CN1517125A - 重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂及其制备方法。它是按一定比例将增稠剂、湿润剂、防腐剂、稳定剂和水混合，搅拌均匀，制成水溶性凝胶基质，然后在0.08～0.15MPa压力，100～126℃条件下，将制成的水溶性凝胶基质高压灭菌15～30分钟，自然冷却至室温，加入一定浓度的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子蛋白溶液和人血白蛋白溶液，制成外用凝胶剂。本发明配方及制备方法独特，治疗因烧伤、烫伤及溃疡带来的创面损伤效果显著；本发明使用方便，易清洗，对皮肤无刺激性，无毒副作用；本发明为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的应用提供了一种新的剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗因烧伤、烫伤及溃疡带来创面损伤的凝胶剂，具体地说是将重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(以下简称rhGM-CSF)与适当基质混合制成外用凝胶剂，本发明还涉及该凝胶剂的制备方法。
背景技术
rhGM-CSF是由活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞及成纤维细胞等细胞产生并分泌的一种酸性蛋白。rhGM-CSF具有生白细胞作用，是一种调节造血和白细胞功能必须的细胞生长因子，它能够全面改善慢性溃疡的病理特征，促进创伤修复，增强粒细胞和巨噬细胞的杀菌能力，在机体内广泛参与造血、免疫及抗感染等过程，对于伤口愈合起着重要作用。
选择以活化巨噬细胞，中性粒细胞，内皮细胞和上皮细胞功能细胞因子rhGM-CSF促进烧伤愈合，正在临床研究方面得到重视。目前rhGM-CSF用于烧伤的治疗绝大多数的方法是通过全身注射或局部给药，取得了一定的效果。但是rhGM-CSF的体内半衰期较短，经过体循环后到达创面的有效药物较少，而且给患者带来许多不便，在临床应用方面受到限制。
因此，发明一种既保证rhGM-CSF的有效成分，又在临床上方便使用且效果更加明显的rhGM-CSF新剂型是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以直接涂抹在因烧伤、烫伤、溃疡带来的损伤创面上，具有抑制病菌感染，促进创面组织愈合，缩短愈合时间，使用方便，易于清洗等作用，且对皮肤无刺激性，无毒副作用的rhGM-CSF凝胶剂。
本发明的另一目的是提供该rhGM-CSF凝胶剂的制备方法。
本发明的关键在于如何保持rhGM-CSF的生物活性，这是至关重要的，各组分比例混合不同就会影响rhGM-CSF的生物活性，从而影响维持其药效，所以本发明各组分的筛选以生物活性检定为判断依据，同时还对制剂进行了各项检定，以保证其临床用药安全性，有效性。
本发明制备方法的关键在于：
1.制剂中使用的基质不能时皮肤有任何刺激作用和毒副作用，各成分之间不应该对人体和对rhGM-CSF活性有影响。
2.增强主要活性成分rhGM-CSF的稳定性。也就是说通过调整各种组分的比例，将rhGM-CSF在制剂中所能发生的上述的有害变化降低至最低限度，甚至是完全避免，只有这样才能保证制剂在制备、贮存、运输和病人使用中的药物有效性。
3.rhGM-CSF是分子量较大的蛋白质分子，并且有一定的空间结构，容易受到空间位阻效应的影响，所以要调整制剂中各个组分的比例，使rhGM-CSF能持续有效释放。
本发明rhGM-CSF凝胶剂，由下述原料制成：
凝胶基质(重量百分比)包括：增稠剂0.1～10，湿润剂0.1～20，防腐剂0.1～5，稳定剂0.1～10，水55～99.5；人血白蛋白：0.1克～20克/克基质，重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子0.1微克～300微克/克基质。
