CN1517086A - 一类多羟基黄酮衍生物的医学用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一类结构如下的黄酮衍生物；其中R₁－R₈为H、OH、甲氧基、卤素，而且R₂、R₃中至少有一个羟基。该类化合物经生物学试验，证实可用于升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)和血浆甘油三脂(TG)。预防和治疗诸如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病。

Description

一类多羟基黄酮衍生物的医学用途

技术领域

本发明涉及从天然植物中分离出具有生物活性物质，更具体地说从黄芩等植物中分离出具有生物活性的黄酮类衍生物，经生物试验证明可在治疗和预防外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的药物中应用。

背景技术

由血脂异常，如高低密度脂蛋白胆固醇血症、高甘油三脂血症、尤其低高密度脂蛋白胆固醇血症引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病是中国和西方国家致死疾病中的头号杀手。在中国冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管疾病发病率占总人口的4％以上。在美国为43％。该病最早的病因学原理起源于50、60年代。认为是体内过量的甘油三酯所致。所以第一代抗该类疾病药的主要机理是降血浆甘油三脂，其代表是Fibrate类药。进入70年代，科学家发现，高血浆甘油三脂只是此类疾病形成的一个重要原因，并非主要病因。该病主要病因是高血清总胆固醇或高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(Gordon et al.1981；Stamler et al.1986；Pooling Project Research Group 1978；Anderson et al.1987)。流行病学调查揭示，血清总胆固醇每增加1％，冠心病危险因素增加2％(NCEPR 1991)。临床研究发现，降低血清胆固醇水平可以减少冠心病的发病率，阻滞此类疾病的发展(LPCP 1984；Frick 1987)。胆固醇不溶于水，不能在血液里转运。它们必需与脂蛋白结合才能在血液里转运人血液里有四种脂蛋白负责胆固醇的运载。它们是低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，极低密度脂蛋白质(VLDL)和中间密度脂蛋白(IDL)。在正常人中，三分之二的总胆固醇由LDL运载。LDL携带内源或外源胆固醇，穿过血管壁，进入内皮下(subendothelium)。在内皮下，LDL胆固醇被氧化成氧化型LDL胆固醇(oxLDL)，并通过清道夫受体被巨噬细胞以胆固醇酯的形式在细胞内积聚。大量胆固醇酯积聚在巨噬细胞内形成了泡沫细胞。积聚了大量胆固醇酯的泡沫细胞沉积在血管内皮下，形成了血管壁硬化斑块核心。资料表明，由LDL运载的胆固醇是导致冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的主要根源(Goldstein1989；Vega 1986；Innerarity 1990；Rauth 1992)。所以LDL胆固醇被称为坏胆固醇。由高血清胆固醇引起的血管壁硬化斑块不但是冠心病的主要根源，同时也是脑血管疾病，如脑血栓形成，中风的重要病因。此外人脑细胞内积聚的高胆固醇酯还可能和老年性痴呆症的形成有关。体内胆固醇来源有内源和外源。外源胆固醇来自于饮食，内源胆固醇是自体合成的结果。内源胆固醇合成亢进和家族性高胆固醇血症在西方国家较为普遍。这种疾病必须通过药物控制。在美国，40％以上的成年人的LDL胆固醇(坏胆固醇)含量超过正常水平。由于胆固醇在形成心脑血管疾病中的重要作用，近十多年来，美国及欧洲制药公司都把其抗冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病药的研究和开发放到降低血清总胆固醇及LDL胆固醇上。这就形成了第二代抗心脑血管病治疗药。这些药中疗效最显著的有Merck药厂的Zocor和Warner-Lambert/Parke-Davis 1997年上市的Lipitor。这些药的作用机理都是抑制人体胆固醇合成的关键酶HMG-辅酶A还原酶。虽然HMG-辅酶A还原酶抑制剂能显著的降低血清总胆固醇，防止血管壁硬化形成、阻止其发展，从而降低心脑血管病发病和死亡。但它只能减少内源性胆固醇合成及降低家族性高胆固醇血症引起的冠心病的发展或恶化。对于治疗外源性胆固醇增多引起的心脑血管疾病，对于治疗低高密度脂蛋白引起的心脑血管疾病，对于消除已进入巨噬细胞内的内源和外源胆固醇和抑制由此导致的血管壁硬化斑块形成，对于去除血管壁硬化斑块中积聚的胆固醇，使硬化血管回复正常，则作用不大。

