CN1508176A - 榄香烯的羟丙基－β－环糊精包合物及其制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种榄香烯的羟丙基－β－环糊精包合物及制剂和制备方法，它是由下述原料按重量比组成：榄香烯∶羟丙基－β－环糊精＝1∶1－100；通过将溶于有机溶媒的榄香烯加入到含羟丙基－β－环糊精的水溶液中，经搅拌后，冷冻干燥形成易溶于水的包合物；包合后水溶液，经超滤和0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥制成注射用冻干粉针。得到的包合物，配以其它辅料，可制成栓剂、软膏剂、片剂胶囊剂。

Description

榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法

所属技术领域

本发明涉及榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法，该包和物可用来注射、口服、外用，具有抗病毒、抗癌的作用。

背景技术

榄香烯是自姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Valeton.或广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.或温郁金CurcumaWenyujin Y.H.chen et C.Ling或香茅草提取的植物有效成分，英文名为Elemene，化学名为1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙烯基环己烷，分子式为C₁₅H₂₄，榄香烯中含有多种异构体，主要有α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯，以及含有姜黄烯、丁香烯，榄香烯具有抗癌、抗病毒等作用，以榄香烯制成的乳注射剂已广泛应用于临床上，临床应用中取得了较好的疗效。榄香烯的制备方法已有较多文献报道，一般从上述植物中提取精制，或从莪术油中直接分离，如中国专利CN1060038和中国专利CN1200266中都有描述。

榄香烯为脂溶性成分，难溶于水，临床上一般制成乳剂或加有助溶剂的注射液应用，如已经上市的按中国专利CN1060038方法制备的榄香烯乳注射剂，该制剂稳定性较差，易分层，颗粒大，给临床应用带来潜在的危险。也有一些文献报道采用一些表面活性剂助溶，如吐温等。在中国专利CN1076613A中描述采用聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸脂35助溶制备成注射液，采用这些表面活性剂助溶制备注射液通常具有刺激性大、不稳定、溶血、易过敏等弱点，限制了榄香烯的应用。曾有文献报道(王丽君，中草药2001.4.314.316；陈星灿，中草药1990-8 11-18)，采用β-环糊精，对含有榄香烯的莪术油进行包合，取得了成功，包合后的莪术油包合物可溶于水，稳定性提高，并提高了生物利用度，但β-环糊精有溶血反应，不易做注射剂。另外在中国专利申请02109680.5也曾描述莪术油可被羟丙基-β-环糊精包合，形成的包合物极易溶于水。这些文献和专利均未说明是否包合榄香烯，检索国内外其他文献及专利，未发现有关于榄香烯采用羟丙基-β-环糊精对榄香烯进行包合的专利及文献。

发明内容

本发明的目的是提供一种榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物及冻干粉针制剂和制备方法以及其他制剂制备方法。该方法利用环糊精包合作用，将榄香烯包合，形成稳定的包合物，使其易溶于水。

本发明中的榄香烯可以是符合中国西药质量标准WS-048(X-040)-96的β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯混合物，可以是α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯及姜黄烯、丁香烯等的混合物，也可以是榄香烯单体化合物，或α-榄香烯，或β-榄香烯，或γ-榄香烯，或δ-榄香烯，或姜黄烯，或丁香烯。

羟丙基-β-环糊精(HPCD)为β-环糊精的衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，极易溶于水，包合量大，无溶血反应，毒性低，可应用于注射剂。由于榄香烯为具有较小分子量的环状分子，分析羟丙基-β-环糊精容易将其包合。经试验，榄香烯与羟丙基-β-环糊精(HPCD)按一定的重量比包合后，溶解度可达到10％以上，由不溶于水达到易溶于水，稳定性也有较大提高。经冷冻干燥后，由液体状态变成固体状态。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

它是由下述原料按重量比组成：

          榄香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100

本发明的制备方法为：

选择符合中国西药质量标准WS-048(X-040)-96的榄香烯或榄香烯单体，将按上述重量比量的榄香烯溶于适量的有机溶媒中，一般为甲醇、乙醇、丙酮等，加入量(榄香烯或榄香烯单体的重量：有机溶媒的体积)约为1∶1-5或更多范围内；将按上述重量比的羟丙基-β-环糊精(HPCD)溶于蒸馏水中，水加入量按HPCD计算(HPCD的重量∶水的体积)，在1∶5-50范围内；将含HPCD的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加榄香烯溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，在洁净度百级车间中，使用0.45μm或0.22μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物。得到的包合物也可以采用乙醚洗涤，以除掉未包合的榄香烯。