增稠剂是羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、卡伯母、甲壳胺，浓度分别为0.5％～5％。湿润剂是甘油、丙二醇，浓度分别为0.1％～10％。防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯酚、山梨酸、苯甲酸钠，浓度分别为0.1％～3％。稳定剂是十二烷基硫酸钠、吐温、右旋糖苷、透明质酸、硫酸软骨素，浓度分别为0.5％～5％。
rhGM-CSF凝胶剂的制备方法是：先将增稠剂、湿润剂、防腐剂、稳定剂和水按上述比例混合并搅拌均匀制成水溶性凝胶基质，然后在0.08～0.15MPa压力，100～126℃条件下，将制成的水溶性凝胶基质高压灭菌15～30分钟，自然冷却到室温，再加入上述配比的人血白蛋白和重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，缓慢搅拌混合均匀，制成凝胶剂。
本发明具有以下优点和效果：
1、本发明选用的凝胶剂基质合理，对皮肤无毒、无刺激作用，不沾染衣物，易于清洗；
2、本发明采用的凝胶剂基质为网状结构，药物溶解在其中，这样可以使蛋白质类药物rhGM-CSF更加稳定，药物缓慢释放，同时能吸收创面渗液形成高度亲水的凝胶剂，从而控制创面的分泌和细菌的感染，同时加快药物的溶出，在一定程度上起到缓释作用，使其作用更加持久，促进创面组织愈合，加快愈合速度，使rhGM-CSF的作用更加直接有效，复发率低；
3、本发明凝胶剂可以直接涂抹在烧伤、烫伤、溃疡带来的损伤创面上，使用方便，减轻了患者的用药痛苦，便于患者接受及使用.
本发明所涉及到的检定实验和相关实验包括：
1、稳定性实验：活性用TF-1依赖细胞株/MTT比色法进行，4℃条件下，放置一年后仍保持活性。同时，对制剂的外观、PH值、失水、均匀性作长期观察，均无明显变化，说明发明的制剂具有良好的稳定性。
2、微生物限度实验：没有检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌，符合要求。
3、皮肤过敏实验：重组人巨噬细胞粒细胞集落刺激因子凝胶剂分别以每克含量0.4mg、0.8mg、1.6mg、1.0g(相当于人临床用量的1倍、2倍、4倍)涂于豚鼠正常及破损皮肤受试区，面积均为20cm2，结果表明，一次给药和多次给药，对照组与给药组比较观察，皮肤刺激反应强度均＜0.5分，说明重组人巨噬细胞粒细胞集落刺激因子凝胶剂一次给药和多次给药对豚鼠完整和破损皮肤均无刺激性。
试验方法：
一次性给药刺激试验：取白色健康豚鼠72只，分为完整皮肤组和破损皮肤组。完整皮肤组分为6组，每组6只，雌雄各半，对照BFGF喷雾剂组，羧甲基纤维素钠基质对照组及空白对照组，在试验前24小时，将动物背部脊柱右侧剪毛，面积为4cm×5cm，完整皮肤组重组人巨噬细胞粒细胞集落刺激因子凝胶剂三个剂量按1g/只分别涂于受试区，阳性对照组BFGF喷雾剂剂量为3600AU/只，羧甲基纤维素钠基质对照组用量为1g/只，涂抹区域均为20cm2，空白对照组剪毛作为对照，不给任何药物和基质，破损皮肤组剪毛后消毒皮肤并用注射针头划“#”字型破口，以渗血为度，破损面积4cm×5cm，划痕间距0.5cm，分细及给药方法、剂量同完整皮肤组，各试验组涂药后用纱布、胶布固定，24小时后用温水去除残留受试物，去除受试物后1h、24h、48h和72h观察涂抹部位有无红斑和水肿等变化，以及恢复时间。
多次给药刺激试验：取白色健康豚鼠72只，方法同前，每天涂药，连续观察涂抹药物部位有无红斑和水肿等变化，连续给药10天后，将动物处死，取皮肤标本作镜下病理观察。
试验结果和评价：
每只动物评分法和评价法按《新药(西药)临床及临床前研究指导原则》中皮肤刺激试验项的评分标准进行。结果见表1、表2及表3，由表中可见，一次给药和多次给药，对照组与受试组比较观察，未见红斑及水肿，动物全身状况良好，无行为改变，皮肤刺激反应强度均＜0.5分，镜下病理观察未见异常，说明重组人巨噬细胞粒细胞集落刺激因子凝胶剂一次给药和多次给药对豚鼠完整皮肤和破损皮肤均无刺激性，试验证明局部皮肤用药颇安全。