医学研究证明，巨噬细胞吞噬和积聚胆固醇，转换成泡沫细胞，沉积在血管壁内皮下是血管壁硬化斑块形成的基础。清除积聚在血管壁巨噬细胞/泡沫细胞内的胆固醇，将其转运到肝脏分解，是治疗单纯降血清胆固醇所不能达到的，是根治冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的最新的有效手段(Francis and Perry 1999；Duriez and Fruchart 1999；Dansky et al.1999)。清除巨噬细胞/泡沫细胞及血管壁硬化斑块内胆固醇的唯一的有效武器是HDL。近年来，西方心血管疾病研究人员及制药公司开始把研究方向放到另一类抗血管壁硬化斑块形成药，即升高密度脂蛋白(HDL)药上来。高密度脂蛋白(HDL)是另一重要的胆固醇载体，它在运载胆固醇方面的功能与LDL截然相反。HDL可以刺激血管内皮下巨噬细胞内胆固醇酯水解，并将水解的非酯化胆固醇从巨噬细胞内转运至肝脏分解。更为重要的是，HDL能刺激沉积于血管壁和血管壁硬化斑块中巨噬细胞/泡沫细胞和平滑肌细胞内胆固醇酯水解。非酯化胆固醇被HDL从泡沫细胞转运至肝脏分解(Alan et al.1996)。从而去除了血管壁硬化斑块赖以形成的基础。所以HDL的重要功能被称为胆固醇逆相转运(Reverse Cholesterol Transportation)。胆固醇逆相转运的结果是①抑制胆固醇酯在巨噬细胞内累积，阻止其转化为泡沫细胞，从而防止了血管壁硬化斑块的形成；②因为HDL具有独特的转运了血管壁硬化斑块内巨噬细胞/泡沫细胞和平滑肌细胞里胆固醇至肝脏分解的作用，从而使硬化血管壁逐步回复正常。HDL的此二项功能一直是西方医学界在治疗冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病中梦寐以求的效果。此外，HDL含有paraoxonase(PON)，PON可以抑制LDL氧化，防止LDL被巨噬细胞吞噬，产生泡沫细胞。HDL还可以刺激内皮细胞释放前列环素(PI)，增加胆固醇酯水解和胆固醇转运出细胞。HDL的作用对象不分内源或外源胆固醇。基础及临床研究证实，每增加1mg/dl HDL胆固醇，冠心病死亡危险即下降2.5％(Alan et al.1996)。因此低血浆HDL是比高血浆胆固醇更重要的致冠心病的危险因子(Alan et al.1996)。升高血浆HDL就成为消除血管壁硬化斑块，治疗冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的重要手段。

发明内容

本发明目的是寻找出一类能提高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血清甘油三脂(TG)的黄酮衍生物。使其能在医药或治疗疾病中应用。

一类具有如下结构的(多羟基)黄酮衍生物

其中R₁-R₈为H、OH、甲氧基、卤素，其中R₂、R₃中至少有一个羟基。

本发明涉及上述通式的黄酮化合物为多羟基黄酮类化合物，具体化合物如下：

5，6，7-三羟基黄酮(黄芩素，可从黄芩中提取)

3，5，7，3′，4′-五羟基黄酮(槲皮素，可从槐花米中提取)

5，6，4′-三羟基黄酮(从忍冬叶提取)

5，7-二羟基黄酮(从白杨芽提取)

5，7-二羟基-6-甲基黄酮(从Pinus strobus心材中提取)

5，7-二羟基-8-甲氧基黄酮(从黄芩中提取)

5，7，4′-三羟基黄酮(芹黄素，可从芹菜叶提取)

5，7，3′，4′-四羟基黄酮(从金银花提取)

3，5，7，  4′-四羟基黄酮(从鼠李子中提取)

