CN1486696A - 哌仑西平冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种哌仑西平冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂由哌仑西平或其酸加成盐以及冻干支持剂、pH调节剂等一种或多种辅剂组合而成，每瓶中含哌仑西平1mg～200mg。该哌仑西平粉针剂，经注射用溶媒复溶后可直接肌注、静推或静滴，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎及卓－艾综合症等疾病，也可滴眼给药用于防治近视。克服了口服生物利用度低的缺点，起效快，减少了用药量，稳定性好，运输、贮藏和使用方便。

Description

哌仑西平冻干粉针剂

技术领域：

本发明涉及哌仑西平的冻干粉针剂，同时还涉及该粉针剂的制备方法。

背景技术：

哌仑西平为一种具有选择性的抗胆碱能药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低，而很少有其他抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。剂量增加则可抑制唾液分泌，只有大剂量才能抑制胃肠平滑肌和引起心动过速。哌仑西平不能透过血脑屏障，故不影响中枢神经系统。人口服本品后，无论是基础胃酸分泌，还是由外源性五肽胃泌素、胰岛素引起的胃酸分泌均受到抑制。本品对胃液的pH值影响不大，主要是使胃液分泌量减少，从而使胃最大酸和胃最高酸分泌下降。

哌仑西平在治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎及卓-艾综合症方面有确切的疗效，本品治疗溃疡的疗效与西米替丁、雷尼替丁相仿，并优于甘珀酸钠。近年来还发现哌仑西平对防治近视的发生、发展有明显效果(Cottriall CL，et al.Ophthal Physial Opt.1999，4：327-335；戴怡康.中国眼耳鼻喉科杂志.2002，2(4)：256-257)，并着手将其应用于临床。

哌仑西平可经消化道吸收，但据文献报道(Tanswell P，et al.Eur J ClinPharmacol，1990，38：265-8)，本品口服约只有20％-30％吸收，而且与食物同服时可使生物利用度降至10％～20％。本品口服后2～3h血药浓度达峰值，并分布于全身，在胃肠道组织浓度高，不透过血脑屏障，血浆蛋白结合率约为12％，在体内很少代谢，进入体内的药物约10％被代谢为去甲基型，80％以上为原形药物，几乎全在肾脏滤过，且不能从肾小管再吸收。给药后3～4天去全部排出体外，未见蓄积，口服后约90％排出，主要从粪便和尿排出，血浆半衰期约10～12h。

目前，哌仑西平用于临床的剂型主要为片剂，由于本品口服给药生物利用度低，大部分的药物未经吸收便直接从消化道排出体外，对患者来说并不经济，长时间的大剂量口服给药对消化道也具有潜在的危害。而且对于重症患者、急症患者、以及口服给药不便的患者，片剂并不适合于疾病的治疗。注射给药不存在生物利用度低的缺点，可以减少用药量，减少不良反应的发生，而且起效快，适用于重症、急症、以及口服给药不便的患者。目前已有小容量的盐酸哌仑西平注射液应用于临床。但是实验发现盐酸哌仑西平的水溶液注射剂具有物理稳定性较差，澄清度不容易保持的缺点；而且溶液型注射剂在运输、贮藏和使用方面，特别是在寒冷的地区和季节，并不方便。

冷冻干燥粉针剂可克服口服片剂生物利用度低和溶液型注射液物理稳定性较差的缺陷，运输、贮藏和使用方便。

本发明的目的是，提供一种通过冷冻干燥方法制备的哌仑西平粉针剂，经注射用溶媒复溶后可直接肌内注射、静脉推注或静脉滴注用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎及卓-艾综合症等临床疾病，也可滴眼给药用于防治近视的发生和发展，克服了口服生物利用度低的缺点，起效快，减少了用药量，运输、贮藏和使用方便，稳定性好。

发明内容：

本发明提供哌仑西平粉针剂及其制备方法，以用于胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、卓-艾综合症的治疗和防治近视眼的发展。

本发明的技术方案是，研制一种哌仑西平的粉针剂，其特征在于，该粉针剂含有治疗药物哌仑西平，还含有支持剂、pH调节剂、缓冲剂、渗透压调节剂、抑菌剂、止痛剂中的一种或多种组合而成。本粉针剂制备工艺中用冷冻干燥法进行干燥，根据公知的冷冻干燥技术，干燥前用于溶解上述各成份的溶媒(以下称为“制剂溶媒”)允许在本粉针剂中有少量残留，制备的粉针剂无菌。

