CN1516598A - 抗菌肽 - Google Patents

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CN1516598A CNA028121910A CN02812191A CN1516598A CN 1516598 A CN1516598 A CN 1516598A CN A028121910 A CNA028121910 A CN A028121910A CN 02812191 A CN02812191 A CN 02812191A CN 1516598 A CN1516598 A CN 1516598A
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aminoacid
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���˹M���±�
查尔斯M·德贝
刘利平
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Abstract

公开了一种使用肽治疗微生物感染的方法，肽的氨基酸序列选自如下的结构式(a)Bn1－Z；(b)Bn1－Z－Bn2；及(c)Z－Bn1，其中B是碱性氨基酸残基；n1和n2是1～6；及Z是约11～24个氨基酸残基的序列，该序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。这些肽对包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的微生物表现出抗菌活性。

Description

抗菌肽
发明领域
本发明涉及抗菌化合物，特别涉及新型抗菌肽。
发明背景
抗生素的出现使治疗细菌感染成为可能并可预防多种不合适宜的致死因素。然而，抗生素的广泛使用已导致了多种细菌的耐抗生素菌株的出现。
儿童由于常见的细菌感染，经常耐抗生素细菌会引起严重的病症，有时引起死亡(Travis(1994)，Science，v.264，pp.360-362)。例如，亚特兰大的疾病预防和控制中心报道了1997-1999年由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staph.Aureus)引起的感染而导致数名儿童死亡。众所周知抗生素通过以特定方式干涉细菌的自我平衡而起作用，所以细菌通过诸如阻止抗生素与生物体结合或进入生物体、产生使抗生素失活的酶和/或改变抗生素的内结合位置等机理引起耐药性。耐抗生素细菌的更多例子包括Enterococcus(vancomycin-resistant，抗万古霉素肠球菌)、S.pneumoniae(penicillin-resistant，耐青霉素肺炎链球菌)及M.tuberculosis(multi-drug resistant，多重抗药性结核菌)。
因此必须研发新一类抗生素以减轻由耐抗生素细菌引起的对人类健康的威胁。在本文中，抗菌肽可提供有吸引力的选择方案。许多抗菌肽在人类(例如防御素)、其它哺乳动物(例如美国专利第6,008,195号中公开的牛粒细胞)、两栖动物(例如magainins)、植物和昆虫(例如cecropins)及细菌本身中以天然的“宿主防御”化合物存在(Oh，J.E.et al.，(1999)，J.Peptide Res.，v.53，pp.41-46；Scott，M.G.et al.，(1999)，Infection &Immunity，v.67，pp.2005-2009)。
美国专利第5,945,507号中也已经公开了合成的抗菌肽，其包括较高度的两性肽，该肽的氨基酸序列与多种病毒膜蛋白相关或衍生于多种病毒膜蛋白。
抗菌肽在其抗菌作用的整个机理中都有明显的优点。由于肽具有固有的与生物膜结合并且穿透生物膜的能力，所以这些化合物可通过使细胞膜物理分裂、通常引起膜溶解并最终引起细胞死亡而起作用(LaRocca，P.et al.，(1999)，Biophys.Chem.，v.76，pp.145-159)。诸如细菌类的生物体对于抵抗这种物理机理具有较小的能力因而产生耐药性。
在过去的十五年中，大约分离和表征了五百种不同的抗菌肽。它们在长度(6-50个残基)、序列和结构上大不相同，但是均有两个特征(i)它们一般是聚阳离子型；及(ii)它们的活性结构通常是两性结构，即它们通常是由带正电荷的残基与非极性残基以固定方式沿基本序列交替的混合物组成。
通过对膜蛋白跨膜区的结构和物理性质的研究及对将合成肽插入膜内所需结构的研究，已经引起了对成功将肽插入膜内所需阈值疏水度的注意(Liu，L.-P.and Deber，C.(1998)，Biopolymers(Peptide Science)，v.47，pp.41-62；Deber，C.et al.，(2001)，Protein Science，v.10，pp.212-219)。这些对实验室制备的脂质膜的研究表明公开的非两性肽可插入任何类型的细胞膜内，而不管是哺乳动物还是微生物。
发明概述
本发明人已证实了一组新肽，其具有有效的抗菌活性并且对真核细胞没有明显的细胞毒作用。
根据一个实施方案，本发明提供一种治疗或预防受治疗者体内微生物感染的方法，包括将有效量的酸或酰胺形式的肽给药至需要此治疗的受治疗者以治疗或预防所述感染，该肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的方法，其中该肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAWAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：3)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAWAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：4)；
(c)KKAAALAAAAALAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：5)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAWAAIAAAKKKK-NH2(S EQ ID NO：6)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAWAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
(f)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(g)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(h)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(i)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAWAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：13)；
(k)KKAAALAAAAACAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：14)；
(l)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAWAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：28)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAWAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：29)。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的方法，其中该肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAXAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：16)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAXAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：17)；
(c)KKAAALAAAAALAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：18)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAXAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：19)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAXAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：20)；
(f)KKAFAAAAAFAAXAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：21)；
(g)KKKKKAAAFAAXAAFA-NH2(SEQ ID NO：22)；
(h)RRRAAAFAAXAAFARRR-NH2(SEQ ID NO：23)；
(i)KKAAAAFAAFAAXFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：24)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAXAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：25)；
(k)KKAAALAAAAACAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：26)；
(l)KKATALVGAASLTAXVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：27)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAXAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：42)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAXAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：43)，
其中X是疏水度值大于或等于丙氨酸的任何疏水性氨基酸。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的方法，其中该肽选自：
(a)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)；
(b)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(c)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(d)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(e)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(f)KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的方法，其中该肽包括结构式为kkkkkkaafaawaafaa-NH2(SEQ ID NO：35)的氨基酸序列。
