CN1519231A - 色胺与α-氨基酸的偶合产物，其制备方法及其在神经美容领域中的应用 - Google Patents

色胺与α-氨基酸的偶合产物，其制备方法及其在神经美容领域中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明的目的步及一族假二肽，它是一种吲哚－伯胺－色胺与选择的α－氨基酸之间的偶合产物。所述的假二肽具有以下通式(I)，其中：R1表示氢原子、酰基或酰氧基，R2表示选自L－谷氨酸、L－精氨酸、L－半胱氨酸、L－甲硫氨酸、L－组氨酸、L－色氨酸、L－酪氨酸的α－氨基酸的侧链。本发明还涉及所述产物的制备方法，以及它们在神经美容组合物中的应用，或作为对皮肤神经系统有活性的物质的应用。

Description

色胺与α-氨基酸的偶合产物， 其制备方法及其在神经美容领域中的应用
本发明涉及假二肽族，色胺与选择的α-氨基酸之间的偶合产物，其中色胺是一种吲哚-伯胺。
本发明的目的还涉及所述产物的制备方法及其作为活性物质在皮肤神经系统的应用。
神经系统与皮肤细胞之间在解剖学方面和功能方面的相互作用是众多的，并且现已充分确定。此外，这种新认识扩大到新的活性领域，特别是美容，所谓神经美容”，其描述了任何旨在对这样的相互作用起作用，并因此旨在治愈任何关联的皮肤美容损伤或失调的作用。
皮肤实际上是一种高度受神经支配的器官。这种神经分布在真皮层中密集而且精细，而且还直到位于表皮中最浅层，除了角质层。我们的感觉系统，如触觉、疼痛、痒感、温度、压力等，都特别地基于这种神经分布。
因此，神经与皮肤之间的联系是高度相关的，除了物理接触之外，特征还在于信息在神经细胞与皮肤细胞之间的持久交换。包括这种所谓的“神经性的”通讯在内的机制现在是人们熟知的。这些交换首先是称作神经介质的生物活性物质的结果(Lotti T.等人，《J.Am.Acad.Dermatol.》(1995)，第33卷，第482-496页)。在真皮和表皮中发现的大多数这些神经信息化学载体来源于肽：P物质、神经肽Y、降钙素基因相关肽或CGRP等…。但其他的属于儿茶酚胺组，特别地有肾上腺素和乙酰胆碱。而且，这些交换还产生于皮肤细胞表面上存在的神经介质-特异性受体，不论这些细胞是不是有神经的。当这些受体被神经介质激活时，它们调节皮肤细胞的性质，既调整表皮细胞(角质细胞、黑素细胞、朗格汉斯细胞)，又调整真皮细胞(成纤维细胞、内皮细胞)。
一般说来，现在已经明确接受了神经系统强烈涉及皮肤代谢。所有主要皮肤功能，如免疫、对来自外部环境伤害性影响的身体防御、细胞分化和增生、色素沉着，在今天都很可能被神经系统调节，甚至控制。(L.Misery，《International Journal of Cosmetic Science》(2002)，第24卷，第111-116页)。
例如，在皮肤水平和从其在免疫机制内的作用而言，在受到处于外部物体的伤害性作用后，皮肤神经系统的损害与异常炎性反应一起发生。实际上，为了释放细胞因子，通过对位于免疫细胞膜(淋巴细胞、巨噬细胞)和/或皮肤细胞膜(角质细胞、黑素细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞)上受体的作用，由神经末梢分泌的皮肤神经肽参与了这种炎性反应的机制。这些细胞因子对于炎症状态的诱发、维持或减轻是非常必要的。“P物质”神经肽被如此描述为合成细胞因子(IL-1或TNF-α)的活化剂(Ansel J.C等人，《Journal of InvestigativeDermatology Symposium Proceedings》(1997)，第2卷，第23-26页)。
另一种神经肽，即CGRP或“降钙素基因-相关肽”被更多地认为是角质细胞增殖的刺激剂(Takahashi K.等人，《J.Invest.Dermatol.》(1993)，第101卷，第646-651页)。