6，7-二羟基黄酮¹

6，7，4′-三羟基黄酮²

2′，3′，6，7-四羟基黄酮³

2′，5′，6，7-四羟基黄酮³

2′，6′，6，7-四羟基黄酮³

3′，4′，6，7-四羟基黄酮³

3′，5′，6，7-四羟基黄酮³

5，6，7，3′，4′-五羟基黄酮⁴

5，6，7，3′，4′，5′-六羟基黄酮⁵

5，6，7，8，3′，4′-六羟基黄酮⁶

5，6，7，8，3′，4′，5′-七羟基黄酮⁷

5，6，7，2′-四羟基黄酮⁸

5，6，7，2′，3′-五羟基黄酮⁹

5，6，7，8，2′，6′-六羟基黄酮¹⁰

5，6，7-三羟基-8-溴-4′-甲氧基黄酮¹¹

5，6，7，8-四羟基黄酮¹²

5，6，7，4′-四羟基黄酮¹³

由于黄酮化合物具有很多特性，而它的各取代位置都为氢或羟基，故在生物活性方面也具有相似性。本发明是利用CM101化合物5、6、7-三羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4酮及它的盐和酯作为多羟黄酮衍生物的代表对其进行各种生物试验，以达到寻找出一类能提高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血清甘油三脂(TG)的黄酮衍生物。使其能在医药或治疗疾病中应用。

                        CM101化合物

本发明采用CM101化合物激发人PPARα，通过PPARα调控激发人载脂蛋白AI(ApoAI)promotor的方法，调控提高人肝细胞ApoAI生产，激发人肝细胞ABC1基因，升高人肝细胞ApoAII生产，抑制人肝细胞ApoCIII生产，增加入肝脏细胞清道夫受体BI(SRBI)表达，CM101化合物并能激发人肝细胞肝X受体口(LXR□)的方法来达到调节血脂变化治疗诸如外周血管疾病、冠心病、中风疾病和血管再狭窄等血管疾病。

以上部分基因、酶、受体的研究按以下方案实施。

人ABC1基因测定：

HDL在转运血管壁巨噬细胞/泡沫细胞内胆固醇的作用关键，但HDL转运作用仍需一种称之为胆固醇外流调节蛋白(CETP)的协调。CETP在细胞内协调将胆固醇运到内膜上，胆固醇再通过膜通道转运到细胞表面，HDL将运到细胞表面的胆固醇载运到肝脏分解。控制CETP的基因称为ABC₁基因。

以下方法被用来测定细胞内ABC1 Promotor激发(详细方法见龚邦强等的中国专利，申请号：01105303.8)

1)用稳定转染了ABC1基因的细胞株：取0.5ml(浓度为2×10⁴/ml)细胞悬液接种于48孔板中同瞬转染细胞培养条件培养24小时。

2)加ABC1激发剂于细胞培养液内和细胞培养24小时。

3)倾去培养液，以PBS缓冲液洗涤细胞二次，待测定。测定方法见下：

A  配制Luciferase测定试剂

将Luciferase Assay Substrate冻干粉全部溶于10ml Luciferase AssayBuffer II，混匀，即可。每次反应需100μl。使用前必须置室温平衡。

B  配制PBS缓冲液

C  配制1×CCLR(Cell Culture Lysis Reagent)

以4倍体积之双蒸水稀释5×CCLR即得1×CCLR。使用前必须置室温平衡。

操作步骤：

1)吸去细胞培养液，用PBS Buffer(1ml)洗2遍，注意不要移动细胞。

2)每一48孔板孔中加65l 1×CCLR，覆盖细胞。

3)充分吹打细胞，将细胞碎片和液体转入离心管，12,000×g离心5秒，将上清转入新管中。如时间来不及，需将之保存于-70℃。

4)将20μl细胞抽提液与100μl的Luciferase Assay Reagent(室温平衡)用枪头混匀。

5)设置Luminometer(型号：Turner Designs-2010，Turner Designs Instrument公司，Sunnyvale，CA)：STD模式，2秒delay，10秒检测。