根据另一个实施方案，本发明提供一种药物组合物，其含有酸或酰胺形式的肽及药物可接受载体，该肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的药物组合物，其中该肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAWAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：3)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAWAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：4)；
(c)KKAAALAAAAALAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：5)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAWAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：6)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAWAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
(f)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(g)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(h)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(i)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAWAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：13)；
(k)KKAAALAAAAACAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：14)；
(l)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAWAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：28)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAWAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：29)。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的药物组合物，其中该肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAXAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：16)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAXAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：17)；
(c)KKAAALAAAAALAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：18)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAXAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：19)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAXAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：20)；
(f)KKAFAAAAAFAAXAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：21)；
(g)KKKKKAAAFAAXAAFA-NH2(SEQ ID NO：22)；
(h)RRRAAAFAAXAAFARRR-NH2(SEQ ID NO：23)；
(i)KKAAAAFAAFAAXFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：24)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAXAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：25)；
(k)KKAAALAAAAACAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：26)；
(l)KKATALVGAASLTAXVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：27)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAXAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：42)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAXAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：43)，
其中X是疏水度值大于或等于丙氨酸的任何疏水性氨基酸。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的药物组合物，其中该肽选自：
(a)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)；
(b)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(c)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(d)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(e)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(f)KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
根据另一个实施方案，本发明提供酸或酰胺形式的肽治疗或预防微生物感染的用途，该肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
根据另一个实施方案，本发明提供酸或酰胺形式的肽在制备用于治疗或预防微生物感染的药物中的用途，该肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的肽的用途，其中该肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAWAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：3)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAWAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：4)；
(c)KKAAALAAAAALAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：5)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAWAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：6)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAWAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
(f)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(g)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(h)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(i)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(i)KKAAAMAAAAAMAAWAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：13)；
(k)KKAAALAAAAACAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：14)；
(l)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAWAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：28)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAWAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：29)。
根据另一个实施方案，本发明提供如上所述的肽的用途，其中该肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAXAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：16)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAXAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：17)；
(c)KKAAALAAAAALAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：18)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAXAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：19)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAXAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：20)；
(f)KKAFAAAAAFAAXAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：21)；
(g)KKKKKAAAFAAXAAFA-NH2(SEQ ID NO：22)；
(h)RRRAAAFAAXAAFARRR-NH2(SEQ ID NO：23)；
(i)KKAAAAFAAFAAXFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：24)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAXAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：25)；
(k)KKAAALAAAAACAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：26)；
(l)KKATALVGAASLTAXVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：27)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAXAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：42)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAXAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：43)；
其中X是疏水度值大于或等于丙氨酸的任何疏水性氨基酸。
根据另一个实施方案，本发明提供如权利要求27所述的肽的用途，其中该肽选自：
(a)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)；
(b)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(c)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(d)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(e)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(f)KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
根据另一个实施方案，本发明提供一种抗菌肽，该抗菌肽包括选自如下的氨基酸序列：
(a)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(b)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(c)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(d)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(e)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(f)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)
(g)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(h)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：35)；
(i)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(j)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(k)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(l)KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
发明详细说明
本发明人已证实了一组新肽，其表现出极佳的抗菌活性并且对真核细胞没有明显的细胞毒副作用。
本文中“抗菌”肽是指可抑制和/或杀死病原生物体例如细菌、病毒、真菌、酵母菌及支原菌的肽。
“微生物感染”是由病原生物体例如细菌、病毒、真菌、酵母菌及支原菌对受治疗者、或受治疗者的组织或器官的感染。受治疗者可以是哺乳动物，包括人类或非人类哺乳动物。
受治疗者体内“治疗微生物感染”指降低感染受治疗者的微生物数量和/或减少由微生物感染引起的受治疗者的症状。
与先前所述的两性抗菌肽相比，本发明的肽是非两性的，在肽的一端或两端具有极性氨基酸残基，但具有非极性核心肽序列。
根据标准IUPAC-IUB系统命名，本文中的氨基酸或者简写为一个字母或者为三个字母。
本文中：“氨基酸”是任何氨基酸，包括20种天然氨基酸；
“碱性氨基酸”是带有碱性侧链的氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸；
“疏水性”是氨基酸残基或氨基酸序列的一种性质，从而残基或序列倾向于避免水性环境，并倾向于定位在非极性环境如细胞膜的脂质核心中；
“疏水性氨基酸”是在生理pH下不带电荷并且倾向于避免水性环境及倾向于定位在非极性环境中的氨基酸；
“疏水性氨基酸序列”是含有足够的疏水性氨基酸而引起该序列具有疏水特性的氨基酸序列。
本文中“疏水度(hydrophobicity)”和“疏水度(hydropathy)”可交换使用，并且意思相同。
氨基酸残基的“疏水度值”指表1所示的残基疏水度值或按本文中所述方法计算的疏水度值。
氨基酸序列或肽的“疏水度值”指此序列的组成氨基酸残基的单个疏水度值的算术平均值。
本发明提供治疗或预防微生物感染的方法，包括将有效量的肽给药至需要此治疗的受治疗者，该肽包括选自Bn1-Z、Bn1-Z-Bn2及Z-Bn1结构式中的氨基酸序列；
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，其平均疏水度至少为0.3。
本发明还提供肽，其包括选自Bn1-Z、Bn1-Z-Bn2及Z-Bn1结构式中的氨基酸序列；
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，其平均疏水度至少为0.3。
根据本发明的一个实施方案，本发明方法中使用的肽包括疏水性“核心”氨基酸序列Z，并且在核心序列的每一端至少带有一个碱性氨基酸残基。
在另一个实施方案中，本发明方法中使用的肽包括疏水性核心氨基酸序列，并且仅在核心序列的一端带有一个或多个碱性氨基酸残基。
基于表1或按本文所述计算的疏水度表，核心氨基酸序列Z的平均疏水度值至少为0.3，优选至少约为0.4。
如上所述的核心序列平均疏水度至少为0.3的肽作为抗菌剂是有活性的，而核心序列平均疏水度小于0.3的相似肽作为抗菌剂是无效的(MIC＞64μM)。
本发明的肽对包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在内的MIC值处于较低μM范围的广谱细菌表现出抗菌活性。
本发明方法可用于治疗例如由E.coli、B.subtilis、P.aeruginosa、B.cepacia、S.epidermidis、S.aureus、C.xerosis或E.faecalis引起的感染。
本发明方法可用于治疗诸如C.albicans的酵母菌、真菌、病毒及支原菌引起的感染。
本领域所属技术人员应该理解，与对有些微生物相比本发明的任何单个肽对另一些微生物表现出更大的抗菌活性。例如，实施例5中所公开的一系列肽对C.xerosis表现出活性，但对其它待测试细菌没有活性。本领域所属技术人员可以按对任何特定生物体的抗菌活性水平来挑选本发明的肽，例如按本文实施例中所述的测试来挑选对生物体表现出最大抗菌活性的肽或肽类。
在文献中已公开了蛋白质和氨基酸的各种疏水度表，但是基于如Liu和Deber(1998)，Biopolymers(Peptide Science)，v.47，pp.41-62中公开的一系列疏水模型肽的HPLC保留时间，本发明人已建立了表1中的疏水度表。
表1中“疏水度(hydropathy)”代表的每个氨基酸的疏水度值可被用作任何肽中计算氨基酸的疏水度值。表1所示的含有氨基酸的肽的“平均疏水度”可通过测定表1中序列组成氨基酸的“疏水度(hydropathy)”值的算术平均值来计算。
表1列出了所有天然氨基酸的疏水度值。本发明的肽也包括其它氨基酸。对于表1中没有包括的氨基酸，其疏水值可通过本文中所公开的得到表1中值的相同方法来测定。例如可以合成肽，如KKAAAXAAAAAXAAXAAXAAAKKKK-酰胺(Sequence ID No：1)，其中X是待测定疏水度值的氨基酸，然后按实施例所述的测定肽在HPLC上的保留时间。也可制备X是Lys(赖氨酸)或Phe(苯丙氨酸)的相似肽并测定其HPLC保留时间。使用下面的方程式将保留时间RX转化成疏水度值H：
H＝(10×ΔtRX-Lys/ΔtRPhe-Lys)-5.00
其中ΔtRX-Lys＝RX和测试的最大亲水性肽(X＝Lys)保留时间按分钟计的保留时间差，ΔtRPhe-Lys＝测试的最大疏水性肽(X＝Phe)和最大亲水性肽(X＝Lys)按分钟计的保留时间差。
在通式B-Z、B-Z-B或Z-B中，B可以是任何碱性氨基酸，优选是赖氨酸或精氨酸。
本发明肽的一个或多个氨基酸可以是D-氨基酸。优选核心序列Z的一个或多个末端残基是D-氨基酸。
本发明肽的C-端可以是游离酸形式、或其药物可接受的盐或者可以是酰胺化物。
在另一个实施方案中，核心序列Z是疏水性氨基酸序列Hy，并带有一个或多个插在疏水性序列任何位置处的氨基酸X。疏水性氨基酸可以是丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸或这些氨基酸的任何混合物。X可以是使核心序列的平均疏水度值保持在至少为0.3优选至少为0.4的任何氨基酸。
根据另一个实施方案，核心序列Z是Hyn3XHyn4XHyn5XHyn6XHyn7
其中Hy是疏水性氨基酸；
X不存在，如果存在可是任何氨基酸；及
n3、n4、n5、n6、n7是总和为10到20的整数。
Hy可以是相同或不同的，优选是选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸及苯丙氨酸的一个氨基酸或多个氨基酸。
X如果存在，优选选自丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸及酪氨酸。
在优选实施方案中，本发明的肽具有如下的通式：
KKAAAXAAAAAXAAXAAXAAAKKKK-酰胺。
散布在丙氨酸链内的氨基酸残基X可以是使核心序列的平均疏水度值保持在至少为0.3的任何氨基酸。
在另一个实施方案中，核心序列是Hyn3XHyn4XHyn5WHyn6XHyn7或KKAAAXAAAAAXAAWAAXAAAKKKK-酰胺(Sequence ID No：2)。色氨酸残基能够使肽被荧光检测。Hy和X按如上定义的。核心序列的平均疏水度值至少为0.3的肽是有效的抗菌剂。
本发明的肽可通过常规化学方法合成，优选用固相合成法，如在本文实施例中公开的方法。使用此方法，可将D-氨基酸结合到肽中。也可用常规肽纯化方法纯化肽，本文涉及示例性的方法。
可选择地，本发明的肽可通过重组编码所需氨基酸序列的核苷酸序列的表达而得到，此方法对于本领域所属技术人员是公知的。
本发明的抗菌肽可用于杀死各种病原体，例如细菌、病毒、真菌、酵母菌及支原菌。
本发明提供含有至少一种本发明的肽及药物可接受载体的药物组合物。
本发明的肽可通过各种方案给药，包括口服给药、表皮给药、静脉给药、皮下给药、眼内给药、鼻内给药及吸入给药。
肽可按所需要的特定给药方式制备，例如对于口服给药可制成片剂、药丸、粉末、胶囊等，对于表皮应用可制成膏状物或药膏，对于静脉给药可制成液体制剂。
用于与本发明作为活性成分的肽组合的适合制剂和适合的药物可接受载体在经典著作如Remington’s Pharmaceutical Sciences，latest edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA中已有公开。