本发明的包合物也可以采用其它方法制备，如超声波法，即将上述含榄香烯溶液加到HPCD溶液后，置于超声波发生器中，如超声波清洗机，振荡机等中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到包合物。或采用研磨法，即将榄香烯溶液加入HPCD中，加入适量水研均，低温干燥得包合物。其干燥方法，也可以采用喷雾干燥方法制备。

本发明中的包合物中榄香烯与HPCD重量比为1∶1-100，其中以1∶2-5比例溶解度较大，包合率较高，含量最高，羟丙基-β-环糊精用量最少。而两者重量比为1∶1时，即有包合物形成，其中以1∶5包合率、含量最为适宜，包合率可达95％以上，含量为19％。

按本发明得到的包合物特征为含有榄香烯和羟丙基-β-环糊精化学成分，且易溶于水。其薄层色谱图谱，包括榄香烯，榄香烯包合物醇提取物，榄香烯包和物醚提取物样品，经展开后斑点显示，榄香烯与榄香烯包和物醇提取物斑点(化学成分)完全一致，而榄香烯包和物醚提取物未显示上述斑点成分，说明榄香烯与HPCD形成了包合物，且包合物中含有榄香烯所有成分；其红外光谱(IR谱)榄香烯包合物IR谱不同于羟丙基-β-环糊精及榄香烯和榄香烯与HPCD混和物IR谱；其DSC差热扫描图谱，榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物与榄香烯的HPCD混和物和榄香烯及HPCD明显不同；相溶解度法证实，随着HPCD浓度提高，榄香烯溶解度增大。

本发明的包合物，在百级净化车间，经过超滤除热源和无菌过滤(0.22μm)，经过冷冻干燥后，可制成冻干粉针。本发明的包合物，可加入适量的辅料，制备成栓剂，软膏剂和滴眼剂，片剂，胶囊等。本发明的包合物中羟丙基-β-环糊精可以采用β-环糊精替代，制成口服的片剂、胶囊、栓剂等。

本发明优点在于提供了一种易溶于水的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包和物，同时可提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的榄香烯及冻干粉针制备方法。其制剂极易溶于水，稳定性好，没有溶血反应，无刺激，不过敏，在临床上使用很方便。

本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其一采用薄层色谱法测定其包合物是否形成。其方法为取榄香烯乙醇溶液(1→1ml)，榄香烯包合物乙醇溶液(1→1ml)，榄香烯包合物石油醚溶液(1→3ml)，分别点样1-5μl，在硅胶G-CMC板上展开，展开剂为石油醚-丙酮-乙酸乙酯(94∶5∶1)，显色剂为5％香草醛冰醋酸-高氯酸(5∶1)溶液，结果，薄层色谱图显示榄香烯与榄香烯包合物乙醇溶液斑点完全一致，而榄香烯石油醚溶液无斑点，说明榄香烯HPCD形成了包合物。其二对榄香烯包合物，榄香烯与HPCD混和物和HPCD，榄香烯做了红外光谱(IR谱)，采用溴化钾压片法，榄香烯采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，进行上述IR谱比较，发现榄香烯包合物IR谱不同于榄香烯与HPCD混和物IR谱，说明形成了榄香烯HPCD的包合物。其三对上述样品做了差热扫描分析DSC，发现榄香烯包合物DSC谱不同于榄香烯与HPCD混和物DSC谱，判断形成了包合物。其四，采用相溶解度法测定其包合物形成，其方法为取0.1g榄香烯，加入至不同浓度的HPCD溶液中，搅拌24小时，0.45μm滤膜过滤，石油醚洗去未包合油类，采用GC气相色谱法，以β-榄香烯为对照品，测定其浓度，以β-榄香烯浓度对HPCD浓度做图，得溶解度曲线，曲线显示，随着HPCD的浓度加大，榄香烯浓度增高，证明形成了包合物。