6)将管子放入Luminometer中，按Go开始检测(检测需在10秒内进行，时间过长，光密度会衰变)。

以下方法被用来测定细胞内ApoAI Promotor激发(详细方法见龚邦强等的中国专利，申请号：00125733.1)

1)用稳定转染细胞株：取1×10⁴细胞接种于48孔培养板中，每孔含0.5ml成分同于瞬转染细胞培养条件培养24小时。

2)加APoAI激发剂于细胞培养液内和细胞培养24小时。

3)倾去培养液，以PBS缓冲液洗涤细胞二次，待测定。测定方法如下：

A  配制Luciferase测定试剂

将Luciferase Assay Substrate冻干粉全部溶于10ml Luciferase AssayBuffer II，混匀，即可。每次反应需100μl。使用前必须置室温平衡。

B  配制PBS缓冲液

C  配制1×CCLR(Cell Culture Lysis Reagent)以4倍体积之双蒸水稀释5×CCLR即得1×CCLR。使用前必须置室温平衡。

操作步骤：

1)吸去细胞培养液，用PBS Buffer(1ml)洗2遍，注意不要移动细胞。

2)每一48孔板孔中加65μl 1×CCLR，覆盖细胞。

3)充分吹打细胞，将细胞碎片和液体转入离心管，12,000×g离心5秒，将上清转入新管中。如时间来不及，需将之保存于-70℃。

4)将20μl细胞抽提液与100μl的Luciferase Assay Reagent(室温平衡)用枪头混匀。

5)设置Luminometer(型号：Turner Designs-2010，Turner Designs Instrument公司，Sunnyvale，CA)：STD模式，2秒delay，10秒检测。

6)将管子放入Luminometer中，按Go开始检测(检测需在10秒内进行，时间过长，光密度会衰变)。

CM101化合物调节大鼠血脂的研究按下面的实验方案实施。

从西普尔-必凯实验动物有限公司(SIPPR/BK Ltd)获得雄性清洁级Sprague-Dawley大鼠。体重在180-200g之间(动物合格证号：沪动合证字152号)。饲养于室温22-24℃，湿度50-70％，常压环境，自然昼夜。每笼3-4只大鼠，给予西普尔-必凯公司的基础大鼠饲料，自由进水(除菌纯净水)。预养一周后，下午(5:00-7:00)大鼠眼眶后采血，血样4℃放置30分钟后，在4℃环境中，5000转/分钟离心15分钟，取血清，4℃冰箱保存，次日送上海市临床检验中心测定血脂。根据血脂水平，随机分组，15只/组，使每组动物达到均衡随机。每天上午6:00至8:00和下午4:00至6:00分别腹腔注射I(I溶于0.1N NaOH，用0.1N HCL调至PH＝7.4(室温配制))，阴性对照组仅腹腔注射等容量的生理盐水(相当于体重0.5％)，同时设立gemfibrozil(100mg/kg/day)作为阳性对照组，gemfibrozil是国际医学界公认的有效调节血脂药，其主要作用在于降低血清甘油三脂。给药14天后，禁食12小时以上，于下午(5:00-7:00)眼眶后采血，按以上方法得血清，4℃冰箱保存，次日送上海市临床检验中心测定血脂。动物无痛苦(乙醚吸入法)处死后立即取肝，除去残血，称肝重和体重，计算肝重/体重比率。

血样分析血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸转移酶、门冬氨酸转移酶。给药前后各测定血样一次。由上海市临床检验中心用DAKE-RXL全自动生化分析仪测定血样品。使用试剂为原装定标液、质控、测试试剂盒(酶学法)。