在肽中引入D-氨基酸有助于防止口服给药时肽的消化。对于口服给药提供带有肠包层的肽制剂也是需要的，如对于本领域所属技术人员公知的制剂。
实施例
公开的实施例是为了阐明本发明而不意于限制本发明的范围。
在科技文献中报道的本说明书中参考但不是明确公开的化学方法、蛋白及肽的生物化学、实施例对于本领域所属技术人员是公知的。
方法
原料
用于肽合成、分裂及纯化的试剂包括Fmoc-保护的氨基酸(Novabiochem)、Fmoc-PAL-PEG-PS树脂(Applied Biosystems，CA)、N，N-二甲基甲酰胺、peptide grade(Caledon，ON)、哌啶(Applied Biosystems，CA，or Acros)、甲醇(Caledon，ON)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(Aldrich)、O-(7-氮杂苯并三唑)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(Applied Biosystems，CA或GL Biochem Ltd.，Shanghai)、二乙醚(Caledon，ON)、三异丙基硅烷(TIPS)(Aldrich)、苯酚(Gibco)及乙腈(Caledon，ON)。
micro-BCA蛋白质分析试剂可从Pierce(Rockford，IL)得到。可从DifcoLaboratories购得Mueller-Hintonm肉汤和Bacto琼脂。所有其它试剂均为分析级。
细菌菌株
所用的细菌菌株是E.coli C498、E.coli C500、Escherichia coli UB1005及其抗生素超感性衍生物DC2(22)，Staphylococcus epidermidis(C621)的临床分离物，棒状杆菌菌株Corynebacterium xerosis(C875)，及E.coliATCC 25922，Staphylococcus aureus ATCC 25923，Enterococcus faecalisATCC 29212，Bacillus subtilis ATCC 6633及Pseudomonas aeruginosaATCC 27853，都是从美国模式培养物保藏所得到的。
肽合成
在PerSeptive Biosystems Pioneer肽合成仪上使用标准Fmoc化学法合成肽。合成使用Pioneer’s标准(45min)循环。低重的(＞0.15mmol/g)PAL-PEG-PS树脂被用于制备酰胺化的C-端。所用的HATU/DIEA活化对超过氨基酸的四倍。在95％TFA、2.5％的水、2.5％TIPS(v/v/v)或88％TFA、5％的苯酚、5％的水、2％TIPS(V/V/V/V)的混合物中在室温氮气下将肽脱保护和分裂2小时。用冰冷的二乙醚使分裂和脱保护的肽沉淀。将离心的小球干燥，再溶解在水中，然后冻干。
在C4制备逆相(RP)HPLC柱(21.2×250mm，300，10μm)上使用含0.1％三氟乙酸的线性梯度乙腈纯化肽。将粗肽(5-12mg)溶解在水中然后加到柱中。人工收集从主峰得到的馏分，然后冻干。
通过解析RP-HPLC、质谱及氨基酸分析表征纯化的肽。在Vydac C4柱(4.6×250mm，300，5μm)上使用线性梯度的水/0.1％三氟乙酸(A)和乙腈/0.1％三氟乙酸(B)以1ml/min和1％B/mm的流速，起始时为10％B进行RP-HPLC分析。通过氨基酸分析和micro-BCA蛋白分析测定肽的浓度。
逆相HPLC
在C4逆相柱(4.6×250mm，300A孔大小，10μ颗粒大小)上测定每种肽的保留时间。将等量的每种肽注入柱内，并使用线性AB梯度(2％B/min)以1mL/min的流速洗脱，其中缓冲液A是0.1％TFA/ddH2O、缓冲液B是0.1％TFA/乙腈。此处报道的每种肽的保留时间是三次测量的平均值。
抗菌活性分析
使用R.Hancock et al.(Wu & Hancock(1999)，J.Biol.Chem.，v.274，pp.29-35)的方法分析肽的抗菌活性。将从Mueller Hinton琼脂(MHA)板得到的测试细菌菌株在有5ml Mueller Hinton肉汤(MHB)的试管中培养，并在37℃的振荡器(180rpm)中繁殖过夜。按如下将待测试肽(所需测试浓度的10倍)在聚丙烯或涂层的玻璃试管中以0.01％的乙酸、0.2％BSA连续稀释：待测试的肽被(a)溶解在所需最大浓度20倍的蒸馏水中(最终体积足够在某天进行所有测试)；(b)用等体积的0.02％乙酸、0.4％BSA稀释以得到所需最大浓度的10倍；(c)用0.01％乙酸、0.2％BSA进行连续加倍稀释以提供是所需最大浓度10倍的肽连续稀释液，例如640、320、160…2.5μg/ml。(已测定在这些介质中长期保存肽没有毒害作用。)在MHB中稀释过夜的培养细菌以形成2-7×105单位/ml的菌落。在每个孔中加入细菌悬浮液(100μl)，平行维护没有细菌的对照样。在每个孔中加入11μl的10x待测试的肽并将培养板在37℃下培养18-24小时，再次检查40-48小时。目测并以600nm的微板分析仪(分子装置)记录肽。本文中所用的最小抑制浓度(MIC)是指完全抑制待测微生物生长的最低肽浓度。
实施例1
合成具有通式KKAAAXAAAAAXAAWAAXAAAKKKK-酰胺的多种肽。测定这些肽对革兰氏阳性菌(Streptococcus epidermis，Corynebacterium xerosis)和革兰氏阴性菌(各种E.coli菌株)的抗菌活性。结果如表2所示，同时表明按本文所述方法计算的每种肽的平均疏水度。
平均疏水性至少为0.3的肽对所有检测的细菌具有抗菌活性(表2)。
相反疏水度低于阈值时，即使到64μg/ml(S25：表2)也没有检测到肽的抗菌活性。
表2中的数据还表明将核心疏水片段缩短到记作肽F21的15个残基时，将六个Lys残基置于带有11个残基的F-基核心片段的N-端时[F17(K6)]，用6个精氨酸(Arg)残基(每端有3个)取代六个Lys残基时(F17R)，所有都使得肽保持较高的抗菌活性。
实施例2
用Vero细胞(ATCC CCL-81，绿猴肾)检测任何本发明的肽对真核细胞的细胞毒作用，并由其对细胞繁殖的作用表明。
将Vero细胞以10,000细胞/孔装板得到亚融合层(subconfluent layer)。将肽加到最终浓度为320μg/ml(在水中溶解的肽是1.28μg/ml)，用10X PBS溶液调节溶液，使得盐浓度为(150mM)。将50μl的此肽溶液加到含有150μl培养基的孔中。相对于对照孔(PBS)检测细胞繁殖。使用标准结晶紫分析检测细胞生存能力，其中活细胞被固定后用结晶紫染色，并溶解在10％的乙酸中。560nm处测定的吸光率可指示活细胞。测试的肽是W25、F25、K25及S25。本发明的肽没有细胞毒性并且不影响细胞繁殖率(数据没有表明)。
实施例3
将从肝素化兔血液或人类血液中得到的红血球用磷酸盐缓冲盐水(PBS；5mM磷酸盐缓冲液，0.14M盐水，pH7.3)洗涤三次，并在4℃下在1000×g离心15min。用PBS将红血球稀释至4％(V/V)。将PBS中的肽稀释液100μl体积和100μl的红血球悬浮液装板于微量滴定板中(Costar3790，聚丙烯)。使用PBS作为对照样，在0.1％Triton X-100中测定100％的细胞溶解。在37℃下将培养板培养1小时，然后在1000×g离心5min。将100μl的上层清液试样转移至微量滴定板中(Nunc，聚苯乙烯)，通过微板分析仪测量540nm处的吸光率检测血红素的释放。表6表明肽浓度为50μm和200μm时的结果。仅有一个或两个例外，很少或者没有看到溶血现象。
实施例4
检测本发明的肽对如下所示的病原生物体一系列ATCC菌株的抗菌活性。测试的肽是F25、F17(K6)和F17R。除了用绵羊血液琼脂板(而不是Mueller-Hinton板)外，测试病原体的步骤通常与本文所述的“抗菌活性分析”相似，在这两种类型的培养板中观察到形成的菌落数没有差别。
抗菌活性表示为+或++。
Bacillus subtilis        ++
Pseudomonas aeruginosa   +
Burkholderia cepacia     +
Candida albicans         +
实施例5
通过在实施例1前所述的分析测试本发明的多种肽对一系列革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性。
结果表明在表3、表4、表5A和表5B中。按本文所述的计算肽核心片段的疏水性。在多个实例中，其中X＝Ala或Val，仅能看到对革兰氏阳性 C.xerosis的活性。
表1  从KKAAAXAAAAAXAAWAAXAAAKKKK-酰胺肽测定的20种普
通残基的疏水度表
 X-残基     疏水度     X-残基肽的平均残基疏水度
 Phe     5.00     1.18
 Trp     4.88     1.16
 Leu     4.76     1.14
 Lle     4.41     1.09
 Met     3.23     0.90
 Val     3.02     0.87
 Cysa     2.49     0.78
 Tyr     2.00     0.71
 Ala     0.17     0.42
 Thr     -1.08     0.22
 Glu     -1.49     0.16
 Asp     -2.49     0.00
 Gln     -2.75     -0.04
 Arg     -2.77     -0.05
 Ser     -2.84     -0.06
 Gly     -3.31     -0.13
 Asn     -3.79     -0.16
 His     -4.63     -0.34
 Pro     -4.92     -0.39
 Lys     -5.00     -0.40
a中间“X”残基用Cys取代，另两个“X”残基用Leu取代。由此，按如下方程式计算出Cys的疏水度：
HCys＝[(10×ΔtRCys-Lys/ΔtRPhe-Lys)-5.00-HLeu×2/3]×3。
                                                       表2
肽 SEQ ID No. 肽名称 核心序列平均疏水度          ------MIC*(μM)------C498a   C500b   C621c   C875d
KKAAAFAAAAAFAAWAAFAAAKKKK-NH2KKAAAWAAAAAWAAWAAWAAAKKKK-NH2KKAAALAAAAALAAWAALAAAKKKK-NH2KKAAAIAAAAAIAAWAAIAAAKKKK-NH2KKAAAYAAAAAYAAWAAYAAAKKKK-NH2KKAAASAAAAASAAWAASAAAKKKK-NH2KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2RRRAAFAAWAAFAARRK-NH2KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2KKAAAM AAAAMAAWAAMAAAKKKK-NH2KKAAALAAAAACAAWAALAAAKKKK-NH2KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK.NH2     3456789101112131415     F25W25L25I25Y25S25F21F17(K6)F17R[F(4)25][M25][C25]       1.181.161.141.090.71-0.061.451.481.481.430.891.020.62 8        4        0.5-2    0.256        3        0.7      0.26        6        1.5      0.210       10       5        nd11       5        3        0.2---      ---      ---      ---8        4        8-16     nd0.5      ＜0.25   nd       0.52        0.5      nd       116       4        8        0.25+        +        +        ++        +        +        ++        +        +        +
