CN1515250A - 新鱼腥草素钠注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新鱼腥草素钠注射剂及制备方法，用羟丙基β－环糊精作为助溶剂和稳定剂，新鱼腥草素钠与羟丙基β－环糊精的重量比为1∶1～1∶100，将羟丙基β－环糊精和新鱼腥草素钠同时或先后置于注射用水中，搅拌，溶解成溶液(I)，加入注射用水定容或加入等渗调节剂配成等渗溶液，或加入赋形剂，精滤及后处理，得注射剂产品，提高了新鱼腥草素钠在水中的溶解度和稳定性，注射剂具有水溶性高、无毒、药物含量高及稳定性好等优点，可制成静脉或肌内注射液、葡萄糖注射液及输液、无菌粉末或冻干粉针等注射剂使用。

Description

新鱼腥草素钠注射剂及其制备方法

技术领域  本发明涉及一种新鱼腥草素钠注射剂及其制备方法，即涉及一种以新鱼腥草素钠为主要原料，包括静脉或肌内注射液、静脉输液、无菌粉末及冻干粉针剂等各种剂型注射剂及其制备方法。

背景技术  在现有技术中，迄今尚无关于使用羟丙基β-环糊精进行新鱼腥草素钠制剂制备的报道和应用。新鱼腥草素钠(Sodium NewHouttuyfonate)，化学名为十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，是用化学方法合成的抗菌药物，与天然鱼腥草中的有效成分鱼腥草素(Houttuynin)，化学名为癸酰乙醛为同系列的亚硫酸氢钠加成物，两者的药理作用和疗效基本相似。目前用新鱼腥草素钠制成的制剂为注射液，新鱼腥草素钠和新鱼腥草素钠注射液均已收载于国家药品标准。该品为抗菌消炎药，用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症；并用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等。该注射液使用时肌肉注射，由于该药在肌内注射时可能出现疼痛，患者的顺应性较差；由于新鱼腥草素钠原料水溶性较差，仅微溶于水，使得该药在贮存期间易析出，影响了该药的质量。一定程度上降低了药品的使用效果。专利公开号CN1404825A公开的一种新鱼腥草素钠静脉注射液的制备方法中，提供的注射液为每1000毫升注射液中含有新鱼腥草素钠20-2000毫克，吐温-80 7-30克，其余为注射用水或等渗溶液，该注射液中吐温-80的浓度为0.7％-3％，浓度较高，较高浓度的吐温-80不仅容易产生溶血，而且有一定的毒性，不符合现代药物制剂的要求；中国药学杂志1999，34(3)：167-169论述了关于β-环糊精可以对某些药物进行包合，提高药物的溶解性和稳定性，或改变药物的物理特性，鱼腥草素钠β-环糊精包合物虽然使药物的溶解度有所增大，但β-环糊精不能静脉注射，所制成的剂型仅能供口服或外用，而不能静脉或肌内注射给药；专利公开号CN1359678A公开的则是一种含有羟丙基β-环糊精的鱼腥草素钠注射剂的制备方法。

发明内容  本发明的目的是提供一种新鱼腥草素钠注射剂及制备方法，是与CN1359678A公开的技术完全不同的两种技术，该技术有效地解决了新鱼腥草素钠的水溶性问题，可以制成各种注射剂，有利于提高药物的疗效。