因此，现在人们认识到，在皮肤生物学中所有利害关系都在于神经细胞。因此在美容学中，这样一种暗示的潜在应用是众多的。人们特别提出了在治疗某些皮肤损伤方面的新前景，如皮肤神经变性、发炎和刺激现象、脱皮问题、皮肤老化和干燥、愈合、面部皮肤病、过度出汗等(L.Misery，《InternationalJournal of Cosmetics Science》，(2002)，第24卷，第111-116页和引用的参考文献)。
因此，本发明申请人已考虑了一种方法，该方法旨在对皮肤的某些生物学功能起作用，这些生物学功能涉及到神经系统，但专门地以局部方式起作用。事实上，该方法仅仅以皮肤神经末梢为目标，而不是像众多治疗应用那样以中枢神经系统为目标。对伴有皮肤影响的脑水平的作用也根本不予考虑。
为了这一目的，本申请人决定使用一种适合在化妆品中使用的活性组分类型，其结构接近于天然神经原物质，确定这些神经原物质控制着神经末梢与皮肤细胞之间的相互作用，并能干扰这些皮肤神经交流。本申请人还考虑了由于应激反应或丧失生长因子所导致的美容失调，将在后文本发明的书面说明中展示和详细说明。
因此，本申请人从在皮肤中发现的神经介质，更具体地神经肽类推，选择了具有肽性质或与其相似的结构。为此，选择了一组为构成神经肽所特有的天然α-氨基酸。在这组氨基酸中，因为许多造成皮肤损伤原因的应激的氧化性质，并因为申请人用一些选择的氨基酸在显示神经美容性能后所获得的结果，所以申请人选择了一类具有极性或非极性侧链的氨基酸，以及具有金属螯合性能和抗氧化活性的氨基酸(Ahmad M.M.等人，《JAOCS》，(1993)，第80卷，第837-840页)、(Gopala Krishna A.G.等人《JAOCS》，(1994)，第71卷，第645-647页)、(Popov I.等人，《Luminescence》，(1999)，第14卷，第169-174页)。最后，为了使活性组分的目标对准神经细胞，本申请人还选择有吲哚基团存在，因为某些膜受体存在于神经细胞的表面，其对这类分子基团的亲和力目前已为人们所知。
因此，本发明的目的是一族假二肽，它是由色胺与选择的α-氨基酸偶合得到的，其中色胺是一种有吲哚核心的伯胺，所述假二肽具有下述通式(I)：
Figure A0316492400061
其中：
R1表示氢原子、酰基或酰氧基，
R2表示选自L-谷氨酸、L-精氨酸、L-半胱氨酸、L-甲硫氨酸、L-组氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸的α-氨基酸的侧链。
应指出，当R1表示酰基或酰氧基时，它们是在体内可水解的生物可降解取代基，相应的衍生物构成目标假二肽的前体形式，带有为促进其皮肤渗透所特有的亲脂性，从而改善所述假二肽局部应用后的生物可利用性。
根据本发明的具体实施方案，申请人提出α-L-谷氨酰色胺、L-甲硫氨酰色胺和L-色氨酸色胺假二肽，优选的实例是α-L-谷氨酰色胺。
在α-L-谷氨酰色胺假二肽的情况中，本发明还涉及具有与后者相同性质的类似物，根据本领域现有技术中熟知的分子内环化作用，可以由转化焦谷氨酸基中的谷氨酸基得到这种类似物(Burstein Y.等人，《Proc.Natl.Acad Sci.USA》，(1976)，第73卷，第2604-2608页)。
本发明的另一优选实施方案是具有通式(I)的假二肽，其中R1代表乙酰基或叔丁氧羰基，R2代表选自L-谷氨酸、L-甲硫氨酸和L-色氨酸的α-氨基酸的侧链。
就我们目前所知，本申请人提出的目标结构是新的，因为还未公开过这种结构。但现有技术公开了相似的结构，但从未用于上述目的，也不是所考虑的方法。