CM101化合物给动物剂量为20，80，240mg/公斤体重/天，分三个剂量组，每组剂量一天分二次给药，上下午各一次。结果显示CM101能显著降低血清甘油三脂，降低程度随剂量升高而有下降，三个剂量的降低百分率分别为56％，49％，46％，远远高于阳性对照组gemfibrozil，阳性对照组gemfibrozil仅降低36％；CM101化合物能显著降低LDL-C，降低程度呈剂量依赖型，三个剂量的降低百分率分别为14％，14％，22％，阳性对照组gemfibrozil仅降低15％；CM101能显著升高HDL-C，升高程度呈剂量依赖型，升高百分率分别为23％，30％，47％，而阳性对照组gemfibrozil则基本无升高HDL作用。CM101化合物能显著升高HDL-C/TC比值。I化合物80mg/公斤体重/天剂量升高LCAT活性，升高百分率达36.7％。CM101在显著调节血脂含量的同时，与阳性对照药gemfibrozil相比，它不增大肝脏/体重比系数，而gemfibrozil显著升高肝脏/体重比系数，即对肝脏无损伤功能。

以上这些血样分析数据具有重要的预防和治疗外周血管疾病、冠心病、中风疾病和血管再狭窄等血管疾病的作用。

附图说明

图1为CM101升高SD正常大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平

图2为CM101对SD正常大鼠血清总胆固醇(TC)水平影响

图3为CM101升高SD正常大鼠血清(HDL-C/TC)的比值

图4为CM101降低SD正常大鼠血清甘油三脂(TG)水平

图5为CM101降低SD正常大鼠血清非高密度脂蛋白胆固醇(nHDL-C)水平

图6为CM101上调ApoAI Promoter表达

图7为CM101增加HepG-2细胞生产ApoA-I蛋白

图8为CM101抑制HepG-2细胞生产ApoC-III蛋白

图9为CM101对HepG-2细胞表达ApoA-II蛋白水平的影响

图10为CM101激发ABC1 Promoter的比率

图11为CM101激发PPARα Promoter的比率

图12为CM101激发LXRα Promoter的比率

本发明的有益效果：

1、本发明采用从不同植物中提取分离获得多羟基黄酮类化合物，该类化合物提取方法比较简便，且合成方法也较方便，适合工业生产。

2、本发明提供的化合物从疾病的发病机理来设计，并用实验证实采用调节人血脂变化来治疗外周血管疾病、冠心病和血管狭窄等疾病效果明显，证实该类化合物能在上述疾病的治疗药物中应用。

下面用实施例进一步说明本发明，但它不限制本发明。

本发明的CM101，能降低血清甘油三脂，降低LDL胆固醇水平，以及升高HDL胆固醇水平，用于治疗和预防诸如外周血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病。此化合物在升高HDL胆固醇方面特别有效。

以下方法被用来测定细胞内ABC1 Promotor激发(详细方法见龚邦强等的中国专利，申请号：01105303.8)

4)用稳定转染了ABC1基因的细胞株：取0.5ml(浓度为2×10⁴/ml)细胞悬液接种于48孔板中同瞬转染细胞培养条件培养24小时。

5)加ABC1激发剂于细胞培养液内和细胞培养24小时。

6)倾去培养液，以PBS缓冲液洗涤细胞二次，待测定。测定方法见下：

A  配制Luciferase测定试剂

将Luciferase Assay Substrate冻干粉全部溶于10ml Luciferase AssayBuffer II，混匀，即可。每次反应需100μl。使用前必须置室温平衡。

B  配制PBS缓冲液

C  配制1×CCLR(Cell Culture Lysis Reagent)

以4倍体积之双蒸水稀释5×CCLR即得1×CCLR。使用前必须置室温平衡。

操作步骤：

1)吸去细胞培养液，用PBS Buffer(1ml)洗2遍，注意不要移动细胞。

2)每一48孔板孔中加65μl 1×CCLR，覆盖细胞。

3)充分吹打细胞，将细胞碎片和液体转入离心管，12,000×g离心5秒，将上清转入新管中。如时间来不及，需将之保存于-70℃。

4)将20μl细胞抽提液与100μl的Luciferase Assay Reagent(室温平衡)用枪头混匀。

5)设置Luminometer(型号：Turner Designs-2010，Turner Designs Instrument公司，Sunnyvale，CA)：STD模式，2秒delay，10秒检测。

6)将管子放入Luminometer中，按Go开始检测(检测需在10秒内进行，时间过长，光密度会衰变)。

以下方法被用来测定细胞内ApoAI Promotor激发(详细方法见龚邦强等的中国专利，申请号：00125733.1)