为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：.一种新鱼腥草素钠注射剂的制造方法，以新鱼腥草素钠为主要原料，包括静脉或肌内注射液、静脉输液、无菌粉末及冻干粉针剂各种剂型注射剂，制造注射液或输液时加入注射用水定容或加有氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等渗溶液中的一种或两种混合物作等渗溶液，制造无菌粉末或冻干粉针剂中加有赋形剂，制造过程中，用羟丙基β-环糊精作为助溶剂和稳定剂，新鱼腥草素钠与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶1～1∶100，将羟丙基β-环糊精和新鱼腥草素钠同时或先后置于注射用水中，搅拌或研磨，溶解成溶液(I)，将溶液(I)中加入注射用水定容或调配成等渗溶液，或加入赋形剂，精滤及后处理，得注射剂产品。更具体地说，该注射剂的制造过程是：将羟丙基β-环糊精和新鱼腥草素钠置于注射用水中使溶解成澄清溶液(I)。也可以先加入羟丙基β-环糊精于注射用水中，搅拌溶解后，再加入新鱼腥草素钠，室温或低温下搅拌、或进行超声波处理，或用胶体磨研磨，或用高压(或低压)匀浆机匀浆，使新鱼腥草素钠完全溶解，得到新鱼腥草素钠溶液(I)，该溶液(I)经过滤后，加入适量的注射用水定容或加入等渗调节剂调配成等渗溶液，再经过精滤、灌封，灭菌，制成静脉或肌肉注射液，或静脉输液。所述的等渗溶液是氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等渗溶液中的一种或多种混合物，经上述步骤处理，使得注射液中新鱼腥草素钠的浓度范围为0.01mg/ml～50mg/ml。

本发明较好的技术方案是：新鱼腥草素钠与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶5～1∶50。羟丙基β-环糊精的用量太少达不到充分助溶和稳定的效果；用量过大则不够经济。

本发明较好的技术方案可以是：制造注射液加入的等渗溶液是氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐之一种或其两种任意比例的混合物。这三种是临床上最常用的等渗注射溶液，目前均已收载于中国药典，可应用于本发明注射液的制备中，其用量使得注射液中新鱼腥草素钠的浓度范围为0.01mg/ml～50mg/ml。

本发明较好的技术方案可以是：将溶液(I)制成静脉或肌内注射液，或静脉输液，临床上可以直接用来给病人注射使用。

本发明较好的技术方案也可以是：制造注射用无菌粉末或冻干粉针时，先将羟丙基β-环糊精置于注射用水中，溶解后再加入新鱼腥草素钠，所得的溶液(I)中加入适量赋形剂甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一种或两种的混合物溶解后，将所得的溶液经过真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥之一种进行干燥脱水。加入的赋形剂可以改善产品的外观，使产品均匀疏松，加入注射用水后易于溶解。甘露醇、乳糖、右旋糖酐是药剂学中常用的赋形剂，用量选择以符合药剂学通常要求为准，过少或过多使用均会使产品达不到应有的效果，通常的使用浓度均在1mg/ml～500mg/ml范围内。

本发明较好的技术方案又可以是：制造注射用无菌粉末过程中，在溶液(I)中加入适当的赋形剂溶解后，经过冷冻干燥或喷雾干燥得到的粉末后进行无菌分装。使得产品易于保存、运输，加入注射用水溶解后可以直接使用。

本发明较好的技术方案还可以是：制造注射用冻干粉针时，在溶液(I)中加入适当的赋形剂溶解后，进行冷冻干燥。得到的冷干粉针剂外观较好，性质稳定，易于保存、运输，加入注射用水溶解后可以直接使用。

与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点：1、使用了羟丙基β-环糊精作为注射剂的辅料，它是β-环糊精的衍生物，水溶性极高，室温下溶解度可达50％以上(β-环糊精仅为约2％)，且无毒、无刺激性，是一个优良的注射用辅料；2、本发明通过在注射剂制备过程中加入适量的羟丙基β-环糊精，利用了它的包合、助溶的性质，使得所制成的新鱼腥草素钠注射液不仅完全解决了新鱼腥草素钠水溶性差的问题，而且提高了单位体积中药物的含量，新鱼腥草素钠在水中的溶解度约为0.1mg/ml，现有的新鱼腥草素钠注射剂的浓度约为2mg/ml，而本发明的注射剂可达到每1ml溶液含有50mg新鱼腥草素钠；3、药物的稳定性好，使药物在贮存期内不会析出，并避免了已有注射剂中因含有大量吐温-80造成的药物的毒副作用；4、易于实施且应用范围广：本发明既可以将新鱼腥草素钠制成静脉或肌内注射液，也可以制成新鱼腥草素钠葡萄糖注射液及输液，还可以制成无菌粉末或冻干粉针，使注射剂更安全、更稳定，大量用药也成为可能，并有助于提高疗效。