文献公开了一定数量的称作“生物源的”胺的氨基酰基衍生物，它具有吲哚特性：5-羟色胺或5-羟基色胺，它可在有机体中合成。这种来自于色氨酸必需氨基酸的羟基化和脱羧作用步骤的伯胺，既是中枢神经系统的化学介质，又是分泌到血液和尿循环中的神经激素(Vigy M.《Conc.Med.》，(1969)，第14卷，第2865-2868页)。这种胺涉及几个领域(Hindle A.T.，《Br.J.Anaesth》，(1994)，第73卷，第395-407页)，更具体地涉及多种精神病问题(神经失常、精神分裂症、焦虑等)的机制，以及涉及几种如阿尔兹海默病或偏头痛之类的神经病理学。
为了降低与其药理学应用相联系的神经毒性，并且降低其作用的多样性，某些氨基酸残基己与5-羟色胺或其甲氧基化类似物缀合。因此描述了L-Gly-5-羟基色胺、β-L-Ala-5-羟基色胺、γ-L-氨基丁酰基-5-羟基色胺、L-Met-5-羟基色胺、α-L-Glu-5-羟基色胺、L-Cyst-5-羟基色胺的合成(Suvorov N.N.等人，《Bioorg.Khim.》(1976)，第2卷，第729-736页)，L-Gly-5-甲氧基色胺、α-L-Ala-5-甲氧基色胺、β-L-Ala-5-甲氧基色胺、γ-L-Glu-5-甲氧基色胺、L-Arg-5-甲氧基色胺、L-Val-5-甲氧基色胺、L-Meth-5-甲氧基色胺、L-Trp-5-甲氧基色胺、L-Cyst-5-甲氧基色胺的合成(Popova G.V.等人，《Tr.Mosk.Khim.Tekhnol.Inst.im D I Mendeleeva》(1977)，第94卷，第84-98页)，α-L-Glu-5-甲氧基色胺的合成(Popova G.V.等人，《Zh.Obshch.Khim.》(1979)，第49卷，第1418-1424页)。在上述以及以后的化合物中，在与伯胺的键中涉及的氨基酸残基由按照以下命名的三个字母代码表示：
      Gly                     甘氨酸
      Ala                     丙氨酸
      Met                     甲硫氨酸
      G1u                     谷氨酸
      Arg                   精氨酸
      Val                   缬氨酸
      Trp                   色氨酸
      Cyst                  半胱氨酸
SU 296409专利涉及5-羟色胺和5-甲氧基色胺肽衍生物的制备。该文献报告了所有这些结构的某些放射防护性能。
α-甲基色胺是另一种长期以来知道的5-羟色胺类似物。作为一种可能的抗抑郁药对其进行过医学研究(Mashkovskii M.D.等人，《Psikhiatr.》，(1963)，第1期，第72页)，它以名称Indopan在USSR在60年代上市。除了抗抑郁活性处，声称其具有对中枢神经系统的刺激作用，显著刺激运动活性以及反射的兴奋性。但是往往为了调节α-甲基色胺的不合要求的性质，已在胺的侧链上引入了氨基酸残基，特别是谷氨酸(Vigdorchik M.M.ands al.，《Pharm.Chem.J.》(1977)第11卷，第305-309页)。随后将α-L-谷氨酰-DL-α-甲基色胺的药理性质与Indopan的药理性质进行了比较。
还合成了α-乙基化了的谷氨酸同系物(Bulatova N.N.等人，《Khim.Farm.Zh.》(1968)，第2卷，第6-9页)，并且将其对中枢神经系统的作用与α-L-谷氨酰-DL-α-甲基色胺的作用进行过比较。
本申请人完全没有涉及这种现有技术的情况，即对中枢神经系统的直接作用，也没有涉及通过更好耐受性和更长效果改善5-羟色胺或α-甲基色胺吲哚胺的药理性质。本申请人考虑采用完全不同的方法合成一种活性物质，鉴于其与皮肤神经介质的结构相似性，该活性物质能够显示对神经和皮肤细胞受体的亲合性，以产生下文所述并有试验展示的神经美容特性。
