CN104719284B - 在冷冻、解冻和存储生物制药材料中使用的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于冷冻、解冻、运输或存储生物制药材料的系统(5)，其包括容器(10)、保持件和多个传热元件(30)。容器(10)构造为在其中保存生物制药材料。保持件(15，415，416，515)具有用于接收容器的腔(550，650)，并且包括界定腔(550，650)的内表面。多个凹穴(20，420，621，622，623)接触容器的外表面并且接收于腔(550，650)中。这些凹穴(20，420，621，622，623)的每个凹穴(20，420，621，622，623)包括凹穴腔(122，421)。传热元件(30)主动地控制保存于容器(10)中的生物制药材料的温度，并且接收于凹穴腔(122，421)中。

Description

在冷冻、解冻和存储生物制药材料中使用的系统和方法
本申请是申请日为2010/11/23、申请号为201080061970.2、申请人为赛多利斯北美公司的分案申请。
技术领域
本发明总体上涉及生物制药材料、保存方法和系统，并且更具体地涉及用于冷冻、存储、运输和解冻生物制药材料的系统和方法。
背景技术
生物制药材料的保存在其制造、使用、运输、存储和销售中都是重要的。例如，生物制药材料经常通过在处理步骤之间和在存储期间冷冻来保存。类似地，作为开发工艺的一部分，生物制药材料经常冷冻和解冻以提高质量或简化开发工艺。生物制药材料也可能需要在某一温度范围下存储和装运。
在冷冻生物制药材料时，期望在没有生物制药材料显著的退化的情况下保留生物制药材料的总体质量并且尤其是药理活性。
生物制药材料的保存，尤其是大批量，经常涉及将包含液体生物制药材料的容器放置于柜式冷冻机、卧式冷冻机或人进得去的冷冻机并且允许生物制药材料冷冻。具体地，通常体积为1升以上并且可高达10升以上的容器通常放置于柜式冷冻机、卧式冷冻机或人进得去的冷冻机中的搁架上，并且允许生物制药材料冷冻。这些容器可以是不锈钢容器、塑料瓶或大玻璃瓶、或者塑料袋。它们通常填充至指定体积，以允许冷冻和膨胀并且然后在通常范围从负20℃至负70℃或更低的温度下被传送入冷冻机。
一次性使用的大体积存储容器，比如塑料袋或其他柔性容器，经常受损，导致生物制药材料的损失。尤其，生物制药材料在冷冻期间的体积膨胀会在过度填充的袋中或在邻近袋材料的堵塞液体的凹穴中 产生过度的压力，可能会导致袋的破裂或对其完整性的损坏。而且，这种一次性容器比如塑料袋在其冷冻、解冻或运输期间的操纵经常会导致其受损，例如由于操作者失误或使用中对袋的不充分保护所引起的震动、磨损、冲击或其他误操作事件。
类似地，大体积生物制药材料的解冻可涉及将它们从冷冻器移除，并允许它们在室温下解冻。在某些情况下，解冻也会导致产品损失。另外，在某些情况下，生物制药材料的快速解冻可能会产生比缓慢解冻更少的产品损失。而且，还可期望控制生物制药材料在解冻过程期间的温度，因为在某些情况下一些生物制药材料暴露于升高的温度也会导致产品损失。例如，可能期望将一种解冻的生物制药材料在其解冻期间维持于大约0℃同时仍然处于液体和固体形式。在期望解冻的情况下，必须保护生物制药材料免受可能会由于对容器的冲击或破裂所引起的损坏。
在另一示例中，套层的不锈钢容器在其中接收生物制药材料用于冷冻和解冻。在又一示例中，袋接收于板式冷冻机中，以控制这种袋中的生物制药材料的温度。然而，套层不锈钢容器需要显著的投资成本并且存在着交叉污染的危险。而且，使用板式冷冻机来控制袋或柔性容器中的生物制药材料的温度，则需要板式冷冻机自身的显著投资成本。而且，与这种板式冷冻机一起使用的柔性容器缺乏坚固性或耐用性，并且因而可能会在使用中损坏。
从文献No.WO-A-01/02268中已知一种绝热容器，其包括将维持于预定温度范围内的有效载荷体积。所述容器包括冷储存器以及与有效载荷体积热接触的热凝胶以用作冷储存器和所述有效载荷体积之间的热障。其还包括温度控制设备，——比如举例来说Peltier传感器，其安装于冷储存器和热凝胶之间用以控制从凝胶至冷储存器的热流动。
文献No.US-B1-6220051描述了一种冷却系统，其包括由液化气填充的液化气气缸、保持液化气气缸的保持件以及安装于保持件上的控制盒。控制盒提供有喷嘴，用于将液化气射流直接地喷射入容器或者喷射入容器的冷却部分。
文献No.WO-A1-98/34078还公开了一种用于加热或冷却介质的传热系统。尤其，一个定位于容器内部的结构用来将容器分段为多个隔室，并且具有紧密地贴近容器内表面的远端以允许形成将热导入介质内或从中导出的传热桥。
文献No.US-A-3942 668描述了一种细长容器，其包括圆形细长凹形元件以及圆形细长空心凸形元件，凸形元件用于可滑动和旋转地插入凹形元件。所述细长容器能插入罐中并且放置于液体冷冻剂中，以维持于预定温度下。
文献No.WO-A1-97/29331公开了一种将由酶样品填充的瓶维持于冷却状态的冷却器组件。该冷却器组件包括具有用于将样品瓶保持于竖立位置的井型件的泡沫块、外泡沫盒以及盖。泡沫块定位于外泡沫盒内。盖然后放置于外泡沫盒的顶部上，以便为泡沫块提供进一步的隔绝。在使用中，泡沫块经由填充孔由液体比如水填充，并且然后冷冻。瓶放置于冷冻泡沫块的井型件中，以使得瓶的内容物在放置于具有环境温度的房间中时保持冷却。