表1 一次性给药皮肤刺激评分结果
| 组别(每组6只) | 拭去受试物时间(h) | |||
| 1 | 24 | 48 | 72 | |
| 完整皮肤组(6组) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 破损皮肤组(6组) | 0 | 0 | 0 | 0 |
表2 多次给药皮肤刺激评分结果
| 组别(每组6只) | 给药时间(d) | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| 完整皮肤组(6组) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 破损皮肤组(6组) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表3 皮肤刺激强度评价
| 组别(每组6只) 强度 分值 | |||
| 一次性给药 | 完整皮肤组(6组) | 无刺激 | 0 |
| 破损皮肤组(6组) | 无刺激 | 0 | |
| 完整皮肤组(6组) | 无刺激 | 0 | |
| 多次给药 | 破损皮肤组(6组) | 无刺激 | 0 |
在豚鼠皮肤刺激实验中，将本发明的rhGM-CSF凝胶剂涂抹于脱毛区，间隔1周连续三次，最后一次致敏后14天，将制剂涂抹于激发区，观察到无发红、发疹、水泡等现象，结果表明制剂无过敏反应。
4、体外释放实验：参照DiBase MD等(Pharm Acta Helv， 1991，66(5-6)：165)的方法进行，体外释放符合零级动力学模式。
为表明本发明rhGM-CSF凝胶剂对因烧伤、烫伤、溃疡带来的创面损伤的治疗效果，本发明临床应用情况如下：
以增稠剂、稳定剂、湿润剂、防腐剂制成的水溶性rhGM-CSF凝胶剂，直接涂抹于疾患处，利用药物渗透而发挥治疗作用，使用本制剂无不良反应，适用于烧伤、烫伤及溃疡等疾病疗效较好。同时，凝胶剂所用辅料少，工艺简单，便于操作，适用于临床。
用法与用量：将患处充分拭净后，按损伤皮肤面积大小，用0.1～0.3μg/cm2，涂于患处，适当包扎，即可。每日1～2次。
效价评价：临床应用效果由医师按自觉症状和查体所见综合评定，分为痊愈、显效、有效、无效四类，痊愈、显效、有效合计为有效，治疗组与对照组比较，结果见表4、表5。
表4 治疗组临床观察结果
类型 例数 痊愈 显效 有效 无效 治愈率％ 有效率％
深浅二度烧伤 43 37 3 2 1 86 95.34
烫伤 85 78 6 1 0 91.76 100
糖尿病引起溃疡 23 20 1 1 1 86.96 95.65
静脉功能引起溃疡 52 47 2 1 2 90.4 96.15
表5 对照组临床观察结果
类型 用药品种 例数 痊愈 显效 有效 无效 治愈率％ 有效率％
深浅二度烧伤 bFGF 35 30 2 1 2 85.71 94.28
烫伤 磺胺嘧啶锌 36 19 3 2 12 52.78 66.67
糖尿病引起溃疡 FGF 11 8 1 0 2 72.73 81.82
静脉功能引起溃疡 红霉素软膏 24 18 1 1 4 75 83.33
从表4、表5可见，rhGM-CSF凝胶剂临床验证，在治疗烧伤、烫伤及溃疡。有效率分别在95％以上，证明rhGM-CSF凝胶剂是可行的，较合理。而对照组有效率在75％。
具体实施方式
实施例1：取甲基纤维素1g，甘油2g，对羟基苯甲酸乙酯1g，硫酸软骨素1g，加入溶解水至100g，混合均匀，然后在0.1MPa，121℃条件下，高压灭菌15分钟，冷却到室温，制成基质部分。在基质中加入人血白蛋白5g，rhGM-CSF100μg，同时缓慢搅拌均匀，制成rhGM-CSF凝胶剂。
实施例2：取羧甲基纤维素钠2g，丙二醇5g，对羟基苯甲酸甲酯3g，十二烷基硫酸钠2g，加入溶解水至100g，混合均匀，然后在0.1MPa，121℃条件下，高压灭菌25分钟，冷却到室温，制成基质部分。在基质中加入人血白蛋白1g，rhGM-CSF300μg，同时缓慢搅拌均匀，制成rhGM-CSF凝胶剂。