在现有技术中，在Aplysia California海洋软体动物中注意到鉴定包括谷氨酰色胺在内的谷氨酰基胺类。在所有情况中，它只是被分离，然后化学复制在γ位与色胺、羟基色胺、多巴胺、真蛸胺、酪胺和苯乙胺胺类缀合的谷氨酸衍生物(Mc Caman M.W.等人，《J.Neurochem.》，(1985)，第45卷，第1828-1835页)。所述胺的γ-谷氨酰化步骤据说使这些胺失活。
在具有通式(I)的产物中，下面实例构成了本发明的假二肽的非限制性名单：
α-L-谷氨酰色胺                                        L-甲硫氨酰色胺
(α-L-Glu-Tryp)                                        (L-Met-Tryp)
Figure A0316492400092
L-色氨酸色胺                                            L-焦谷氨酰色胺
(L-Trp-Tryp)                                            (L-pGlu-Tryp)
N-乙酰基-α-L-谷氨酰色胺
(N-Ac-α-L-Glu-Tryp)
N-叔丁氧羰基-α-L-谷氨酰色胺
(N-Boc-α-L-Glu-Tryp)
本发明还涉及为制备作为本发明目的的假二肽而研制的一种化学方法。它相继地有以下步骤：
第一步在于用酰基或酰氧基，优选地用乙酰基或叔丁氧羰基保护L-氨基酸的α-氨基官能团。
在谷氨酸的情况中，α-氨基官能团保护步骤后紧接着用烷基，优选地用叔丁基酯化γ-羧酸官能团的步骤。
本方法的第二个步骤在于将N-保护的L-氨基酸和在L-谷氨酸的情况下γ-O-酯化的L-氨基酸与色胺偶合。或者用典型的偶合剂，优选N，N’-二环己基碳二亚胺直接进行该偶合步骤，或者通过预先活化作用，或通过典型活化剂，优选羟基苯并三唑的作用，就地活化N-保护氨基酸的α-羧酸官能团而进行该偶合步骤。“典型的”一词表示本技术领域的技术人员熟知的试剂。
在第三步中，任选地根据所寻求的假二肽，有利地采用酸解，优选地使用盐酸水溶液的酸解，除去由上述步骤中生成的假二肽的N-保护基团。
本发明还有一个目的是一种神经美容组合物，其中含有作为活性物质的具有通式(I)的假二肽，优选α-L-谷氨酰色胺，与一种或数种适当化妆品赋形剂结合。
本发明的最后一个目的涉及本发明的假二肽的神经美容应用。这种应用来源于其后显示的特性，证明所述假二肽与皮肤神经细胞相互作用的能力。
因而本申请人证明本发明假二肽相继应用于：
-作为神经美容剂，它显示出细胞保护作用，或称为神经保护作用，对经受紫外线辐射的皮肤神经细胞进行保护，
-作为神经美容剂，旨在减缓神经变性过程，
-作为神经美容剂，旨在对抗神经原性炎症，
-和作为神经美容剂，它能够刺激皮肤免疫细胞。
在所有体外试验中，本申请人选择的细胞模型是鼠源嗜铬细胞瘤细胞系，它称作“PC 12”，并通常被对神经细胞进行的神经生物学或神经化学研究所采纳(Greene L.A.等人，《Proc.Natl.Acad.Sci.USA》，(1976)，第73卷，第2424-2428页)，特别是对支配皮肤的外周神经元的研究(Keilbaugh S.A.Biochem.Pharm.(1997)，第53卷，第1485-1492页)。
根据文献(Greene L.A.等人《Culturing Nerve Cells》，(1991)，MIT出版社，剑桥，马萨诸塞州，第207-225页)中描述的方法在分化后使用PC 12细胞系。
以下试验举例说明上述性质或作用。
试验1：α-L-谷氨酰色胺、L-甲硫氨酰色胺和L-色氨酸色胺对受到UV-B应激的PC 12细胞的细胞保护作用。与对照抗氧化剂比较。先无活性组分，然后在活性组分存在下，相继为α-L-谷氨酰色胺(Glu-Tryp)、L-甲硫氨酰色胺(Met-Tryp)和L-色氨酸色胺(Trp-Tryp)，对神经细胞模型施加细胞毒性UV-B应激(285nm±5；500mJ/cm2)。