4)用稳定转染细胞株：取1×10⁴细胞接种于48孔培养板中，每孔含0.5ml成分同于瞬转染细胞培养条件培养24小时。

5)加APoAI激发剂于细胞培养液内和细胞培养24小时。

6)倾去培养液，以PBS缓冲液洗涤细胞二次，待测定。测定方法如下：

A  配制Luciferase测定试剂

将Luciferase Assay Substrate冻干粉全部溶于10ml Luciferase AssayBuffer II，混匀，即可。每次反应需100μl。使用前必须置室温平衡。

B  配制PBS缓冲液

C  配制1×CCLR(Cell Culture Lysis Reagent)

以4倍体积之双蒸水稀释5×CCLR即得1×CCLR。使用前必须置室温平衡。

操作步骤：

1)吸去细胞培养液，用PBS Buffer(1ml)洗2遍，注意不要移动细胞。

2)每一48孔板孔中加65μl 1×CCLR，覆盖细胞。

3)充分吹打细胞，将细胞碎片和液体转入离心管，12,000×g离心5秒，将上清转入新管中。如时间来不及，需将之保存于-70℃。

4)将20μl细胞抽提液与100μl的Luciferase Assay Reagent(室温平衡)用枪头混匀。

5)设置Luminometer(型号：Turner Designs-2010，Turner Designs Instrument公司，Sunnyvale，CA)：STD模式，2秒delay，10秒检测。

6)将管子放入Luminometer中，按Go开始检测(检测需在10秒内进行，时间过长，光密度会衰变)。

CM101调节大鼠血脂的研究按下面的实验方案实施。

从西普尔-必凯实验动物有限公司(SIPPR/BK Ltd)获得雄性清洁级Sprague-Dawley大鼠。体重在180-200g之间(动物合格证号：沪动合证字152号)。饲养于室温22-24℃，湿度50-70％，常压环境，自然昼夜。每笼3-4只大鼠，给予西普尔-必凯公司的基础大鼠chow饲料，自由进水(除菌纯净水)。预养一周后，下午(5:00-7:00)大鼠眼眶后采血，血样4℃放置30分钟后，在4℃环境中，5000转/分钟离心15分钟，取血清，4℃冰箱保存，次日送上海市临床检验中心测定血脂。根据血脂水平，随机分组，15只/组，使每组动物达到均衡随机。每天上午6:00至8:00和下午4:00至6:00分别以胃伺法喂30和100mg/公斤体重CM101化合物各一次，化合物与CMC(0.5％)和Tween(0.5％)载体搅拌混匀。阴性对照组仅喂等量的CMC(0.5％)和Tween(0.5％)混合载体。同时设立gemfibrozil(100mg/kg/day)作为阳性对照组。喂伺方法如上。gemfibrozil是国际医学界公认的有效调节血脂药，其主要作用在于降低血清甘油三脂。给药14天后，禁食12小时以上，于下午(5:00-7:00)眼眶后采血，按以上方法得血清，4℃冰箱保存，次日送上海市临床检验中心测定血脂。动物无痛苦(乙醚吸入法)处死后立即取肝，除去残血，称肝重和体重，计算肝重/体重比率。

血样分析血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸转移酶、门冬氨酸转移酶。给药前后各测定血样一次。由上海市临床检验中心用DAKE-RXL全自动生化分析仪测定血样品。使用试剂为原装定标液、质控、测试试剂盒(酶学法)。

CM101化合物给动物剂量为60mg/kg，200mg/kg体重/天，分两次给药，上下午各喂30mg/kg和100mg/kg体重一次。

实验结果：

CM101化合物给动物剂量为60，200mg/公斤体重/天，分两次给药，上、下午各一次。结果显示CM101化合物能显著升高血清HDL-C，二个剂量的升高百分率分别为113％，58％，高于阳性对照组gemfibrozil的73％；CM101化合物能显著降低nHDL-C(LDL-C和VLDL-C)，二个剂量的降低百分率分别为41％，61％，阳性对照组gemfibrozil降低41％。CM101化合物能显著升高HDL-C/TC比值，升高百分率分别为108％，124％。CM101化合物能显著降低TC，二个剂量的降低百分率分别为29％，10％，阳性对照组gemfibrozil降低1％。CM101化合物能显著降低TG，二个剂量的降低百分率分别为20％，38％，阳性对照组gemfibrozil降低达44％。CM101在显著调节血脂含量的同时，与阳性对照药gemfibrozil相比，它不增大肝脏/体重比系数，而gemfibrozil显著升高肝脏/体重比系数。相比CM101对肝脏无损伤功能。