具体实施方式  以下通过具体的实施方式对本发明进行更加详细的描述：

实施例1

称取羟丙基β-环糊精12g，置于12ml蒸馏水中，搅拌溶解。另取新鱼腥草素钠0.5g，加入到上述羟丙基β-环糊精溶液中，室温搅拌或研磨30分钟，得到透明的新鱼腥草素钠溶液。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶24)。将此溶液进行浓缩至10ml，得到浓度为50mg/ml的新鱼腥草素钠溶液。

实施例2

称取羟丙基β-环糊精20g，置于200ml注射用水中，搅拌溶解。另取2g新鱼腥草素钠，加入到上述羟丙基β-环糊精溶液中，室温搅拌30分钟，成澄清溶液，将溶液用6号砂芯漏斗过滤，滤液经过冷冻干燥后，得到白色粉末，该粉末可直接用做注射用粉针。该粉末的红外光谱既不同于新鱼腥草素钠、羟丙基β-环糊精，也不同于新鱼腥草素钠与羟丙基β-环糊精的混合物。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶10)。此粉末易溶解于水，用此作原料，可以制成注射液、粉针或输液。

实施例3

称取羟丙基β-环糊精6g，置于30ml注射用水中，搅拌溶解。另取0.2g新鱼腥草素钠，加入到上述羟丙基β-环糊精溶液中，室温搅拌20分钟，得到澄清透明的溶液，加入注射用水至50ml，分装成5ml的注射液，每支含有新鱼腥草素钠20mg。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶30)

实施例4

称取羟丙基β-环糊精100g与新鱼腥草素钠4g，同置于800ml的注射用水中，搅拌溶解后，加入注射用水至2000ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得滤液分装于安瓿中，每支2ml，110℃灭菌30分钟，得到新鱼腥草素钠注射液(每支4mg)。此注射液进行无菌、热原、溶血等项目检查均合格。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶25)。

实施例5

称取羟丙基β-环糊精4g与新鱼腥草素钠2g，置于8000ml注射用水中，搅拌溶解后，再加入注射用葡萄糖500g，搅拌溶解后，加入注射用水至10000ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得滤液分装于100ml输液瓶中，每瓶100ml，110℃灭菌30分钟，得到新鱼腥草素钠葡萄糖注射液(每瓶含新鱼腥草素钠20mg)。此注射液进行无菌、热原、溶血等项目检查均合格。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶2)。

实施例6

称取羟丙基β-环糊精150g与新鱼腥草素钠2g，置于0.9％氯化钠注射液5000ml中，搅拌溶解后，再加入0.9％氯化钠注射液至10000ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得滤液分装于100ml输液瓶中，每瓶100ml，110℃灭菌30分钟，得到新鱼腥草素钠氯化钠注射液(每瓶含新鱼腥草素钠20mg)。此注射液进行无菌、热原、溶血等项目检查均合格。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶75)。

实施例7

称取羟丙基β-环糊精200g与新鱼腥草素钠2g，置于5％葡萄糖注射液5000ml中，搅拌溶解后，再加入5％葡萄糖注射液至10000ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得滤液分装于100ml输液瓶中，每瓶100ml，110℃灭菌30分钟，得到新鱼腥草素钠葡萄糖注射液(每瓶含新鱼腥草素钠20mg)。此注射液进行无菌、热原、溶血等项目检查均合格。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶100)。

实施例8

称取羟丙基β-环糊精100g与新鱼腥草素钠5g，置于0.9％氯化钠注射液8000ml中，搅拌溶解后，加入500g注射用葡萄糖溶解后，再加入0.9％氯化钠注射液至10000ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得滤液分装于100ml输液瓶中，每瓶100ml，110℃灭菌30分钟，得到新鱼腥草素钠葡萄糖氯化钠注射液(每瓶含新鱼腥草素钠50mg)。此注射液进行无菌、热原、溶血等项目检查均合格。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶20)。

实施例9

称取羟丙基β-环糊精15g，置于100ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入到上述的羟丙基β-环糊精溶液中，室温搅拌30分钟后，加入5g甘露醇，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得的溶液分装于西林瓶中，每支1ml，进行冷冻干燥，得到新鱼腥草素钠冻干粉针(每支4mg)。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶15)