然后通过测定培养基中乳酸脱氢酶活性(LDH)，评定细胞死亡。该活性与细胞死亡后的细胞溶解成比例。
该结果以％保护表示，并且根据下式用LDH活性比给出：
Figure A0316492400111
其结果与用对照抗氧化剂维生素E(vit.E)获得的结果比较。
通过测定未受应激细胞的培养基中的LDH活性，检查试验的有效性(阴性检查)。下表中列出的值是六次测定获得的平均值。
结果：
Glu-Tryp(1,72mM) Glu-Tryp(0,86mM) Glu-Tryp(0,43mM) Glu-Tryp(0,1mM) Glu-Tryp(0,05mM) Vit.E(2mM)
％保护 69 61 48 39 26 34
Met-Tryp(1,91mM) Met-Tryp(0,85mM) Met-Tryp(0,48mM) Met-Tryp(0,1mM) Met-Tryp(0,05mM) Vit.E(2mM)
％保护 65 53 42 32 20 34
Trp-Tryp(1,80mM) Trp-Tryp(0,85mM) Trp-Tryp(0,45mM) Trp-Tryp(0,1mM) Trp-Tryp(0,05mM) Vit.E(2mM)
％保护 66 58 45 35 22 34
试验2：α-L-谷氨酰色胺、L-甲硫氨酰色胺和L-色氨酸色胺的抗老化作用，减缓剥夺血清的PC 12的神经变性过程。
为了模仿老化作用，对PC 12细胞施行剥夺血清。追随神经变性过程，先无活性组分，然后在活性组分存在下，相继为α-L-谷氨酰色胺(Glu-Tryp)、L-甲硫氨酰色胺(Met-Tryp)和L-色氨酸色胺(Trp-Tryp)，动态测定在培养基中释放的乳酸脱氢酶(LDH)。
其结果可根据下式用LDH活性比给出的相对存活率表示：
Figure A0316492400121
下表列出的值是剥夺血清九天后六次测定得到的平均值。
结果：
Glu-Tryp(0,86mM) Glu-Tryp(0,43mM) Glu-Tryp(0,1mM)
存活时间改善(％) +33 +19 +19
Met-Tryp(0,85mM) Met-Tryp(0,48mM) Met-Tryp(0,1mM)
存活时间改善(％) +28 +15 +12
Trp-Tryp(0,85mM) Trp-Tryp(0,45mM) Trp-Tryp(0,1mM)
存活时间改善(％) +30 +20 +17
试验3：α-L-谷氨酰色胺、L-甲硫氨酰色胺和L-色氨酸色胺对受到促炎应激的PC 12细胞的抗炎作用。与两个对照(PC 12)进行比较：第一个未受应激，第二个受到应激，但未处理。
先无活性组分，然后在活性组分存在下，相继为α-L-谷氨酰色胺(Glu-Yryp)、L-甲硫氨酰色胺(Met-Tryp)和L-色氨酸色胺(Trp-Tryp)，对PC 12细胞施加UV-B促炎应激(285nm±5；150mJ/cm2)。通过测定由PC 12细胞产生的促炎白细胞介素-6(IL-6)率，评定神经原性炎性反应。
结果：
未辐照的对照 Glu-Tryp(0,86mM) Glu-Tryp(0,43mM) Glu-Tryp(0,1mM) 未处理的辐照对照
产生的IL-6率(pg/ml) 0 70 180 240 400
未辐照的对照 Met-Tryp(0,85mM) Met-Tryp(0,48mM) Met-Tryp(0,1mM) 未处理的辐照对照
产生的IL-6率(pg/ml) 0 85 210 290 400
未辐照的对照 Trp-Tryp(0,85mM) Trp-Tryp(0,45mM) Trp-Tryp(0,1mM) 未处理的辐照对照
产生的IL-6率(pg/ml) 0 100 210 305 400
试验4：用α-L-谷氨酰色胺、L-甲硫氨酰色胺和L-色氨酸色胺刺激神经免疫-皮肤系统。与两个对照比较。