用于制备本发明粉针剂的药理活性药物哌仑西平，可以用盐酸哌仑西平(Pirenzepine Dihydrochchloride，C₁₉H₂₁N₅O₂·2HCl·H₂O，Mr＝442.3，分子式为5，11-二氢-11-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]-6H-吡啶并(2，3-b)(1，4)-苯并二氮杂卓-6-酮二盐酸盐一水合物)，还可以用哌仑西平碱(哌仑西平，C₁₉H₂₁N₅O₂，Mr＝351.4)，以及哌仑西平的单盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、硼酸盐、乳酸盐、门冬氨酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或其他药用的有机酸或无机酸的加成盐。

本发明的粉针剂用公知的玻璃瓶或安瓿瓶装并用胶塞密封或熔封，其特征在于，每瓶中含有哌仑西平(C₁₉H₂₁N₅O₂)1mg～200mg。

上述的支持剂每瓶含量为0～5g，优选为0～1g，更优选为0～0.1g。该支持剂可以是甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐、水解明胶中一种或多种，优选甘露醇。

上述的pH值调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙醇胺、碳酸钠、乳酸钠、醋酸钠、氨溶液、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、门冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸，其用量是根据处方中其他成份和用量，调节干燥工序前的溶液的pH在3.0～8.0之间，更优选的调节pH为4.0～6.0。

上述的缓冲剂选自磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐，根据粉针剂的临床使用方法，还可以不选。

上述的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、果糖、木糖醇、右旋糖酐中的一种或多种，根据粉针剂的临床使用方法，还可以不选，使用量是根据处方中其他成分和用量以及临床应用方法，调节干燥工序之前的溶液的毫渗透压摩尔浓度(用中国药典2000年版二部附录IX G中的方法确定)小于1000mO_SM，优选小于500mO_SM。

本发明的粉针剂用于滴眼给药时，加有抑菌剂，选自硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯甲醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。

本发明的粉针剂用于肌注给药时，加有止痛剂，选自三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因中的一种或多种。

本发明的粉针剂，“制剂溶媒”为注射用水，冷冻干燥工序前每瓶用量为0.2ml～20ml，优选为0.5ml～10ml。根据目前公知的冷冻干燥技术，“制剂溶媒”在本粉针剂中的不影响制剂外观和质量的极少量残留是允许的。

本发明的粉针剂根据不同的临床使用目的，使用前加注射用溶媒(以下简称“复溶溶媒”)溶解成为澄明溶液。“复溶溶媒”可选用注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、木糖醇注射液、右旋糖酐注射液、甘露醇注射液、复方葡萄糖氯化钠注射液、乳酸格林注射液。“复溶溶媒”与本发明粉针剂置于同一市售包装内或另行购置，用量为0.1ml～1000ml，优选为1ml～500ml。

实现本粉针剂的一般制备方法是，将盐酸哌仑西平和其他非活性成份同时或分别溶解在“制剂溶媒”中，调节溶液的pH值，加入适量的活性炭，适当搅拌，在公知的无菌注射剂生产条件下，将溶液用微孔滤膜或其他除菌除微粒滤器过滤，测定溶液中的主成份浓度，根据每瓶分装主成份的量计算的体积，将溶液分装入粉针剂瓶中，用冷冻干燥法进行干燥，除去“制剂溶媒”后将粉针剂瓶封口，即得本发明的粉针剂。上述的冷冻干燥法和真空干燥法是目前公知的制剂技术。

用哌仑西平(C₁₉H₂₁N₅O₂)制备本粉针剂时，可用盐酸或其他酸溶液溶解哌仑西平后，再按上述的一般制备方法进行制备。

用上述除盐酸哌仑西平外的哌仑西平其他酸盐制备本粉针剂时，可用上述的一种或多种pH值调节剂调节冻干前溶液的pH值，并按上述的一般制备方法进行制备。

本发明的粉针剂加适量复溶溶媒溶解并稀释后，可用作肌内注射、静脉推注或静脉滴注，治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、卓-艾综合症；也可用公知的配有滴眼装置的容器滴眼给药防治近视眼。

本发明的粉针剂性质稳定，无注射局部和眼部的刺激性，适宜注射给药或滴眼给药。

本发明的优点是，开拓了哌仑西平粉针剂的新剂型，解决了该品种水针剂在使用和运输中缺点，适用于不能口服用药的患者和急症患者，复溶性好，复溶溶媒选择范围广，扩大了临床用药场合。

具体实施方式：

用哌仑西平或盐酸哌仑西平作为药理活性物质，以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。

实施例1

(1)制剂处方见下表(每瓶量)