*MIC＝最低抑制浓度
aC498：E.Coli，野生菌株
bC500：E.coli，抗生素菌株
cC621：Staphylococcus epidermidis
dC875：Corynebacterium xerosis
+＝活性，未定量
-＝非活性
nd，未测定
表3  25个残基的KKAAAXAAAAAXAAWAAXAAAKKKK-酰胺肽对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的MIC
                                                                 MIC*(μM)a
                                                    革兰氏阴性菌               革兰氏阳性菌
肽    Sequence ID No.    核心片段平均疏水度     E.coli        E.coli      C.xerosis     S.epidermidis
X残基                                             DC2         UB1005         C875             C621
F           3                   1.18              4             16           ＜0.25           2
W           4                   1.16              8             16           ＜0.25           ＜0.25
L           5                   1.14              16            32           ＜0.25           2
I           6                   1.09              16            ＞32         ＜0.25           4
M           13                  0.90              32            ＞32         0.5              16
V           28                  0.87              ＞32          ＞32         0.5              ＞32
C           14                  1.02              8             16           1                ＞32
Y           7                   0.71              16            32           ＜0.25           8
A           29                  0.42              ＞64          ＞64         2                ＞64
T           30                  0.22              ＞64          ＞64         ＞64             ＞64
S           8                   -0.06             ＞64          ＞64         ＞64             ＞64
G           31                  -0.13             ＞64          ＞64         ＞64             ＞64
N           32                  -0.21             ＞64          ＞64         ＞64             ＞64
a值代表三个或多个独立的实验。
表4  氨基酸序列和抗菌肽的疏水度
  肽   SEQ ID NO.   氨基酸序列     核心片段平均疏水度
  F25F25-6K4FF21F17F17-RF17-6KA11-D-F17-6KF17-6RKAFW3F17-6KW17-6K   3331293411103536373839   KKAAAFAAAAAFAAWAAFKKKK-NH2KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2kkkkkkaafaawaafaa-NH2RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2     1.181.181.431.451.471.471.471.471.471.471.491.45
a为清楚起见，Phe和Trp残基是加粗了的。较短情况下的氨基酸是D-对映异构体。
表5A  肽对革兰氏阴性菌的MIC
                                                            MIC(μM)a
                                                            革兰氏阴性菌
肽               SEQ ID No.      E.coli         E.coli        E.coli           P.aeruginosa
                                  DC2           UB1005       ATCC25922          ATCC27853
F25                 3              4              16            ＞32                8
F256K               33             8              16            16                  32
4F                  12             n.d.           8             16                  8
F21                 9              4              8             32                  ＞32
F17                 34             16             32            ＞32                ＞32
F17-R               11             1              2             8                   16
F17-6K              10             0.5            1             8                   16
A11-D-F17-6K        35             n.d.           0.5           2                   8
F17-6R              36             0.5            1             4                   8
KAFW                37             0.5            2             16                  16
3F17-6K             38             n.d.           2             16                  16
W17-6K              39             n.d.           1             8                   8
n.d.，未测定
a值代表三个或多个独立的实验。
表5B  肽对革兰氏阳性菌的MIC
                                                      MIC(μM)a
                                                    革兰氏阴性菌
肽             SEQ ID No.           C.xerosis       S.epidermidis      S.aureus      E.faecalis       B.subtilis
                                       C875              C621         ATCC25923      ATCC29212        ATCC6633
F25               3                    ＜0.25             2              ＞32           ＞32             1
F25-6K            33                   1                  4              n.d.           n.d.             n.d.
4F                12                   n.d.               4              32             ＞32             2
F21               9                    0.5                8              ＞32           ＞32             2
F17               34                   4                  ＞32           ＞32           ＞32             16
F17-R             11                   1                  4              ＞32           ＞32             2
F17-6K            10                   0.5                4              ＞32           ＞32             8