这也从现有技术文献US3,942,668、US4,011,736、US5,103,651、US5,548,967、US5,638,686、US-B1-6,196,296、US-B1-6,220,051、US-B1-6,302,327、US-B1-6,453,683、US-B2-6,775,473、US-B2-6,786,054、US-B2-6,635,414、US-B2-6,945,056、US-B2-6,996,995、US-B2-7,055,583、US-B2-7,104,074、US-B2-7,137,261、US-B2-7,263,855、US-B2-7,337,908、US-B2-7,353,658、US-A1-2004/0226309、US-A1-2007/0062670、US-A1-2008/0000624、GB-A-2236694、WO97/29331、WO98/34078和WO01/02268中已知。
因而，需要一种用于冷冻、解冻和存储生物制药材料的系统和方法，包括可用于生物制药材料的冷冻、解冻、运输和存储的容器以及这种容器的保持件。
发明内容
本发明在第一个方面提供了一种用于冷冻、解冻、运输或存储生物制药材料的系统，其包括：用于在其中保持生物制药材料的容器装 置；具有用于接收所述容器的保持件腔的保持件，所述保持件包括其内表面界定所述保持件腔的凹穴。所述凹穴接触所述容器装置的外表面，所述凹穴包括凹穴腔。而且，该系统还包括用于主动地控制保持于所述容器装置中的生物制药材料的温度的传热元件，所述传热元件接收于所述凹穴腔中。
根据一个实施例，该系统包括构造来相对于所述凹穴腔插入和移除所述传热元件的机构。
根据一个实施例，所述凹穴包括在其顶端上的用于接收所述传热元件的开口。
根据一个实施例，所述凹穴构造为在其中保持液体，液体促进接收于所述凹穴腔中的所述传热元件和所述保持件之间的传热以控制保持于所述容器中的生物制药材料的温度。
根据一个实施例，所述保持件包括保持件壁，所述保持件壁在生物制药材料处于液态时朝着所述腔呈凹形。
根据一个实施例，该系统还包括用于确定所述传热元件何时正确地定位于所述凹穴腔中的定位传感器。
根据一个实施例，该系统还包括用于确定所述腔何时由液体充分地填充的传感器。
根据一个实施例，该系统还包括与所述传热元件分开的补充加热器，其升温所述凹穴腔中的液体以在冷冻操作期间维持没有冰的通道从而形成用于一部分液体的离开路径。
根据一个实施例，该系统还包括接收于所述容器装置中的补充加热器以维持所述容器装置中的没有冷冻生物制药材料的通道。
根据第二个方面，本发明提供了一种用于冷冻、解冻、运输或存储生物制药材料的系统，所述系统包括：用于在其中保持生物制药材料的容器装置；具有多个凹穴的保持件，凹穴接触所述容器装置的外表面，所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔；所述保持件具有用于接收所述容器装置的保持件腔，所述多个凹穴包括界定所述保持件腔的内表面，所述内表面包括接触所述容器装置的相对侧面的两个接触表面。
根据一个实施例，所述多个凹穴的每个凹穴包括在其顶端上的用 于接收传热元件的开口，所述传热元件用于控制保持于所述容器中的生物制药材料的温度。
根据一个实施例，所述多个凹穴的每个凹穴构造为在其中保持液体，液体在所述传热元件接收于所述腔时促进接收于所述凹穴腔中的所述传热元件和每个凹穴的壁之间的传热以控制保持于所述容器装置中的生物制药材料的温度。
根据一个实施例，所述保持件包括保持件壁，所述保持件壁在生物制药材料处于液态时朝着所述腔呈凹形。
根据一个实施例，所述保持件包括保持件壁，所述保持件壁在生物制药材料处于液态时朝着彼此呈凹形。
根据一个实施例，所述多个凹穴的每个凹穴从所述开口呈锥形以易于所述传热元件的插入和移除。
根据第三个方面，本发明提供了一种用于冷冻、解冻或存储生物制药材料的方法，所述方法包括：将保持生物制药材料的容器装置接收于保持件的保持件腔中；保持件的凹穴接触所述容器装置的外表面，凹穴包括凹穴腔；将传热元件接收于凹穴腔中；以及主动地控制传热元件的温度以控制保持于容器装置中的生物制药材料的温度。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制传热元件的温度以冷冻生物制药材料，并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件和凹穴的壁之间的传热。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入凹穴以在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入容器装置以在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制液体的温度以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生物制药材料的温度。
一种用于混合生物制药材料的方法，所述方法包括：将保持生物制药材料的容器装置接收于保持件的保持件腔中；所述保持件包括接触所述容器装置的外表面的多个凹穴，所述多个凹穴的每个凹穴包括 凹穴腔；所述多个凹穴的内表面界定保持件腔；以及移动保持件以引起容器装置中的生物制药材料的混合。
根据一个实施例，所述移动包括周期性地移动保持件。
根据一个实施例，所述移动包括随机地移动保持件。