榄香烯中的榄香烯含量分析测定方法采用气相色谱法，参照中国西药质量标准WS-048(X-040)-96，以β-榄香烯为对照品(中国药典对照品)，以外标法测定，其测定条件为聚乙醇20M(PEG20M)为固定相，涂布浓度为10％，shimalit W担体，60-80目，柱温135℃-140℃，理论板数按β-榄香烯峰计算不低于1000。

具体实施方式

实施例1

取榄香烯0.1g，溶于0.5ml乙醇中，取羟丙基-β-环糊精0.5g，溶于20ml注射用水中，将榄香烯乙醇溶液逐滴加入HPCD溶液中，室温磁力搅拌3小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤冷冻，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了榄香烯与羟丙基-β-环糊精包合物。气相色谱测定，包合率为95％。

实施例2

将例1得到的包合物粉末，用乙醚洗涤，挥尽乙醚得白色包合物粉末。

实施例3

其它同例1，将磁力搅拌法改为超声振荡法，室温，振荡20分钟，将包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得白色疏松粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，包合率为90％。

实施例4

其它同例1，将磁力搅拌法改为研磨法，研均后，乙醚洗，挥尽乙醚，低温减压干燥，得白色粉末，经薄层色谱证实，形成了包合物，经气相色谱测定，包合率为62％。

实施例5

将例1得到的滤液，进行喷雾干燥，得到包合物。

实施例6

自例1，包合后溶液经0.45μm微孔滤膜过滤后，采用超滤法，用载留分子量5000-10000的滤膜超滤，除热原之后，再经0.22μm滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用榄香烯冻干粉针。

实施例7

将例1中磁力搅拌法改为超声振蒎20分钟，其它同例6。

实施例8

将例6中超滤除热原法改为活性炭法，其它同例6。

实施例9

将例1中羟丙基-β-环糊精0.5g改为0.1g，其他同例1，经气相色谱测定，包合率为70％。

实施例10

将例1中羟丙基-β-环糊精0.5g改为10g，其他同例1，经气相色谱测定，包合率为98，含量1.0％。

实施例11

将例1得到的包合物，加入适量辅料，调节渗透压，配成滴眼剂。

实施例12

将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成速溶舌下片剂。

实施例13

将例1得到的包合物，加入适量的辅料，制成胶囊、栓剂。

实施例14

将例1中羟丙基-β-环糊精替换为β-环糊精，其他同例1，制成包合物，加入适量的辅料，制成片剂、胶囊、栓剂。

Claims (10)

1、一种榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成：榄香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100)；通过将溶于有机溶媒的榄香烯加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物；所述的榄香烯可以是符合中国西药质量标准WS-048(X-040)-96的β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯混合物，可以是α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯及姜黄烯、丁香烯的混合物，也可以是榄香烯单体化合物，或α-榄香烯、或β-榄香烯、或γ-榄香烯、或δ-榄香烯、或姜黄烯、或丁香烯；所述的有机溶媒为乙醇，也可以是甲醇、丙酮。

2.按权利要求1所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成：榄香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶2-5。

3.一种榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，它是由下述原料按重量比组成：榄香烯∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-100；按上述重量比将榄香烯溶于1-5倍的有机溶媒中，按上述重量比将羟丙基-β-环糊精溶于5-50的蒸馏水中，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加榄香烯溶液，全部加完后，继续搅拌0.5-24小时，使用微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物。

4.按权利要求3所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，也可以采用超声波法，即将上述含榄香烯溶液加到羟丙基-β-环糊精溶液后，置于超声波发生器中，进行超声振荡代替上述搅拌，也可得到包合物。

5.按权利要求3所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，还可以采用研磨法，即将榄香烯溶液加入羟丙基-β-环糊精中，加入适量水研均，低温干燥得包合物。

6.按权利要求3所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物制剂的制备方法，所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，包合后溶液经微孔滤膜过滤，除热原之后，再经滤膜过滤除菌，得到滤液在百级净化车间无菌分装，冷冻干燥得到注射用榄香烯冻干粉针。

7.按权利要求1或2所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，将所述的包合物，加入辅料，调节渗透压，配成滴眼剂。

8.按权利要求1或2所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，将所述的包合物，加入辅料，制成速溶舌下片剂。

9.按权利要求1或2所述的榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，将所述的包合物，加入辅料，制成栓剂、胶囊。

10.按权利要求8或9所述榄香烯的羟丙基-β-环糊精包合物，羟丙基-β-环糊精可以用β-环糊精替代。