A11-D-F17-6K      35                   n.d.               4              32             ＞32             4
F17-6R            36                   0.5                4              n.d.           n.d.             n.d.
KAFW              37                   0.5                8              n.d.           n.d.             n.d.
3F17-6K           38                   n.d.               8              ＞32           ＞32             16
W17-6K            39                   n.d.               8              32             ＞32             4
n.d.，未测定
a值代表三个或多个独立的实验。
表6  在兔和人红血球(血红细胞，RBC)中抗菌肽的溶血活性
肽      兔RBC(溶解％)200μM    50μM      人RBC(溶解％)200μM    50μM
S25A25F25F25-6K4FF21F17F17-RF17-6KA11-DF17-6KF17-6RKAFW3F17-6KW17-6K     3         01         04         0n.d.      n.d.34        143         12         02         01         02         03         11         02         02         0     0         0n.d.      n.d.1         017        1142        170         00         00         00         00         026        140         00         00         0
n.d.，未测定
给出的百分数接近+/-0.5％。值代表2～3个实验。

Claims (48)

1.一种治疗或预防受治疗者体内微生物感染的方法，包括将有效量的酸或酰胺形式的肽给药至需要此治疗的受治疗者以治疗或预防所述感染，所述的肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
2.如权利要求1所述的方法，其中Z是约14～20个氨基酸的序列。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中Z含有一个色氨酸残基。
4.如权利要求1所述的方法，其中每个B分别是赖氨酸或精氨酸；及
Z是19个氨基酸的序列，每个氨基酸分别选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、酪氨酸及半胱氨酸。
5.如权利要求1所述的方法，其中每个B分别是赖氨酸或精氨酸；及
Z是约10～23个疏水性氨基酸的序列，所述疏水性氨基酸单独插在所述序列内相距1～4个氨基酸X的任意位置处，其中X可是任何氨基酸。
6.如权利要求1所述的方法，其中B是赖氨酸；及
Z是Hyn3XHyn4XHyn5XHyn6XHyn7
其中Hy是疏水性氨基酸；
X不存在，如果存在可是任何氨基酸；及
n3、n4、n5、n6、n7是总和为10到20的整数。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中X选自丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸及酪氨酸。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述的肽包括具有如下结构式的氨基序列：
KKAAAXAAAAAXAAXAAXAAAKKKK-酰胺
其中X可是任何氨基酸。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述肽的一个X残基被W取代。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述的肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAWAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：3)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAWAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：4)；
(c)KKAAALAAAAALAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：5)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAWAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：6)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAWAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
(f)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(g)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(h)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(i)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAWAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：13)；
(k)KKAAALAAAAACAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：14)；
(l)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAWAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：28)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAWAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：29)。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述的肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAXAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：16)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAXAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：17)；
(c)KKAAALAAAAALAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：18)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAXAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：19)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAXAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：20)；
(f)KKAFAAAAAFAAXAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：21)；
(g)KKKKKAAAFAAXAAFA-NH2(SEQ ID NO：22)；
(h)RRAAAFAAXAAFARRR-NH2(SEQ ID NO：23)；
(i)KKAAAAFAAFAAXFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：24)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAXAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：25)；
(k)KKAAALAAAAACAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：26)；
(l)KKATALVGAASLTAXVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：27)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAXAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：42)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAXAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：43)，
其中X是疏水度值大于或等于丙氨酸的任何疏水性氨基酸。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述的肽选自：
(a)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)；
(b)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(c)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(d)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(e)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(f)KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
13.如权利要求1至12任意一项所述的方法，其中所述肽的至少一个氨基酸是D-氨基酸。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的肽包括结构式为kkkkkkaafaawaafaa-NH2(SEQ ID NO：35)的氨基酸序列。