根据一个实施例，该方法还包括将传热元件接收于凹穴腔中并且主动地控制传热元件的温度以控制保持于容器装置中的生物制药材料的温度。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制传热元件的温度以冷冻生物制药材料，并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件和凹穴的壁之间的传热。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入凹穴从而提供在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入容器装置从而提供在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制液体的温度以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生物制药材料的温度。
根据第四个方面，本发明还涉及一种用于混合生物制药材料的方法，所述方法包括：将保持生物制药材料的容器装置接收于保持件的保持件腔中；保持件的多个凹穴接触所述容器装置的外表面，所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔；所述多个凹穴的内表面界定保持件腔；以及在容器装置的第一位置从容器装置移除生物制药材料并且在第二位置重新引入生物制药材料以引起生物制药材料的混合。
根据一个实施例，该方法还包括将传热元件接收于凹穴腔中并且主动地控制传热元件的温度以控制保持于容器装置中的生物制药材料的温度。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制传热元件的温度以冷冻生物制药材料，并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件和凹穴的壁之间的传热。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入凹穴从而提供在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入容器装置从而提供在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制液体的温度以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生物制药材料的温度。
根据第五个方面，本发明提供了一种用于混合生物制药材料的方法，所述方法包括：将保持生物制药材料的容器装置接收于保持件的保持件腔中；保持件的多个凹穴接触所述容器装置的外表面，所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔；所述多个凹穴的内表面界定保持件腔；以及在容器装置中的生物制药材料中移动混合机构从而引起生物制药材料的混合。
根据一个实施例，混合机构的移动包括移动生物制药材料中的探针，该探针具有正交地连接至轴的带有一个或多个成一定角度的孔口的板并且沿着该轴的纵轴在线性行程之下驱动该轴。
根据一个实施例，该方法还包括冷冻生物制药材料中的探针并且在生物制药材料的解冻开始时加热探针以形成没有冰的空工作体积。
根据一个实施例，移动混合机构包括旋转生物制药材料中的推进器。
根据一个实施例，该方法还包括冷冻生物制药材料中的推进器并且在生物制药材料的解冻开始时加热推进器以形成没有冰的空工作体积。
根据一个实施例，该方法还包括将传热元件接收于凹穴腔中并且主动地控制传热元件的温度以控制保持于容器装置中的的温度。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制传热元件的温度以冷冻生物制药材料，并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件和凹穴的壁之间的传热。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入凹穴从而提供 在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将补充加热器引入容器装置从而提供在由于控制传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。
根据一个实施例，该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制液体的温度以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生物制药材料的温度。
最后，本发明还公开了一种用于冷冻、解冻、运输或存储生物制药材料的系统，所述系统包括：用于在其中保存生物制药材料的容器装置；保持件，其具有用于接收所述容器装置的保持件腔，所述保持件包括其内表面界定了所述保持件腔的凹穴；所述凹穴接触着所述容器装置的外表面，所述凹穴包括凹穴腔；用于主动地控制被保存于所述容器装置中的生物制药材料的温度的传热元件，所述传热元件接收于所述凹穴腔中；所述系统还包括构造成可相对于所述凹穴腔插入和移除所述传热元件的机构；其中所述凹穴包括在其顶端上的用于接收所述传热元件的开口。
