不变，但通过减小或增大低温制冷剂122在低温制冷系统114中的速度，来降低或提高低温制冷剂122循环通过低温冷却罩106的流率。
在一实施例中，通过变化低温制冷剂122的温度或低温制冷剂122再循环通过低温冷却罩106的速率，低温制冷系统114控制生物药物材料110的低温冷却/冷冻或加热速率。在该实施例中，温度传感器130连续监测生物药物材料110的温度，并将该信息传送给控制系统112。在一可替换实施例中，将多个温度传感器安装在锥形腔108上或使它们与锥形腔108形成为一体，从而在多个位置测量生物药物材料110的温度。这些多个温度传感器能够为控制系统提供多个输入，该控制系统能够利用复杂的算法通过调节低温制冷剂122的流速和温度对冻结速率进行精确地控制。当低温制冷系统114进入并离开低温冷却罩106时，它测量低温制冷剂122的温度，并将该信息传输给控制系统112。然后，控制系统112引导低温制冷系统114来适当地改变低温制冷剂122的流速。在另一实施例中，可能利用内部温度传感器216或多个温度传感器216通过一个或多个通道230监测生物药物材料110的温度(图4和图5)。
在一实施例中，随着低温制冷剂122从柔性无菌容器104排出热量，生物药物材料110的温度降低。如果这一过程持续了足够长的时间，最终会在接近柔性无菌容器104的外表面的生物药物材料110中发生相变。随着生物药物材料110的温度进一步降低，生物药物材料110会在柔性无菌容器104的表面附近冻结和固化，以产生固态体124，并且枝晶冻结面126逐渐推进到生物药物材料110的大部分体积内。
本发明包括反馈回路，其通过锥形腔108的温度、低温制冷剂122的温度或生物药物材料110的直接温度来确定生物药物材料110的温度。例如，传统的柜式或卧式冷冻机被构造成具有这样的反馈回路，其用于控制柜式或卧式冷冻机内部的可以作为低温制冷剂的空气的温度。在这方面，几乎或完全不可能对位于柜式或卧式冷冻机中的任何容器进行冻结面控制。诸如容器在柜式或卧式冷冻机中的位置、柜式或卧式冷冻机中的容器数量、容器的几何形状、容器的壁厚、容器结构的材料等组合在一起，导致实际中难以或不可能对容器进行冻结面控制。
相反，利用一个或多个温度传感器130(图1和2)和/或一个或多个内部温度传感器216(图4和5)反馈的有关生物药物材料110的温度信息，本发明能够控制生物药物材料110中的枝晶冻结面126的速度。本发明的反馈回路允许更精确地控制从生物药物材料110排出的热量，并且便于将枝晶冻结面126速度控制在前面所述的范围内。诸如位于低温冷却罩106中的位置、柔性无菌容器104的壁厚、柔性无菌容器104和锥形腔108之间的热阻等变量通过反馈回路而被自动考虑到。
枝晶冻结面126将呈现为固态体124的生物药物材料110与液态的生物药物材料110分开，从而构成其上形成枝晶128的固液界面。随着热量从生物药物材料110中连续排出，另外的液态生物药物材料110被冻结成固态体124，枝晶冻结面126沿着背离柔性无菌容器104的内表面的方向前移。在本发明的一实施例中，枝晶冻结面速度即枝晶冻结面的前移速度。
在一实施例中，热量从生物药物材料110中排出的速率(即热通量)决定了枝晶冻结面126的速度。由于生物药物材料110与低温制冷剂122之间的温度梯度与热量从生物药物材料110中排出的速率相关，因此可以通过控制低温制冷剂122的温度而控制枝晶冻结面126的速度。
在一个优选实施例中，热量从生物药物材料110中排出的速率有助于在生物药物材料110的大致整个容积内使枝晶冻结面126基本上均匀地前移，或者枝晶冻结面126具有基本恒定的速度。根据本发明的一个优选实施例，在柔性无菌容器104中维持枝晶冻结面126的基本恒定的速度是理想的，因为这样的话能够为枝状冰晶的无扰动生长提供基本稳态的条件，而不论它们与冻结容积中的冷却传热表面的距离如何。
图2示出图1中生物药物材料低温保藏系统100的一部分。内腔108的形式是图2中具有圆锥角208的锥形腔108。圆锥角208可以在1°到89°之间变化，优选在大约75°到88°之间变化。圆锥角208可以是固定的，但在某些实施例中是可调节的。圆锥角可以根据各种原因进行调节。圆锥角的选择依据生物药物材料的成份和浓度。例如，对于较高生物药物浓度可以使用较小的圆锥角，而对于较低生物药物浓度可以使用较大的圆锥角。在本发明的实际应用中可采用传统机械机构，比如定位螺钉、调节器或定位马达来调节锥形腔108内壁的位置。
而且，锥形腔108的壁可以具有复杂的形状。尽管图2示出了一种直线形壁，但根据本发明的锥形腔108的壁可以是弯的或具有多分段或多曲线。例如，侧面的冷却壁可以是平的或凹入/凸出以形成特定的冷冻模式。在呈现为多分段或多曲线的一个实施例中，这些部分可以相对竖直轴线具有相同的角度，也可以具有不同的角度(例如，一片是75°，另一片为80°)。而且，锥形腔108侧面的冷却壁在整体上可以角度不同，从而形成不对称的锥形腔。