实施例10

称取羟丙基β-环糊精30g，置于100ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入到上述的羟丙基β-环糊精溶液中，室温搅拌30分钟后，加入10g乳糖，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得的溶液分装于西林瓶中，每支5ml，进行冷冻干燥，得到新鱼腥草素钠冻干粉针(每支20mg)。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶30)

实施例11

称取羟丙基β-环糊精60g，置于200ml注射用水中，搅拌溶解后，加入15g低分子右旋糖酐加热溶解后，加入0.5g活性炭搅拌15分钟后，过滤除炭，所得的溶液加入3g新鱼腥草素钠，搅拌溶解后，加入注射用水定容至300ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得的溶液分装于西林瓶中，每支1ml，进行冷冻干燥，得到新鱼腥草素钠冻干粉针(每支10mg)。此冻干粉针加入灭菌注射用水溶解后，进行无菌、热原、溶血等项检查均合格。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶20)

实施例12

称取羟丙基β-环糊精25g，置于100ml注射用水中，搅拌溶解。另取1g新鱼腥草素钠，加入到上述的羟丙基β-环糊精溶液中，室温搅拌30分钟后，加入5g甘露醇和5g乳糖，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得的溶液分装于西林瓶中，每支5ml，进行冷冻干燥，得到新鱼腥草素钠冻干粉针(每支20mg)。(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶25)

实施例13

称取羟丙基β-环糊精20g，置于200ml注射用水中，搅拌溶解。另取0.4g新鱼腥草素钠，加入到上述的羟丙基β-环糊精溶液中，40℃水浴中搅拌20分钟后，加入4.6g甘露醇(或乳糖、右旋糖酐)，搅拌溶解后，加注射用水至300ml，混匀，用0.22微米的微孔滤膜过滤，所得的溶液进行喷雾干燥，得到含有新鱼腥草素钠粉末，每克喷雾干燥粉末中含有新鱼腥草素钠16mg(药物与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶50)。此粉末加水后，能立即溶解成为澄清透明溶液。进行无菌分装得到注射用新鱼腥草素钠无菌粉末。

Claims (9)

1.一种新鱼腥草素钠注射剂的制造方法，以新鱼腥草素钠为主要原料，包括静脉或肌内注射液、静脉输液、无菌粉末及冻干粉针剂各种剂型注射剂，制造注射液或输液时加入注射用水定容或加有氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、右旋糖酐等渗溶液中的一种或两种混合物作等渗溶液，制造无菌粉末或冻干粉针剂中加有赋形剂，其特征在于：制造过程中，用羟丙基β-环糊精作为助溶剂和稳定剂，新鱼腥草素钠与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶1～1∶100，将羟丙基β-环糊精和新鱼腥草素钠同时或先后置于注射用水中，搅拌或研磨，溶解成溶液(I)，将溶液(I)中加入注射用水定容或调配成等渗溶液，或加入赋形剂，过滤及后处理，得注射剂产品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：新鱼腥草素钠与羟丙基β-环糊精的重量比为1∶5～1∶50。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：制造注射液或输液加入的等渗溶液是氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐之一种或其两种任意比例的混合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：赋形剂为甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一种或两种的混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将溶液(I)中加入注射用水定容或调配成等渗溶液，过滤，灌装，灭菌后，制成静脉或肌内注射液，或静脉输液。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：制造注射用无菌粉末或冻干粉针时，先将羟丙基β-环糊精置于注射用水中，溶解后再加入新鱼腥草素钠，所得的溶液(I)中加入赋形剂甘露醇、乳糖、右旋糖酐之一种或两种的混合物溶解后，将所得的溶液经过真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥之一种进行干燥脱水。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：制造注射用无菌粉末过程中，在溶液(I)中加入赋形剂溶解后，经过冷冻干燥或喷雾干燥得到粉末后进行无菌分装。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：制造注射用冻干粉针时，在溶液(I)中加入赋形剂溶解后，进行冷冻干燥。

9.按权利要求1的制造方法所获得的产品。