本发明还公开了一种用于冷冻、解冻、运输或存储生物制药材料的系统，所述系统包括：用于在其中保存生物制药材料的容器装置；具有多个凹穴的保持件，所述多个凹穴接触所述容器装置的外表面，所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔；所述保持件具有用于接收所述容器装置的保持件腔，所述多个凹穴包括界定所述保持件腔的内表面，所述内表面包括与所述容器装置的相反侧面相接触的两个接触表面；其中所述多个凹穴的每个凹穴包括在其顶端上的用于接收传热元件的开口，所述传热元件用于控制保存于所述容器中的生物制药材料的温度。
附图说明
视为本发明的主题尤其在说明书结论处的权利要求中指出和明确地声明。本发明的前述和其他特点以及优点将易于从以下结合附图对优选实施例的详细描述中理解到，在附图中：
图1是根据本发明的用于接收保存生物制药材料的容器的保持件(所述保持件接收于托板基部上)的透视图；
图2是用于将传热元件插入图1的保持件的袋并且控制保持于保持件中的生物制药材料的温度的过程的侧面透视图；
图3A 是穿过图1的保持件的水平横截面；
图3B是穿过图1的保持件的竖直横截面，示出了传热流体流过定位于保持件的一侧上的凹穴中的传热元件；
图4是图1的保持件在没有容器位于其腔中时的透视图；
图5是示出示出图1的保持件1的框图，其接收结合至泵和控制器的传热元件，并且传热元件从提升机降低入保持件的凹穴；
图6是如图1所示的三个保持件的透视图，它们绘出为一起在托板基部上并且其上具有盖板；
图7是图1的保持件的一部分的侧面横截视图，示出接收于保持件的外表面上的凹穴中的传热元件；
图8是图1的保持件的侧面横截视图，示出了接收于其凹穴中的传热元件，以及补充加热元件；
图9是根据本发明另一实施例的多个保持件的透视图，其中一个的顶部移除以示出在其中接收两个凹穴的腔；
图10是图9的多个保持件的顶部正视图，示出接收于顶部移除的保持件中的容器；
图11是图9的多个保持件的侧面正视图；
图12是根据本发明不同实施例的保持件的透视图；
图13是构造为接收于图12的保持件中的容器的透视图；并且
图14是根据本发明的容器的又一实施例的透视图。
具体实施方式
根据本发明的原理，提供了用于冷冻、解冻和存储生物制药材料的系统和方法。
在图1-4所示的示例性实施例中，示出了用于冷却、冷冻、保存、处理和解冻生物制药材料的系统5。该系统可包括无菌容器，比如呈袋形式的柔性容器10，其构造为包含生物制药材料，并且构造为接收 于支撑和/或保护结构(比如保持件15)中并且由其支撑。保持件可接收于基部17中，基部17具有用于接收和支撑保持件15的底端119的多个凹陷或槽117。
保持件15可构造为保护和维持柔性容器的形状。如图1-3所示，柔性容器可与保持件的几何形状相顺应或相符形。保持件15还包括一个或多个外部凹穴20，用于接收一个或多个传热元件30。如图3和7最好地示出，传热流体可循环穿过传热元件(例如，经由泵)并且从而穿过每个凹穴，以引起保持于保持在保持件中的容器中的生物制药材料的冷冻或解冻。水或另一流体可设置于凹穴20中(即，传热元件周围)以便于传热元件和保持件的外表面22之间的传热。凹穴20可通过凹穴结构元件25至保持件15的外表面22的连接或相对于后者的单体成型而形成。每个凹穴的腔122可如图4所示由外表面22和每个结构元件25的内表面125界定。
保持件15可由塑料形成，并且也能由金属比如不锈钢或铝制成。对于低温应用，聚乙烯是优选的。通过使用塑料，能利用比如滚塑、吹塑以及热成型之类的制造技术，这使得能获得显著的成本和重量减少以及较大的设计灵活性。
保持件15可单体地形成(例如，具有5个单体侧部和一个开口顶部)，或者其可形成为可彼此连接的两个或更多部分，比如蚌壳设计。这种分离部分可以是彼此的镜像，并且这些部分可允许各个部分进行嵌套，从而增大在为空时的包装密度。凹穴结构元件25也可相对于一体式保持件(例如保持件15)单体地形成，或者这种多件式保持件可形成为彼此的镜像。
保持件15具有内表面40，其界定接收容器10的腔50并且与容器10的几何形状相符形。内表面40可包括相对的接触表面41，其在容器10的相反侧面上接触容器10，并且其可从保持件15的顶端118延伸至底端119。保持件15具有顶部开口23以允许通向腔50的通路，用于在填充之前安装容器10以及在排干之后移除。保持件15可包括允许用于生物制药材料的填充、排干、取样等的端口贯穿其中的特征件(例如开口、阀)。保持件15可选地具有另外地允许容器15的接缝以避免在装运和操纵期间承压的特征件(例如，槽或腔)。保持件15 还可具有比如管道夹子或保护凹穴之类的特征，以定位、保护和/或组织容器外面的部件，比如管道、夹具、连接器、阀、仪表、过滤器等。
如所示，保持件15包括一个或多个凹穴20，它们可位于其纵向表面上或者能位于基本上其所有外表面上。凹穴将优选地占据尽可能大的表面积，以促进保持于其中的传热元件和保持于容器10中的生物制药材料之间的传热。每个凹穴在其顶端处具有开口26，以允许每个凹穴接收其中一个可移除传热元件30的某个部分。每个凹穴可从保持件15的顶端118延伸至底端119。
而且，凹穴在凹穴结构元件25至保持件20的外表面22的连接点处(即，双壁结构中的两个壁被带至一起以在接触点处形成肋)提供结构刚性。凹穴结构元件25至保持件20的外表面22的连接能抵抗或克服静液压力、外力、以及容器10中的生物制药材料在冷冻和解冻期间的膨胀和收缩作用。如图4所示，凹穴结构元件25可单体地形成为单个的单体部分28，以使得凹陷部分27连接至外表面22并且凹穴形成部分29背离外表面22地延伸以形成凹穴20。