在另一实施例中，整个锥形腔108可以与竖直方向成一角度。在该实施例中，锥形腔108的一个壁将冷冻柔性无菌容器104的“底部”，另一壁冷冻顶部。顶壁需要被压靠在柔性无菌容器104上，并且柔性无菌容器104在其顶部必须有腔室以容纳气囊(例如有顶部空间)。
在柔性无菌容器104中的生物药物材料110的冷冻(和解冻)中，锥形腔108可以起多种作用。其主要的作用是在冷冻过程中排出热量和在解冻过程中输入热量。在冷冻过程中，锥形腔108通过允许制品向上自由膨胀而促使应力减小的受控冷冻。这通过锥形腔108的锥度实现。随着生物药物材料110被冷冻，这种含水液体将膨胀大约9-10％以达到固态。在没有锥形腔108的情况下，液态的生物药物材料110的腔室在开始时可能形成相互靠近的枝晶冻结面126。这些被固态体124和/或柔性无菌容器104的壁围起的液囊可能是由于下列因素形成：柔性无菌容器104的几何形状、通过柔性无菌容器104的壁的局部热增益(容器壁的未冷却或未隔热部分，伸出的散热装置(例如阀门、喷嘴等))、固液界面的复杂形状、即将冷冻的表面(如果顶部空间的气体被冷却)以及插入容器内的导热部件(例如传感器外壳)。
随着这些液囊被依次冻结，它们的体积膨胀，因此围绕这些液囊的固态体124上的应力增加。这种应力能够对生物药物材料110产生多种不利影响：生物细胞可能破裂，蛋白质可能展开、气体和溶质的溶解性变化(可能导致后来析出)、在压力作用下冰晶结构改变。这些作用可能仅通过压力不利地影响生物药物材料110，或者使固态体124的结构改变而超过可控枝晶结构。
另外，这种应力可能导致以下情况，即外部(围绕液囊)的固态体124不能承受应力而发生不规则破裂(由于液囊的形状不受到控制，所以可以预见这种不规则性)。9％的体积变化能够导致严重破裂的固态体124移动。应力的增长和固态体124的破裂可能会破坏已经被正确冻结的固态体124的内部微观结构，从而使其中的生物药物材料遭到破坏(破裂枝晶或剪切似玻璃状态，而生物药物材料110嵌入其中)。
固态体124的不规则破裂还可能对柔性无菌容器104的壁产生力作用。根据破裂进展方式和冻结材料各部分移动的方式，这种应力增长和破裂可能会导致固态体124的各部分移动并损坏柔性无菌容器104的壁。柔性无菌容器104的壁损坏可能会导致生物药物材料110的泄漏和损失，或使无菌状态受到污染或损害。
冻结过程中锥形腔108的锥度有利于从下到上冻结。在该情况下，枝晶冻结面126首先在锥形腔108的底部相互靠近。随着枝晶冻结面126继续相互靠近，所有液态生物药物材料110被向上推进到柔性无菌容器104的顶部空间中，并通常不会作为液囊而被围在枝晶冻结面126之间或柔性无菌容器104内的任意位置。这样，锥形腔108减少形成的液囊的数量，从而提供应力减小冻结。因此，可以认为将进行应力减小冻结，其中导致随后的膨胀和应力的液囊的数量对于大液囊(即大于冻结体积的10％的液囊)为0，对于小液囊则小于5(即等于或小于冻结体积的10％的液囊)。
为了促进从下向上的冻结，具有竖直方向分量的温度梯度能够在锥形腔108的壁内扩展。这可以以多种方式实现。例如，低温冷却液体122能够从低温冷却罩106的底部引入，从其顶部引出。其它实施例包括传热系数的处理，锥形腔108壁的底部数值较大，而顶部数值较小。这使得锥形腔108的顶部和底部具有不同的热通量，产生的热通量梯度引起从下到上的冻结，即应力减小冻结。
锥形腔108还支承柔性无菌容器104，当柔性无菌容器104装满制品后，锥形腔108为柔性无菌容器104的最终形状提供模型。锥形几何形状按照腔的尺寸而确定柔性无菌容器104的形状，这对于冷冻非常重要。根据上面的详细论述，由于流体静压力从柔性无菌容器104的壁分布到锥形腔108的壁上，所以锥形腔108还具有良好的热接触。
柔性无菌容器104的温度监测装置可以安装在锥形腔108的一个或多个点上，也可以与锥形腔108形成为一体。在该实施例中，一个或多个温度传感器130的作用包括通过锥形腔108和容器104的接触来指示冻结(液相消失)端。因此在该实施例中，一个或多个温度传感器130提供有关枝晶冻结面增长速率的信息，并作为反馈回路的一部分。
图3A-3B显示生物药物材料低温保藏系统300的锥形腔的几幅样图。
图3A显示，由于高度302、厚度304和锥度306可以保持常量，因此可以通过增加锥形腔的数量达到线性增加的目的。这一原理已经在上面描述过了。