以上这些血样分析数据表明CM101化合物具有重要的预防和治疗外周血管疾病、冠心病、中风疾病和血管再狭窄等血管疾病的作用。因此本发明的另一实施方案为治疗和预防外周血管疾病、冠心病、中风疾病和血管再狭窄等血管疾病。它包括对需要治疗的哺乳动物给予CM101化合物的有效剂量。有效剂量是指治疗或预防哺乳动物血管病所需要的剂量。该化合物通常以约50mg至2000mg/天给药，每天一至四次给药。这些相同的剂量水平可用于血管疾病的治疗和预防，用于升HDL-C、降LDL-C、TC和TG。

Claims (8)

1、一类具有如下结构的黄酮衍生物

其中R₁-R₈为H、OH、甲氧基、卤素，其中R₂、R₃中至少有一个羟基，的用途，其特征在于用于制备外周心血管疾病、冠心病、中风疾病、血管再狭窄等血管病的药物中应用。

2、根据要求1所述黄酮衍生物的用途，其特征在于所述的具有该用途的具体化合物为

5，6，7-三羟基黄酮(黄芩素，可从黄芩中提取)

3，5，7，3′，4′-五羟基黄酮(槲皮素，可从槐花米中提取)

5，6，4′-三羟基黄酮(从忍冬叶提取)

5，7-二羟基黄酮(从白杨芽提取)

5，7-二羟基-6-甲基黄酮(从Pinus strobus心材中提取)

5，7-二羟基-8-甲氧基黄酮(从黄芩中提取)

5，7，4′-三羟基黄酮(芹黄素，可从芹菜叶提取)

5，7，3′，4′-四羟基黄酮(从金银花提取)

3，5，7，4′-四羟基黄酮(从鼠李子中提取)

6，7-二羟基黄酮¹

6，7，4′-三羟基黄酮²

2′，3′，6，7-四羟基黄酮³

2′，5′，6，7-四羟基黄酮³

2′，6′，6，7-四羟基黄酮³

3′，4′，6，7-四羟基黄酮³

3′，5′，6，7-四羟基黄酮³

5，6，7，3′，4′-五羟基黄酮⁴

5，6，7，3′，4′，5′-六羟基黄酮⁵

5，6，7，8，3′，4′-六羟基黄酮⁶

5，6，7，8，3′，4′，5′-七羟基黄酮⁷

5，6，7，2′-四羟基黄酮⁸

5，6，7，2′，3′-五羟基黄酮⁹

5，6，7，8，2′，6′-六羟基黄酮¹⁰

5，6，7-三羟基-8-溴-4′-甲氧基黄酮¹¹

5，6，7，8-四羟基黄酮¹²

5，6，7，4′-四羟基黄酮¹³

3、根据权利要求1所述黄酮衍生物的用途，其特征在于具有该用途的化合物优选化合物为黄芩素，特别上它的酯和生理可接受的盐，其结构式为

4、根据权利要求1所述黄酮衍生物的用途，其特征在于在制备用于预防和治疗血管疾病的药物中应用。

5、根据权利要求1所述黄酮衍生物的用途，其特征在于制备用于升高血浆HDL-C的药物中应用。

6、根据权利要求1所述黄酮衍生物的用途，其特征在于制备用于降低血浆LDL-C的药物中应用。

7、根据权利要求1所述黄酮衍生物的用途，其特征在于制备用于降低血浆TG的药物中应用。

8、根据权利要求1所述黄酮衍生物的用途，其特征在于制备用于降低血浆非HDL-C的药物中应用。

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