而且，凹穴接收着传热元件，以在保持件15和容器10内的加热/冷却表面(即，传热元件的外表面)和生物制药材料之间提供最小间隔。凹穴结构元件25可连接至外表面22，以使得凹穴是液密的(例如，经由密封、密封连接或单体构造)。这允许每个凹穴保持水或另一液体，从而促进凹穴20和保持件15中的传热元件30之间的传热，从而促进相对于保持于容器10中的生物制药材料的传热。
更具体地，在传热元件30插入凹穴时，环形间隙存在于每个传热元件与每个凹穴结构元件25的内表面125和外表面22之间。这种间隙是期望的，以便于将传热元件引入凹穴和从其中移除，其是通过允许在每个传热元件周围具有间隙。然而，任何这种间隙将减少传热元件和保持件15并且因而减少与保持于容器10中的生物制药材料之间的传热。将液体(例如水)引入凹穴(例如凹穴20)会提供了从传热元件至外表面22并且因而容器10和保持于其中的生物制药材料的热桥。因而，任何传热减少通过让间隙充满液体比如水而避免或减少。液体可经由液体分配歧管31引入凹穴，液体分配歧管31也可允许其 所穿过的这种凹穴的排空，例如如图3所示。
在保持于凹穴20中的液体冷冻之后，还期望能提供空气隔绝作用的任何空间或间隙在冷冻液体和外表面22之间的最小化。任何这种间隙将降低传热元件30和容器15的内容物之间的传热。外表面22、凹穴结构元件25的内表面125、和/或传热元件30可包括突起或织纹表面，以促进在液体冷冻时液体之间的结合，并且从而抑制任何这种空气隔绝间隙或空间的形成。
而且，传热元件30可在期望冷却或加热保持于容器10中的生物制药材料时移动入凹穴20，并且可在保持于容器中的生物制药材料已经达到期望温度(例如解冻或冷冻温度)时移除，如图2所示。这种插入和移除可由例如用于升高和降低这种传热元件的伸缩设备120(例如，电动提升机或手动机构，如图5所示)进行。
传热元件30可包括一个或多个传热液体流过其中的管道，以控制保持件15、容器10和保持于其中的生物制药材料的温度。泵110(图5)可结合至控制器100(图5)，以使得流过传热元件30的传热液体流可调节保持于保持件15中的容器10内的生物制药材料的温度。传热元件30(例如用来让传热流体流动的管道)能包括在其外表面上的补充加热器(例如，一个或多个电阻线圈210，如图8所示)，以在容器10中的生物制药材料的冷冻期间保持通路打开(即未冷冻的路径)，从而允许液体在凹穴30中的运动。更具体地，这种加热器可将环形间隙中(即，传热元件与外表面22和内表面125之间)的冰的膨胀向上导向，而非允许其使外表面22或凹穴结构元件25变形。例如，补充加热器可在冷冻操作开始时接通一个时间间隔以保持液体通道没有冰，从而为否则一旦冷冻将会捕获和受压的环形液体提供离开路径。替代地，包含加热元件的分离探针(例如，探针200，如图8所示)可利用来代替传热元件的表面上的加热元件。这种分离探针可确定尺寸为维持凹穴中心和冰的顶面之间的液体通道打开。在另一未示出的示例中，这种补充加热器或探针可用于其中保存生物制药材料的容器(例如，容器10)内部，以使得为否则一旦生物制药材料冷冻就会受限和受压的环形液体生物制药材料提供离开路径。可选的，可使用容 纳有加热元件的单独探针(例如图8所示的探针200)，以取代位于传热元件的表面上的加热元件。这种单独探针的尺寸可设定为维持凹穴的中心和冰顶表面之间的液体通道处于打开状态。在另一个未示出的示例中，这种补充加热器或探针可使用在其中保持有生物制药材料的容器(即容器10)的内部，以使得离开路径被维持用于环形液体生物制药材料，要不然的话一旦生物制药材料冷冻的话，该离开路径会被堵塞和受压。
传热元件30可具有指状结构，包括上部共同区段或轨道31以及一个或多个指状物32，指状物32向下延伸并且具有与如图3所示的凹穴20相符形的形状。指状物可从轨道朝着凹穴呈锥形，以使得插入和移除更容易。而且，热交换器可构造为促进每个指状物的面对容器侧上的传热并抑制相反侧上的传热，例如经由相反侧上的绝缘。
如上所述，传热元件30可通过使传热流体循环穿过其内部通道而冷却和加热。例如，硅酮油，比如Dow Syltherm HF，可在大约-70℃至+40℃的温度范围上用作传热流体。传热流体的温度和流速可由外部设备控制，比如再循环冷却器，比如Sartorius StedimBiotech CU5000热控制单元。在图7所示的一个示例中，指状物32包括如该附图的横截视图所示的接收于一个或多个凹穴20中的盘管33。如上所述，轨道31可连接由此延伸的各个指状物。指状物可由例如不锈钢形成。而且，这种管道(例如传热元件30)可直接插入凹穴20或可包封于保护壳体中，并且壳体插入凹穴20。
替代地，代替让液体流过传热元件，传热元件可通过使流过其内部通道的冷冻剂(比如液氮、液氩、或液态二氧化碳)进行蒸发和流动来冷却。而且，传热元件能通过使流过内部通道的制冷剂(比如R-507)蒸发和流动来冷却。而且，传热元件能由电阻加热器加热。
传热元件可选地可由在指状物和主动型冷却/加热区域之间提供高导热性的元件来冷却和加热。高导热性元件的示例包括热管和各向异性石墨片。
保持件15的凹穴30可从开口呈锥形以使得传热元件30易于插入 和移除。而且，如上所述，保持件15可与基部17相啮合或接合或连接，基部17具有多个凹陷或槽117用于接收和支撑保持件15的底端119。基部17可构造(例如成形和确定尺寸)为允许其中具有容器10的保持件15由常规托板操纵装备(比如托板千斤顶和叉车)所运输。