图3B显示了另一获得线性增加的方式。而且，高度302、厚度304和锥度306可以保持常量。在该实施例中，一旦确定了最优尺寸和冻结面速度，图中尺寸“z”可以增加或减小以线性增加或减小系统的冻结体积。例如，“z”尺寸为“1/2z”的锥形腔310的体积是锥形腔312的体积的1/4、锥形腔316的体积的1/8，其中锥形腔316的“z”尺寸为“4z”。如图中所示，“z”尺寸为“3z”的锥形腔314的体积与“z”尺寸为“4z”的锥形腔316的体积相比线性变化。因此，锥形腔314比锥形腔316的体积小25％。
在使用中，冷却系统的热排出量可以与容器的长度成比例地变化，而保持相同的冷却表面温度，即可以使每单位表面面积的热通量保持不变。因此，利用例如柔性的聚合材料形成具有不同长度的容器，可以根据具有对应容器最优剖面尺寸和形状的共同长宽比的冷却系统设计不同的增长过程。这样，大体积与小体积将具有相同的热历程，从而不管规模大小，制品的质量都可以保持不变。
在另一实施例中，可以使用多个不同体积的柔性无菌容器来贮藏、冷冻和解冻批量产品，提供附加的灵活性。例如，相同剖面几何形状但是只占据体积的一小部分的采样袋能够与处理袋(processbag)类似地冷冻。当冻结后，可以拆掉采样袋，分析其中的内容。样品在样品袋中的冻结和解冻将具有与在相应大尺寸袋中处理的产品相同的热历程。
附加的灵活性还通过在给定冷却板组件上冻结的可能性来提供，该冷却板组件是z长度比冷却板所允许的更小的袋。在该情况下，这个袋可以安置在板的中心处的两个隔热垫之间以减少末端效应。
例1：下面的例子描述利用厚度方法按比例增长。长度和厚度都是常量，分别是12cm和40cm。通过冷冻平行构造的10cm或42cm长的容器，可以获得40倍的体积增加。冷冻时间和冷冻率保持为常量。
表1
增长因子     1     4     20     40
体积(升)     5     20     100     200
容器长度(cm)     10     42     20     417
42cm长度容器的号码     0.25     1     5     10
图4显示根据本发明的生物药物材料低温保藏系统200，其除了以内部温度通道230和内部温度传感器216代替温度传感器130之外，基本上与生物药物材料低温保藏系统100相同。
图5显示根据本发明的生物药物材料低温保藏系统300的一部分。生物药物材料低温保藏系统300包括柔性无菌容器104、锥形腔108、生物药物材料110、内部温度传感器216、低温制冷剂122、固态体124、枝晶冻结面126、枝晶128、内部温度传感器通道230、第二温度传感器204、第三温度传感器206和锥角208。
生物药物材料低温保藏系统300的排列和操作基本与生物药物材料低温保藏系统200相同，只是增加了第二温度传感器204和第三温度传感器206。第二温度传感器204和第三温度传感器206用于提供有关推进冻结面126和垂直于壁的温度梯度的信息。例如，第二温度传感器204和第三温度传感器206可以安置在偏离中心线的位置(例如在中心线和柔性无菌容器104的壁之间)。在一排上安置多于两个的传感器可以提供有关冻结面推进和制品中温度梯度的更详细信息。如图5所示，利用多点温度传感器或多个温度传感器可以直接读取梯度值。
在一实施例中，在以下多点读取：安置在靠近柔性无菌容器104的壁上的第三温度传感器206，与柔性无菌容器104的壁有特定距离的第二温度传感器204，以及在中心线上的温度传感器116。第二温度传感器204和第三温度传感器206用于监测固态体124内的温度梯度，而中心线传感器将指示冻结结束。测得的固态体124内的温度梯度涉及冻结面速度，因此可被控制系统使用。由于枝晶增长通过热通量或冻结面速度来控制，因此测得的温度梯度可以被用于控制枝晶增长。在一排上安置多于两个的传感器可以提供有关冻结面推进和制品中温度梯度的更详细信息。
由上面的描述，本领域技术人员很容易理解内腔108和/或容器104可以是包括立方体、球体、圆柱体、圆锥体以及它们的各种组合在内的各种不同形状，但并不限于这些形状。图6示出了具有立方体形状的内腔108以及具有相应立方体形状的容器104。而且，在该示例中，容器104和/或腔108可以直接插入低温冷却罩106中的低温冷却剂122中，如在与本申请具有共同申请人的美国专利09/863,126中被描述的。尽管此处容器被描述为柔性容器，但容器也可以由半刚性或刚性材料形成。例如，半刚性材料可以使空的或充满生物药物材料的容器保持其形状和/或靠自身立起。这种半刚性容器的一个例子可以包括与标准塑料牛奶壶相同的容器，其可以由聚乙烯等形成。
对于本领域的普通技术人员而言，显然在不脱离本发明的精神或范围的前提下，可以对本发明的低温保藏系统元件、系统和方法作出各种修改和变化。因此，可以认为本发明覆盖了那些落在附属权利要求及它们的等同替换的范围内的修改和变化。