根据特定方案分化PC 12细胞，以避免人工产物。简单剥夺生长和分化因子之后，在不同浓度的假二肽，相继为α-L-谷氨酰色胺(Glu-Tryp)、L-甲硫氨酰色胺(Met-Tryp)和L-色氨酸色胺(Trp-Tryp)中培育PC 12。
培育五天之后，对含有神经介质和混杂分泌物的细胞上清液取样，然后加入免疫单核细胞THP-1细胞系的培养液中。
单核细胞对加入来自PC 12细胞培养物的上清液作出反应，产生IL-1β白细胞介素，通过测定IL-1β白细胞介素率，可观察对神经免疫皮肤系统的影响。
其结果与两个对照比较：第一个是没有上清液有免疫细胞的对照，第二个是含有免疫细胞与上清液，但未处理的对照。
结果：
THP-1无上清液 THP-1+上清液+Glu-Tryp(0,43mM) THP-1+上清液+Glu-Tryp(0,1mM) THP-1+上清液+Glu-Tryp(0,05mM) THP-1+上清液，未处理
产生的IL-1β率(pg/ml) 0 90 63 45 40
THP-1无上清液 THP-1+上清液+Met-Tryp(0,48mM) THP-1+上清液+Met-Tryp(0,1mM) THP-1+上清液+Met-Tryp(0,05mM) THP-1+上清液，未处理
产生的IL-1β率(pg/ml) 0 85 55 42 40
THP-1无上清液 THP-1+上清液+Trp-Tryp(0,45mM) THP-1+上清液+Trp-Tryp(0,1mM) THP-1+上清液+Trp-Tryp(0,05mM) THP-1+上清液，未处理
产生的IL-1β率(pg/ml) 0 92 60 44 40

Claims (13)

1、假二肽，其特征在于它具有下述通式(I)：
Figure A031649240002C1
其中：
R1表示氢原子、酰基或酰氧基，
R2表示选自L-谷氨酸、L-精氨酸、L-半胱氨酸、L-甲硫氨酸、L-组氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸的α-氨基酸的侧链。
2、根据权利要求1所述的假二肽，其特征在于它是α-L-谷氨酰色胺、L-甲硫氨酰色胺和L-色氨酸色胺。
3、根据权利要求1或2所述的假二肽，其特征在于它是α-L-谷氨酰色胺。
4、根据权利要求1所述的假二肽，其特征在于R1表示乙酰基或叔丁氧羰基，而R2表示选自L-谷氨酸、L-甲硫氨酸和L-色氨酸的α氨基酸的侧链。
5、根据权利要求3所述假二肽的类似物，它是由焦谷氨酸基中谷氨酸基的分子内环化作用得到的。
6、制备根据权利要求1-4中任一权利要求所述假二肽的化学方法，所述方法包括以下步骤：
a)用酰基或酰氧基保护L-氨基酸的α-氨基官能团，
b)使N-保护的L-氨基酸与色胺偶合，
c)根据所寻求的假二肽，除去或不除去N-保护基团。
7、根据权利要求6所述的方法，其中L-氨基酸是谷氨酸，其中步骤a)在步骤b)之前接一个用烷基酯化γ-羧酸官能团的酯化步骤。
8、根据权利要求6所述的方法，其中N-保护基团选自乙酰基或叔丁氧羰基。
9、神经美容组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一权利要求所限定的通式假二肽，与一种或几种适当化妆赋形剂结合。
10、根据权利要求1-5中任一权利要求所述假二肽的应用，它用作神经美容剂，显示对经受紫外线辐射的皮肤神经细胞的细胞保护作用。
11、根据权利要求1-5中任一权利要求所述假二肽的应用，它用作神经美容剂，旨在减缓神经变性过程。
12、根据权利要求1-5中任一权利要求所述假二肽的应用，它用作神经美容剂，旨在对抗神经原性炎症，
13、根据权利要求1-5中任一权利要求所述假二肽的应用，它用作神经美容剂，能够刺激皮肤免疫细胞。
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