在一个示例中，在保持于保持件15中的容器10内的生物制药材料冷冻之前，保持件15(例如其外表面22)可为朝着其内部(即腔50)凹形的，以使得在静液压力加载保持件15的壁(即由于冷冻的作用)时，壁向外挠曲以形成大致为矩形棱柱的形状。凹形的程度可随着盒的高度而变化，以补偿由于这种冷冻引起的偏差变化。
保持件15可具有盖板60以提供容器/盒组件的完全封闭。盖板可以上一体的或分离的。保持件15和/或连接于此的凹穴30可选地可以在外表面上具有绝缘层，以最小化运输期间的温度变化。绝缘层可以是可移除的或固定的。绝缘层可选地可以嵌在双壁结构中。
尽管容器10可具有任何有用的几何形状，在一个实施例中，容器是具有角撑构造的矩形棱柱，比如Sartorius Stedim Biotech Flexel 3D。容器在垂直于传热元件30平面的轴线上的宽度是特定的，以产生期望的加热和冷却响应。例如，宽度可比深度或高度小得多，以最小化冷冻或解冻容器的内容物所需的时间。然而，深度和高度通常由于存储和装运/操纵方面的考虑而受限于大约1米的实际最大值。在一个示例中，容器(例如容器10)可以是23.25英寸×7.87英寸×42英寸。这种容器将具有大约110升的可用体积和15％膨胀和安全富余。
容器10可由包括多层的层压膜形成。而且，柔性容器10内部的生物兼容性产品接触层可由例如低密封聚乙烯、非常低密封聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、聚丙烯、聚氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚亚胺酯或氟化乙烯丙烯形成。气体和水蒸汽阻挡层也可由聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物内的乙烯/乙烯基乙醇共聚物混合物形成。而且，柔性容器10可包括具有高机械强度的层(例如聚酰胺)，以及包括对热焊接具有绝缘作用的外层(例如，聚酯)。这些层可与热和冷条件兼容，并且能承受杀菌目的的电离和伽马射线照射。
容器10可适合于接收和包含冷冻和/或液体生物制药材料。在一个实施例中，生物制药材料可包含蛋白质溶液、蛋白质制剂、氨基酸溶液、氨基酸制剂、缩氨酸溶液、缩氨酸制剂、DNA溶液、DNA制剂、RNA溶液、RNA制剂、核酸溶液、核酸制剂、抗体及其片段、酶及其片段、疫苗、病毒及其片段、生物细胞悬浮液、生物细胞片段悬浮液(包括细胞器官、包容体、膜蛋白质、和/或膜)、组织片段悬浮液、细胞聚合体悬浮液、溶液中的生物组织、溶液中的器官、溶液中的晶胚、细胞生长介质、浆液、生物制品、血液制品、保存溶液、发酵物以及具有或不具有细胞的细胞培养液、以上物质和生物催化剂的混合物及其片段。
如上所述，容器10可构造(例如成形和确定尺寸)为将被接收于保持件15中，保持件15用作支撑柔性容器10的保护器、支撑结构或框架，如图1-5所示。保持件15可构造为在生物制药材料的填充、运输、存储和/或冷冻期间保护被保持于其中的容器。例如，保持件15可在生物制药材料由传热元件30在冷冻期间保持和保护容器10。
而且，容器10和/或保持件15可选地可装备有一个或多个温度传感器(未示出)以检测温度变化，从而监控容器10中的生物制药材料的冷冻/解冻进程。传感器可以一次性使用，可能在杀菌之前安装，或者它们可再使用。这种传感器可例如定位于容器壁(即，内表面40)上并且可结合至控制器。而且，容器10和/或保持件15可选地可装备有一个或多个热流量传感器(未示出)以量化热能进入或离开容器的速率。
在另一示例中，一个或多个温度传感器可定位于一个或多个凹穴20中以测量凹穴内部的液体的温度。这种传感器可结合至控制器并且用来确定在冷冻之后热交换器何时能从凹穴移除(例如，经由提升机)。这个传感器可安装于热交换器上以最小化保持件15上的仪器。另外的一个或多个传感器(例如，传感器116)可用来确定是否热交换器(例如，传热元件30)完全就座于凹穴中。这种传感器将理想地安装于热交换器上以最小化保持件15上的仪器。
在又一示例中，传感器可确定是否在热交换器和保持件15的外表 面22和/或每个结构元件25的内表面125之间的凹穴20中的环形空间是否被(例如，被水或另一液体)完全充满。这种传感器(例如，图5中的传感器117)可安装于热交换器(例如一个或多个传热元件30)上以最小化保持件15上的仪器。如果这种传感器是通过与静液压力相关联来测量液体水平的压力传感器，那么传感器可定位于用来将液体(例如水)移动入凹穴和从其中移除(例如经由歧管31)的管道中。而且，保持件15可选地可以具有用于数据记录器固定的位置。
而且，本领域技术人员将理解到，各种保持件(例如保持件15)可具有被构造(例如成形和确定尺寸)来接收各种尺寸容器(例如容器10)的腔(例如腔50)。尽管容器在这里描述为柔性容器，但是容器可由半刚性材料比如聚乙烯等制成。这种容器的一个示例能包括类似于标准塑料牛奶壶的容器。由这种类似半刚性材料制成的容器可得益于例如通过附接(例如固定地或可释放地)至保持件所提供的附加刚性。而且，不论由刚性、柔性还是半刚性材料形成，容器都包含可接触保持件(例如保持件15)的内表面的外表面，所述保持件可由这样一种材料形成，其便于与保持于结合至温度控制设备(例如传热元件30)的这种保持件(例如保持件15)中的容器(例如容器10)传热。还有，这种容器能具有各种形状，包括锥形形状(例如，朝着保持件的接收容器的闭合端)，以提高冷冻/解冻运动的效率以及将冰膨胀定向为朝着容器的顶部。而且，这种容器例如能是二维成形的柔性容器(即彼此附接的两个膜)或三维锥形的容器。