Claims (41)

1.一种生物药物材料低温保藏系统，包括：
具有外表面区域的容器，其适于容纳生物药物材料并在其内部将生物药物材料冷冻和解冻；
低温冷却罩，其具有用于容置所述容器的内腔；
所述低温冷却罩中的至少一个传热表面，当所述低温冷却罩的内腔容置所述容器时，所述至少一个传热表面与所述容器的外表面区域相接触；
与所述低温冷却罩热连接的低温制冷机，用于使液体流到所述至少一个传热表面以控制所述至少一个传热表面和所述容器内生物药物材料的温度，所述液体与所述容器隔离开；
与所述低温冷却罩、所述至少一个传热表面、所述液体和所述低温制冷机中的至少一个热连接的温度传感器。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个外表面的至少10％。
3.根据权利要求2所述的系统，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个外表面的至少50％。
4.根据权利要求3所述的系统，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个外表面的至少75％。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述外表面区域包括第一表面区域和第二表面区域，其中，所述至少一个传热表面包括与所述第一表面区域相接触的第一传热表面，以及与所述第二表面区域相接触的第二传热表面。
6.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第一表面区域和第二表面区域构成所述容器整个外表面的至少10％。
7.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第一表面区域和第二表面区域构成所述容器整个外表面的至少50％。
8.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第一表面区域和第二表面区域构成所述容器整个外表面的至少75％。
9.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，所述第一表面区域与所述第二表面区域相反。
10.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述容器是柔性的，并且当充满所述生物药物材料时，其与所述低温冷却罩的所述内腔的形状一致，其中，所述至少一个传热表面与所述外表面区域相接触。
11.根据权利要求10所述的系统，其特征在于，所述容器的外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少10％。
12.根据权利要求11所述的系统，其特征在于，所述容器的剖面为锥形。
13.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述容器是刚性或半刚性的，并且其为空容器时与所述低温冷却罩的所述内腔的形状一致。
14.根据权利要求13所述的系统，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个表面的至少10％。
15.根据权利要求13所述的系统，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少50％。
16.根据权利要求13所述的系统，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少75％。
17.根据权利要求14所述的系统，其特征在于，所述容器的剖面为锥形。
18.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制温度的低温制冷机包括将生物药物材料内的枝晶冻结面速度控制在从大约5毫米/小时到大约250毫米/小时的范围内。
19.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制温度的低温制冷机包括将生物药物材料内的枝晶冻结面速度控制在从大约8毫米/小时到大约180毫米/小时的范围内。
20.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述控制温度的低温制冷机包括将生物药物材料内的枝晶冻结面速度控制在从大约10毫米/小时到大约125毫米/小时的范围内。
21.一种生物药物材料低温保藏方法，包括：
将生物药物材料放入具有外表面区域的容器中进行冷冻和解冻；
将所述容器容置在低温冷却罩中，所述低温冷却罩具有用于容置所述容器的内腔；