15.如权利要求1至14任意一项所述的方法，其中所述的微生物感染是细菌感染。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的细菌感染是革兰氏阳性菌感染。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述的细菌感染是革兰氏阴性菌感染。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述的细菌感染由选自E.coli、B.subtilis、P.aeruginosa、B.cepacia、S.epidermidis、S.aureus、C.xerosis及E.faecalis的细菌引起的感染。
19.如权利要求1至14任意一项所述的方法，其中所述的微生物感染是真菌或酵母菌感染。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述的感染是C.albicans感染。
21.如权利要求1至20任意一项所述的方法，其中所述的肽以选自口服给药、表皮给药、静脉给药、皮下给药、鼻内给药及吸入给药的方案给药。
22.一种药物组合物，其含有酸或酰胺形式的肽及药物可接受载体，所述的肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述的肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAWAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：3)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAWAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：4)；
(c)KKAAALAAAAALAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：5)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAWAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：6)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAWAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
(f)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(g)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(h)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(i)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAWAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：13)；
(k)KKAAALAAAAACAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：14)；
(l)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAWAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：28)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAWAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：29)。
24.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述的肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAXAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：16)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAXAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：17)；
(c)KKAAALAAAAALAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：18)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAXAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：19)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAXAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：20)；
(f)KKAFAAAAAFAAXAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：21)；
(g)KKKKKAAAFAAXAAFA-NH2(SEQ ID NO：22)；
(h)RRRAAAFAAXAAFARRR-NH2(SEQ ID NO：23)；
(i)KKAAAAFAAFAAXFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：24)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAXAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：25)；
(k)KKAAALAAAAACAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：26)；
(l)KKATALVGAASLTAXVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：27)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAXAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：42)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAXAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：43)，
其中X是疏水度值大于或等于丙氨酸的任何疏水性氨基酸。
25.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述的肽选自：
(a)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)；
(b)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(c)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(d)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(e)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(f) KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
26.酸或酰胺形式的肽治疗或预防微生物感染的用途，所述的肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
27.酸或酰胺形式的肽在制备用于治疗或预防微生物感染的药物中的用途，所述的肽包括具有选自如下结构式的氨基酸序列：
(a)Bn1-Z；
(b)Bn1-Z-Bn2；及
(c)Z-Bn1
其中B是碱性氨基酸残基；
n1和n2是1～6；及
Z是约11～24个氨基酸残基的序列，所述序列的平均疏水度值至少为0.3，优选至少为0.4。
28.如权利要求27所述的肽的用途，其中Z是约14～20个氨基酸的序列。
29.如权利要求27或28所述的肽的用途，其中Z含有一个色氨酸残基。
30.如权利要求27所述的肽的用途，其中每个B分别是赖氨酸或精氨酸；及
Z是19个氨基酸的序列，每个氨基酸分别选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、酪氨酸及半胱氨酸。
31.如权利要求27所述的肽的用途，其中每个B分别是赖氨酸或精氨酸；及
Z是约10～23个疏水性氨基酸的序列，所述疏水性氨基酸单独插在所述序列内相距1～4个氨基酸X的任意位置处，其中X可是任何氨基酸。
32.如权利要求27所述的肽的用途，其中B是赖氨酸；及
Z是Hyn3XHyn4XHyn5XHyn6XHyn7
其中Hy是疏水性氨基酸；
X不存在，如果存在可是任何氨基酸；及
n3、n4、n5、n6、n7是总和为10到20的整数。
33.如权利要求31或32所述的肽的用途，其中X选自丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸及酪氨酸。
34.如权利要求27所述的肽的用途，其中所述的肽包括具有如下结构式的氨基序列：
KKAAAXAAAAAXAAXAAXAAAKKKK-酰胺
其中X可是任何氨基酸。
35.如权利要求34所述的肽的用途，其中所述肽的一个X残基被W取代。
36.如权利要求27所述的肽的用途，其中所述的肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAWAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：3)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAWAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：4)；
(c)KKAAALAAAAALAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：5)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAWAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：6)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAWAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：7)；
(f)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(g)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(h)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(i)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAWAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：13)；
(k)KKAAALAAAAACAAWAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：14)；