在图9-11所示的另一实施例中，保持件415可连接至一个或多个其他保持件416，其所有构造(例如成形和确定尺寸)为接收用于接收生物植物材料的柔性容器，比如上述柔性容器10。尤其，保持件415可沿着其相对纵向侧面在保持件腔450中接收两个凹穴(或套筒)420，它们可与保持件415分离或连接。容器10可接收于腔450的中心部分451中的凹穴420之间。还有，容器10能成形为相应于保持件415的壁417。
每个凹穴420可构造(例如成形和确定尺寸)为在其腔421中接收一个或多个传热元件，比如上述传热元件30。如图9-11所示，腔 421可从保持件415的第一端422开口至相对端423。在另一示例中，腔421能包括分离的部分，比如上述凹穴20。一个或多个传热元件可接收于腔421中。凹穴420可具有比保持件415的壁417更加柔性和/或更薄的壁425。而且，壁417可比壁425更加绝缘从而抑制从保持件415的传热。保持件415和凹穴420可由例如塑料或不锈钢形成。保持件415和凹穴420能通过滚塑而形成。
如上相对于保持件15和凹穴20所述，凹穴420可接收传热元件30以控制接收于腔350中的容器10的温度。凹穴420可构造为保持液体比如水，以保持固体/液体混合物和/或保持固体比如冰。与上述相对于凹穴20的分配歧管31相比，液体可使用汲取管引入每个凹穴420的腔421和从其中移除。在容器10接收于接触凹穴420的腔450中的同时，保持于容器10中的生物制药材料的温度可通过控制接收于凹穴420中的传热元件30的温度来进行控制，类似于上面相对于接收于凹穴20中的传热元件30的描述。
如图9-11所示，保持件415没有盖板，但是每个保存件416包括这种盖板460。保持件415也可接收这种盖板，盖板构造为密封和保护接收于腔450中的容器10，并且构造为允许保持其中具有生物制药材料的容器10的保持件415的运输。
另一示例在图12-14中示出，这是上述保持件415的变型。尤其，保持件515可构造(即成形和确定尺寸)为接收用于接收生物制药材料的柔性容器，比如图13所示的柔性容器510。容器510可包括连接于容器510的低端516附近的填充和排干管道514。
保持件515可沿着其相对纵向侧面在保持件腔550中接收三个凹穴(或套筒)520，它们可与保持件515分离或连接。更具体地，第一凹穴621可定位为与第二凹穴622和第三凹穴623相反。第二凹穴622和第三凹穴623可由管道通道624分离。在容器510接收于保持件515的腔650的中心部分651中时，管道514可接收于管道通道624中。保持件515还可包括门655，其允许通向保持于管道通道624中的管道514。
在又一未示出的示例中，类似于保持件515的保持件可包括管道通道而没有允许从保持件外面通向其中的门。替代地，这种容器的管道可从其顶侧上的开口插入管道通道。例如，这种管道通道能是这种保持件的侧壁中的凹槽或沟槽。在再一示例中，类似于保持件515的保持件可包括离开开口以允许管道穿过其中。这种管道可经由任何连接方式连接至保持件的外面以抑制对这种管道的损坏。
一种处理和/或保存生物制药材料的典型工艺如下所述。一个或多个容器(例如容器10)接收于保持件(例如保持件15、保持件415、保持件515)中，如附图所示。液体生物制药材料可穿过管道引入容器10。热交换器(例如传热元件30)插入凹穴(例如凹穴20、凹穴420、凹穴621、凹穴622、凹穴623)，并且凹穴可由水充满。热交换器被冷却(例如通过让传热流体流过其中)，直到容器的内容物被冷冻或其内容物处于期望温度以便运输和存储。凹穴中的包围传热元件的液体可首先冷冻，并在热交换器和凹穴壁(例如外侧22和内侧125)之间形成冰桥。在冷冻处理结束时，热交换器可短暂地升温(例如经由传热元件30、或补充加热器210)直到环形间隙中的冰熔化。热交换器由提升机或其他升高机构从凹穴移除。液体经由例如歧管或汲取管从凹穴移除。保持件15然后可从容纳热交换器的基座中移除。
在一个示例中，可期望混合容器10的内容物，或者在容器10中的生物制药材料解冻期间或者之后。混合可增大解冻速率并且提高同质性。这种混合可通过各种方法执行。在一个示例中，保持于保持件(例如保持件15、保持件415、保持件515)中的容器10可搅动(即移动)，以产生容器内部的运动。运动可以是随机的、周期性的、等等。这种运动的路径能是线性的、轨道型的、等等。在另一示例中，可执行再循环。具体地，液体可在一点处从容器泵送并且在另一点处引入，可选地通过分配歧管。在又一示例中，可进行振动混合。尤其，正交地连接至轴的探针沿着轴的长轴线以周期性线性行程受到驱动，探针具有带有一个或多个成一定角度的孔口的板。板中的成一定角度的孔口形成了液体中的单向流动。探针可在原处冷冻，并且然后在解冻开始时加热以形成没有冰的空工作体积。探针理想地一次性使用，以避 免将可再用探针插入无菌容器的复杂性。在最后一个示例中，推进器(或叶轮)可在原处冷冻，并且在解冻开始时加热以形成没有冰的空工作体积。推进器理想地一次性使用以避免将可再用推进器插入无菌容器的复杂性。