使所述低温冷却罩中的至少一个传热表面与所述容器的外表面区域相接触；
将低温制冷机与所述低温冷却罩热连接，并使冷却液流到所述至少一个传热表面以控制所述传热表面和所述容器内生物药物材料的温度，所述冷却液与所述容器隔离；
将温度传感器热连接到所述低温冷却罩、所述至少一个传热表面、所述液体和所述低温制冷机的至少一个上。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器总体外表面区域的至少大部分。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个外表面区域的至少10％。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个外表面区域的至少50％。
25.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个外表面区域的至少75％。
26.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述外表面区域包括第一表面区域和第二表面区域，其中，所述至少一个传热表面包括与所述第一表面区域相接触的第一传热表面，以及与所述第二表面区域相接触的第二传热表面。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第一表面区域和所述第二表面区域构成所述容器总体外表面区域的至少大部分。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第一表面区域与所述第二表面区域相反。
29.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述容器是柔性的，并且当充满所述生物药物材料时，其与所述低温冷却罩的所述内腔的形状一致，其中，所述至少一个传热表面与所述外表面区域相接触。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述容器的外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少10％。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述容器的外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少50％。
32.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述容器的外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少75％。
33.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述容器具有锥形剖面。
34.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述容器是刚性或半刚性的，并且其为空容器时与所述低温冷却罩的内腔的形状一致。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少10％。
36.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少50％。
37.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，所述外表面区域构成所述容器整个表面区域的至少75％。
38.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述容器具有锥形剖面。
39.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，温度控制包括将生物药物材料内的枝晶冻结面速度控制在从大约5毫米/小时到大约250毫米/小时的范围内。
40.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，温度控制包括将生物药物材料内的枝晶冻结面速度控制在从大约8毫米/小时到大约180毫米/小时的范围内。
41.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，温度控制包括将生物药物材料内的枝晶冻结面速度控制在从大约10毫米/小时到大约125毫米/小时的范围内。
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