(l)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAWAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：28)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAWAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：29)。
37.如权利要求27所述的肽的用途，其中所述的肽选自：
(a)KKAAAFAAAAAFAAXAAFAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：16)；
(b)KKAAAWAAAAAWAAXAAWAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：17)；
(c)KKAAALAAAAALAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：18)；
(d)KKAAAIAAAAAIAAXAAIAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：19)；
(e)KKAAAYAAAAAYAAXAAYAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：20)；
(f)KKAFAAAAAFAAXAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：21)；
(g)KKKKKAAAFAAXAAFA-NH2(SEQ ID NO：22)；
(h)RRRAAAFAAXAAFARRR-NH2(SEQ ID NO：23)；
(i)KKAAAAFAAFAAXFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：24)；
(j)KKAAAMAAAAAMAAXAAMAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：25)；
(k)KKAAALAAAAACAAXAALAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：26)；
(l)KKATALVGAASLTAXVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：27)；
(m)KKAAAVAAAAAVAAXAAVAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：42)；及
(n)KKAAAAAAAAAAAAXAAAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：43)；
其中X是疏水度值大于或等于丙氨酸的任何疏水性氨基酸。
38.如权利要求27所述的肽的用途，其中所述的肽选自：
(a)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)；
(b)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(c)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(d)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(e)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(f)KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
39.如权利要求27至38任意一项所述的肽的用途，其中所述肽的至少一个氨基酸是D-氨基酸。
40.如权利要求39所述的肽的用途，其中所述的肽包括结构式为kkkkkkaafaawaafaa-NH2(SEQ ID NO：35)的氨基酸序列。
41.如权利要求27至40任意一项所述的肽的用途，其中所述的微生物感染是细菌感染。
42.如权利要求41所述的肽的用途，其中所述的细菌感染是革兰氏阳性菌感染。
43.如权利要求41所述的肽的用途，其中所述的细菌感染是革兰氏阴性菌感染。
44.如权利要求41所述的肽的用途，其中所述的细菌感染由选自E.coli、B.subtilis、P.aeruginosa、B.cepacia、S.epidermidis、S.aureus、C.xerosis及E.faecalis的细菌引起的感染。
45.如权利要求27至40任意一项所述的肽的用途，其中所述的微生物感染是真菌或酵母菌感染。
46.如权利要求45所述的肽的用途，其中所述的感染是C.albicans感染。
47.如权利要求27至46任意一项所述的肽的用途，其中所述的肽以选自口服给药、表皮给药、静脉给药、皮下给药、鼻内给药及吸入给药的方案给药。
48.一种抗菌肽，包括选自如下的氨基酸序列：
(a)KKAFAAAAAFAAWAAFAKKKK-NH2(SEQ ID NO：9)；
(b)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：10)；
(c)RRRAAFAAWAAFAARRR-NH2(SEQ ID NO：11)；
(d)KKAAAAFAAFAAWFAAFAAAAKKKK-NH2(SEQ ID NO：12)；
(e)KKATALVGAASLTAWVGLASAKKKK-NH2(SEQ ID NO：15)；
(f)KKKKKKAAAFAAAAAFAAWAAFAAA-NH2(SEQ ID NO：33)
(g)KKKAAAFAAWAAFAKKK-NH2(SEQ ID NO：34)；
(h)KKKKKKAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：35)；
(i)RRRRRRAAFAAWAAFAA-NH2(SEQ ID NO：36)；
(j)KKKKKKAAAAFWAAAAF-NH2(SEQ ID NO：37)；
(k)KKKKKKAAFAAFAAFAA-NH2(SEQ ID NO：38)；及
(l)KKKKKKAAWAAWAAWAA-NH2(SEQ ID NO：39)。
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ZA (1) ZA200309580B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102481369A (zh) * 2009-06-16 2012-05-30 东海大学 抗革兰氏阴性菌剂
CN103221383A (zh) * 2010-08-27 2013-07-24 株式会社新药 促进人源性抗菌肽分泌的新化合物、其制备方法以及含有其作为活性成分的组合物
CN107233564A (zh) * 2008-10-02 2017-10-10 莱特克斯生物制药股份有限公司 生物膜的治疗
CN115666237A (zh) * 2020-03-27 2023-01-31 山尼饮料责任有限公司 抗菌管状导管

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL161121A0 (en) * 2001-10-03 2004-08-31 Harvard College Copolymers for suppression of autoimmune diseases, and methods of use
US7674771B2 (en) * 2003-10-29 2010-03-09 Toagosei Co., Ltd Antimicrobial peptides and utilization of the same
US7655221B2 (en) 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
EP2381953A4 (en) * 2009-01-06 2016-06-29 C3 Jian Inc TARGETED ANTIMICROBIAL ELEMENTS
WO2013124436A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 University Of East London Synthetic anti-microbial peptides with a minority of cationic and a majority hydrophobic side chains
US10507227B2 (en) * 2014-04-15 2019-12-17 The Hospital For Sick Children Cationic antimicrobial peptides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994306A (en) * 1995-11-22 1999-11-30 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Fine-tuned protegrins
US5714577A (en) * 1996-01-26 1998-02-03 University Of Pittsburgh Antimicrobial peptides
CA2242660A1 (en) * 1996-02-16 1997-08-21 The Regents Of The University Of California Antimicrobial peptides and methods of use
US6180604B1 (en) * 1996-08-21 2001-01-30 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using analogues of indolicidin
US6503881B2 (en) * 1996-08-21 2003-01-07 Micrologix Biotech Inc. Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics
US6043220A (en) * 1997-12-03 2000-03-28 Intrabiotics Pharmaceuticals, Inc. Threonine-containing protegrins
WO1999065506A2 (en) * 1998-06-12 1999-12-23 Micrologix Biotech Inc. Cancer therapy with indolicidin or cationic peptides and their polymer conjugates

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107233564A (zh) * 2008-10-02 2017-10-10 莱特克斯生物制药股份有限公司 生物膜的治疗
CN102481369A (zh) * 2009-06-16 2012-05-30 东海大学 抗革兰氏阴性菌剂
CN103221383A (zh) * 2010-08-27 2013-07-24 株式会社新药 促进人源性抗菌肽分泌的新化合物、其制备方法以及含有其作为活性成分的组合物
CN103221383B (zh) * 2010-08-27 2016-04-20 株式会社新药 促进人源性抗菌肽分泌的新化合物、其制备方法以及含有其作为活性成分的组合物
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