成分	S1	S2	S3	S4
					盐酸哌仑西平	2mg	10mg	200mg	200mg
甘露醇	20mg	40mg	500mg	0
					氢氧化钠(适量，调pH至)	4.5	5.0	5.5	5.0
注射用水(加至)	1ml	2ml	5ml	5ml

(2)制备方法：分别按上表中的各处方，将主成分和甘露醇溶于适量注射用水中，制成混合溶液，加注射用水至近全量，加氢氧化钠调节溶液的pH值，加活性炭吸附，粗滤脱炭，补加注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定主成分含量，按处方规定量将溶液分装于玻璃瓶中，置冷冻干燥机中干燥、压塞、扎盖，即得样品S1、S2、S3、S4。

冷冻干燥：分装好的样品予冻至-40℃±5℃并保持3h，抽真空至真空度为10Kpa，在8h内温度升至-10℃，在10h内温度升至30℃，保持真空2h，压塞，取出，扎铝盖，即得。

实施例2

(1)制剂处方(每瓶量)：哌仑西平10mg，甘露醇40mg，磷酸适量，氢氧化钠适量，注射用水加至2ml。

(2)制备方法：将哌仑西平混悬于适量注射用水中，滴加适量磷酸至哌仑西平溶解后，加注射用水至近全量，加入甘露醇使溶解，用磷酸或氢氧化钠调节溶液的pH至5.0，加活性炭吸附，粗滤脱炭，补加注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，测定主成分含量，按处方规定量将溶液分装于安瓿瓶中，置冷冻干燥机中干燥，取出，熔封安瓿瓶，即得样品S5。

实施例3

(1)制剂处方见下表(每瓶量)

成分	S6	S7	S8
				盐酸哌仑西平	5mg	10mg	100mg
甘露醇	50mg	50mg	0
				氯化钠	0	18mg	18mg
三氯叔丁醇	3mg	6mg	6mg
				氢氧化钠(适量，调pH至)	5.0	5.0	5.0
注射用水(加至)	1ml	2ml	2ml

(2)制备方法：与实施例1中的制备方法相同，分别按上表中的各处方，制得样品S6、S7、S8。

实施例4

(1)制剂处方见下表(每瓶量)

成分	S9	S10	S11
				盐酸哌仑西平	10mg	20mg	100mg
甘露醇	20mg	20mg	10mg
				醋酸钠	0.5mg	0.5mg	0.5mg
依地酸二钠	0.15mg	0.15mg	0.15mg
				氯化钠	8mg	0	40mg
苯扎氯铵	3mg	6mg	6mg
				氢氧化钠(适量，调pH至)	5.5	5.0	5.0
注射用水(加至)	1ml	1ml	5ml

(2)制备方法：与实施例1中的制备方法相同，分别按上表中的各处方，制得样品S9、S10、S11。

实验例

(1)样品的外观和含量：肉眼观察，各样品均为白色疏松的块状物或粉末。80℃下放置3个月后与初始状态相比无变化。

(2)样品的复溶性：用不同的复溶溶剂和不同量溶解样品，观察溶解情况并测定溶液的pH值。

结果表明：所有样品均分别用注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液三种复溶溶媒，用三种用量(①与“制剂溶媒”等体积、②50ml、③500ml)溶解，结果各样品在三种用量的三种复溶溶媒中均迅速溶解，溶液澄明度好，无不溶物，pH值在3.5～8.0之间，符合注射或滴眼用药的要求。

(3)含量考察：参考文献(国家药品WS-741(X-649)-2000)方法测定常温和80℃下放置3个月后样品的含量，结果见下表。从结果(mg/瓶)可见，各样品在两种条件下的含量无变化，说明样品稳定。

样品	S1	S2	S3	S4	S5	S6
							常温	2.03	10.10	207.9	203.6	10.44	4.98
80℃	2.05	10.08	206.9	204.1	10.49	4.97
							样品	S7	S8	S9	S10	S11	-
常温	10.24	104.4	9.98	20.18	203.2	-
							80℃	10.31	104.8	9.92	20.31	203.1	-

(4)溶液的渗透压和对兔眼的刺激性：三个样品分别用三种复溶溶媒溶解。用中国药典2000年版二部附录IX G中的方法测定复溶后的毫渗透压摩尔浓度(mOSM)。再将各溶液0.1ml分别滴入家兔的眼结膜囊内，每个样品各滴5只兔眼，每天滴眼3次，连续7天，观察眼角膜、虹膜、结膜日刺激反应性。结果见下表。