实施例3：取聚乙二醇5g，丙二醇5g，山梨酸3g，吐温3g，加入溶解水至100g，混合均匀，然后在0.1MPa，121℃条件下，高压灭菌15分钟，冷却到室温，制成基质部分。在基质中加入人血白蛋白5g，rhGM-CSF 300μg，同时缓慢搅拌均匀，制成rhGM-CSF凝胶剂。
实施例4：取卡伯母2g，甘油5g，对羟基苯甲酸甲酯1g，右旋糖苷1g，上述原料混合后成酸性，为保证蛋白不变性，加入三乙醇胺1g，调ph值，加入溶解水至100g，混合均匀，然后在0.1MPa，121℃条件下，高压灭菌15分钟，冷却到室温，制成其质部分。在基质中加入人血白蛋白3g，rhGM-CSF 100μg，同时缓慢搅拌均匀，制成rhGM-CSF凝胶剂。
实施例5：取甲壳胺2g，丙二醇5g，苯甲酸钠0.5g，吐温5g，加入溶解水至100g，混合均匀，然后在0.1MPa，121℃条件下，高压灭菌25分钟，冷却到室温，制成基质部分。在基质中加入人血白蛋白3g，rhGM-CSF 100μg，同时缓慢搅拌均匀，制成rhGM-CSF凝胶剂。
实施例6：取羧甲基纤维素钠5g，丙二醇10g，苯甲酸钠0.5g，透明质酸1g，加入溶解水至100g，混合均匀，然后在0.15MPa，126℃条件下，高压灭菌15分钟，冷却到室温，制成基质部分。在基质中加入人血白蛋白5g，rhGM-CSF 300μg，同时缓慢搅拌均匀，制成rhGM-CSF凝胶剂。
Claims (6)
1、一种重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂，其特征在于它是由下述原料制成的凝胶剂：
凝胶基质(重量百分比)：
增稠剂 0.1～10 湿润剂 0.1～20 防腐剂 0.1～5
稳定剂 0.1～10 水 55～99.5
人血白蛋白：0.1克～20克/克基质
重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子：0.1微克～300微克/克基质。
2、根据权利要求1所述的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂，其特征在于：增稠剂是羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、卡伯母、甲壳胺，浓度分别为0.5％～5％。
3、根据权利要求1所述的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂，其特征在于：湿润剂是甘油、丙二醇，浓度分别为0.1％～10％。
4、根据权利要求1所述的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂，其特征在于：防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯酚、山梨酸、苯甲酸钠，浓度分别为0.1％～3％。
5、根据权利要求1所述的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂，其特征在于：稳定剂是十二烷基硫酸钠、吐温、右旋糖苷、透明质酸、硫酸软骨素，浓度分别为0.5％～5％。
6、根据权利要求1所述的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶剂的制备方法，其特征在于：先将增稠剂、湿润剂、防腐剂、稳定剂和水按上述比例混合并搅拌均匀制成水溶性凝胶基质，然后在0.08～0.15MPa压力，100～126℃条件下，将制成的水溶性凝胶基质高压灭菌15～30分钟，自然冷却到室温，再加入上述配比的人血白蛋白和重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，缓慢搅拌混合均匀，制成凝胶剂。
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