而且，保持件(例如保持件15、保持件415、保持件515)和容器10的内容物可在整个上述工艺期间经由上述监控设备和/或温度传感器、pH传感器或用于监控保持于其中的生物制药材料的任何特性的传感器进行监控。与监控相应的数据可存储于控制器或计算单元的存储介质(例如计算机磁盘、处理器、闪存等)上，其随后可传送至计算单元用以分析。替代地，监控设备可在工艺步骤期间结合至计算单元(例如，经由计算机线缆或无线地)。而且，上述解冻步骤可经由如上所述的各种混合机制完成。
从以上描述中，本领域技术人员将理解到，这里所述的容器可适合用于各种形状或尺寸的保持件中。而且，保持件可适合于接收各种形状或尺寸的容器。这些保持件或支撑结构可构造为用于包含生物制药材料的容器在液体或冷冻状态下的长期或短期存储，或者可适合于在液体或冷冻状态下运输包含生物制药材料的柔性容器。而且，这些保持件和容器可适合于与生物制药材料之外的其他材料一起使用。
虽然本发明在这里已经详细地示出和描述，但是对于本领域技术人员而言很显然，各种变型、增加、替代等能在不脱离本发明精神之下做出并且因此这些都视为处于本发明如所附权利要求所限定的范围内。

Claims (11)

1.一种用于冷冻、解冻、运输或存储生物制药材料的系统(5)，所述系统包括：
用于在其中保存生物制药材料的容器装置(10)；
保持件(15，415，416，515)，其具有用于接收所述容器装置(10)的保持件腔(50，450，550)，所述保持件(15，415，416，515)包括凹穴(20，420，621，622，623)，其内表面(125)界定了所述保持件腔(50，450，550)；
所述凹穴(20，420，621，622，623)接触着所述容器装置(10)的外表面，所述凹穴(20，420，621，622，623)包括凹穴腔(122，421)；
用于主动地控制被保存于所述容器装置(10)中的生物制药材料的温度的传热元件(30)，所述传热元件(30)接收于所述凹穴腔(22)中；
所述系统(5)还包括一被构造成可相对于所述凹穴腔(122)而插入和移除所述传热元件(30)的机构(120)；
其中所述凹穴(20，420，621，622，623)包括在其顶端上的、用于接收所述传热元件(30)的开口(23)。
2.根据权利要求1的系统(5)，其中所述凹穴(20，420，621，622，623)构造为在其中保存液体，所述液体促进在接收于所述凹穴腔(122，421)中的所述传热元件(30)和所述保持件(15，415，416，515)之间的传热，以控制保存于所述容器装置(10)中的生物制药材料的温度。
3.根据权利要求1的系统(5)，其中所述保持件(15，415，416，515)包括保持件壁(40)，所述保持件壁(40)在生物制药材料处于液态时朝着所述保持件腔(50，450，550)呈凹形。
4.根据权利要求1的系统(5)，还包括用于确定所述传热元件(30)何时正确地定位于所述凹穴腔(122，421)中的定位传感器(116)。
5.根据权利要求1的系统(5)，还包括用于确定所述凹穴腔(122，421)何时由液体充分地填充的传感器。
6.根据权利要求1的系统(5)，还包括与所述传热元件(30)分开的补充加热器(210)，其使所述凹穴腔(122，421)中的液体升温以在冷冻操作期间维持没有冰的通道，从而形成用于一部分液体的离开路径。
7.一种用于冷冻、解冻、运输或存储生物制药材料的系统(5)，所述系统(5)包括：
用于在其中保存生物制药材料的容器装置(10)；
具有多个凹穴(20，420，621，622，623)的保持件(15，415，416，515)，所述多个凹穴(20，420，621，622，623)接触着所述容器装置(10)的外表面，所述多个凹穴(20，420，621，622，623)中的每个凹穴(20，420，621，622，623)包括凹穴腔(122，421)；
所述保持件(15，415，416，515)具有用于接收所述容器装置的保持件腔，所述多个凹穴包括界定了所述保持件腔(50，450，550)的内表面，所述内表面包括与所述容器装置的相反侧面相接触的两个接触表面；
其中所述多个凹穴(20，420，621，622，623)中的每个凹穴(20，420，621，622，623)包括在其顶端上的、用于接收传热元件(30)的开口，所述传热元件用于控制被保存于所述容器装置(10)中的生物制药材料的温度。
8.根据权利要求7的系统(5)，其中所述多个凹穴(20，420，621，622，623)的每个凹穴(20，420，621，622，623)被构造为在其中保存液体，液体在所述传热元件(30)接收于所述凹穴腔(122，421)时促进在被接收于所述凹穴腔(122，421)中的所述传热元件(30)和每个凹穴(20，420，621，622，623)的壁(425)之间的传热，以控制保存于所述容器装置(10)中的生物制药材料的温度。
9.根据权利要求7的系统(5)，其中所述保持件(15，415，416，515)包括保持件壁(417)，所述保持件壁(417)在生物制药材料处于液态时朝着所述保持件腔(50，450，550)呈凹形。
10.根据权利要求7的系统(5)，其中所述保持件(15，415，416，515)包括保持件壁(50，450，550)，所述保持件壁在生物制药材料处于液态时朝着彼此呈凹形。
11.根据权利要求7的系统(5)，其中所述多个凹穴(20，420，621，622，623)的每个凹穴(20，420，621，622，623)从所述开口开始呈锥形，以易于所述传热元件(30)的插入和移除。
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