样品	S9	S10	S11
				复溶溶媒	注射用水1ml	0.9％氯化钠注射液1ml	注射用水5ml
渗透压	307mOSM	331mOSM	296mOSM
				眼刺激性	三样品的结果均表现为：角膜无浑浊，虹膜正常，结膜无充血、无水肿、仅有少量分泌物

可见本发明的粉针剂也适用于滴眼给药。根据使用要求选择合适的复溶溶媒同样可以满足注射给药的渗透压要求。

(5)与溶液型注射剂的比较：参考样品S2的处方制备盐酸哌仑西平的溶液型注射剂，其中不加甘露醇：将盐酸哌仑西平10g溶于约1.8L注射用水中，加氢氧化钠调节pH至5.0，加活性炭吸附，粗滤脱炭，补加注射用至2L，用0.22μm微孔滤膜过滤，测定主成分含量，按每支2ml分装于安瓿瓶中，熔封安瓿瓶，即得样品S12。取样品S12置于121℃热压灭菌20分钟，得样品S13。

将样品S2、S12、S13同置于80℃的恒温箱中放置3个月，观察各样品的性状，S2每瓶精密加入注射用水2ml复溶，测定样品的pH值、哌仑西平的含量，各样品在80℃下放置3个月后与0月进行比较，结果见下表。

样品	放置条件	性状	pH值	含量
					S2	0月	白色疏松块状物，复溶后溶液无色澄清	5.06	10.6mg/瓶
3月80℃	白色疏松块状物，复溶后溶液无色澄清	5.03	10.7mg/瓶
				S12		0月	无色澄清溶液	4.98	5.09mg/ml
3月80℃	无色溶液，偶见极细小的不溶性颗粒	5.11	4.92mg/ml
					S13	0月	无色澄清溶液	4.97	5.08mg/ml
3月80℃	无色溶液，偶见极细小的不溶性颗粒	5.08	4.94mg/ml

从上表中的结果可见，与溶液型注射剂相比，盐酸哌仑西平冷冻干燥粉针剂的物理稳定性和化学稳定性均更好，而且在寒冷的地区和季节，冷冻干燥粉针剂在贮存、运输和使用等方面都比溶液型注射剂好。

产业适用性

从上述说明书，特别是实施例和实验例的描述可看出，根据本发明，可提供具有药理活性作用的可用于治疗胃肠溃疡性疾病和用于防治近视眼的盐酸哌仑西平的稳定、方便、有效的冷冻干燥粉针剂。

Claims (11)

1.一种含有药理活性药物哌仑西平的无菌冻干粉针剂，其特征在于：制备该粉针剂时活性药物以盐酸哌仑西平的形式加入，还可以以哌仑西平或其单盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、硼酸盐、乳酸盐、门冬氨酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐或其他药用的有机酸盐或无机酸盐的形式加入。

2.按权利要求1所述的粉针剂，其特征在于：每瓶中含有活性药物以哌仑西平计为1mg～200mg。

3.按权利要求1或2所述的粉针剂，其特征在于：该粉针剂是通过冷冻干燥方法制备。

4.按权利要求1～3任意一项所述的粉针剂，其特征在于：冷冻干燥前用于溶解活性药物和非活性成分的制剂溶媒为注射用水。

5.按权利要求4所述的粉针剂，其特征在于：所述的制剂溶媒的用量为每瓶0.2ml～20ml。

6.按权利要求4所述的粉针剂，其特征在于：所述的制剂溶媒的用量为每瓶0.5ml～5ml。

7.按权利要求1所述的粉针剂，其特征在于：该粉针剂在冻干前的溶液中加有pH调节剂，调节溶液的pH值为3.0～8.0。

8.按权利要求1所述的粉针剂，其特征在于：该粉针剂在冻干前的溶液中加有pH调节剂，调节溶液的pH值为4.0～6.0。

9.按权利要求1或7或8所述的粉针剂，其特征在于：pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙醇胺、碳酸钠、乳酸钠、醋酸钠、氨溶液、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、门冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸中的一种或多种。

10.按权利要求1所述的粉针剂，其中还加有一种或多种非活性成分，选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐、水解明胶、磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硝酸苯汞、醋酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因。

11.制备权利要求1～10任意一项粉针剂的方法，其特征在于：用制剂溶媒将活性药物和非活性成分分别溶解后混合、或共同溶解、或制成混悬液后用pH调节剂使溶解，调节所得的混合溶液的pH值，加活性炭吸附，脱炭，过滤除菌，测定含量，分装入玻璃瓶或安瓿瓶，冷冻干燥，胶塞密封或熔封。