CN1485090A - 新型纤维蛋白封闭剂及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了医用纤维蛋白封闭剂的新剂型及应用，旨在提供方便实用，成本低的纤维蛋白封闭剂，用于止血、粘合、封闭创面、促进创面愈合。它包括一种纤维蛋白封闭剂，由一个溶解液和一个固体成分混合物两个组分组成。还包括一种纤维蛋白封闭剂口服剂型。还包括一种干式纤维蛋白封闭剂，直接用可吸收水溶性好的薄膜包裹各组分混合物制成。还包括一种干式纤维蛋白封闭剂，由各组分溶解混合后，立即速冻并冻干制成。还包括一种冻干瓶或盒，可以在冻干后通过冻干机的压盖装置来压盖密封，并且冻干后的纤维蛋白封闭剂等产品可以很容易取出。

Description

新型纤维蛋白封闭剂及应用

技术领域

本发明涉及医用纤维蛋白封闭剂，更具体地说涉及医用纤维蛋白封闭剂的新剂型及应用。

背景技术

纤维蛋白封闭剂是一种生物粘合剂，其作用机理是模拟自然凝血机制的最后阶段，是由凝血酶、氯化钙、XIII因子和纤维蛋白原等组成。人体止血的机理是在创伤部位形成血凝块，血液凝结的过程是一个复杂的反应过程，其最终阶段是由凝血酶、氯化钙和活性XIII因子参与将纤维蛋白原转化为交联的纤维蛋白聚合物，即血凝块。纤维蛋白原是在血液凝固过程中起主要作用的结构蛋白，通过凝血酶使纤维蛋白原水解转化成纤维蛋白单体，这种纤维单体凝聚成小纤维，然后再逐渐形成三维的网状纤维。XIII因子在有Ca²⁺的情况下，被凝血酶水解分裂转为活性形式。然后被激活的活性XIII因子通过氨基转移作用把聚集的纤维单体间的非共价键转化为共价键。这就减少了纤维凝胶对血纤维蛋白溶酶的蛋白水解消化的敏感性，同时，增加凝胶的总体强度和力度。使其牢牢地黏附在湿的创口表面上，形成一种半硬的、止血的、不流动的粘性物质，起到止血和粘合创口的作用，其中的特殊成分如纤维结合蛋白等还能促进创口愈合。

现有技术的纤维蛋白封闭剂有两种，一种典型的纤维蛋白封闭剂是由奥地利IMMUNO公司生产的商品名为TISSEEL的纤维蛋白封闭剂，如美国专利4,362,567。于1980年2月4日审请。早在八十年代就已经在欧洲广泛应用于临床各科，具有局部止血、粘合、封闭创面、促进创面愈合的功能。其产品组成有四个组分：1)冻干纤维蛋白原，每毫升含75-115毫克，并含有XIII因子、纤维结合蛋白等；2)纤维蛋白原溶解液，每毫升含抑肽酶3000KIU；3)冻干凝血酶，每毫升500IU；4)凝血酶溶解液，含氯化钙每毫升40毫摩尔。四个组分分别用西林瓶密封包装，并配有一种双联注射器。使用前，分别用两个注射器抽取两种溶解液，溶解相应冻干组分，再分别将两种溶解后溶液用两只注射器抽出，并将两只注射器通过一个三通组装成双联注射器；使用时，将两种溶液同时等量混合喷涂到创面上，起到止血封闭创面的作用。纤维蛋白封闭剂在外科领域得到越来越广泛的使用，在欧洲的临床应用病症是止血、组织粘合、促进缝合创口的愈合、封闭体内空腔和蛛网膜下腔，在临床上大约有50％是用于心血管及胸外科手术。

另一种市售的纤维蛋白封闭剂是由奥地利NYCOMED医药公司生产的商品名为“特可考”的纤维蛋白封闭剂，如欧洲专利EP0059265。这是一种干式纤维蛋白封闭剂，不需要溶解液，纤维蛋白封闭剂的各组分粘附在胶原海绵上，使用时将干式纤维蛋白封闭剂胶原海绵粘附着各组分的一面直接贴在创面即可。其组成为每1平方厘米含1)胶原1.3-2.0毫克；2)纤维蛋白原4.3-6.7毫克；3)凝血酶1.5-2.5IU；4)抑肽酶0.055-0.087EU。其生产过程是：首先从肌腱中提取胶原并冻干成胶原海绵，然后将冻干纤维蛋白原、抑肽酶、冻干凝血酶各组分加入少量有机溶剂如乙醇等，混合匀浆，并均匀涂布到胶原海绵表面，蒸发有机溶剂后，各组分混合物即粘附在胶原海绵上。这种纤维蛋白封闭剂产品优点是使用方便快速。并且由于可以压迫贴在创面上的干式纤维蛋白封闭剂，可以止住较大的出血；不足之处是其生产工艺复杂，周期长，成本过高，一片长宽约3厘米的“特可考”售价在一千元以上。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供方便实用，成本低的纤维蛋白封闭剂。现有技术的一种典型的纤维蛋白封闭剂由奥地利IMMUNO公司生产的TISSEEL，其使用装置复杂，包装配件多，使用操作步骤多，使用前准备时间长，贮存及使用不方便，也容易引起细菌污染。并且由于纤维蛋白原溶解度是有限的，一般最大约每毫升100-130毫克，而一般纤维蛋白封闭剂的强度与纤维蛋白原浓度成正比，即纤维蛋白原浓度越大纤维蛋白封闭剂的强度越大。假如纤维蛋白原溶液浓度是每毫升100毫克，现有技术的纤维蛋白封闭剂使用双联注射器将两种溶液同时混合喷涂到创面上后，由于两种溶解液是等量的，所以纤维蛋白封闭剂中纤维蛋白原最终浓度仅为每毫升50毫克，即是被凝血酶溶解液稀释了一倍。

本发明发现可以用两个组成部分来代替现有技术的四个组成部分，只需要1)一个溶解液；2)一个固体成分混合物，两个组分组成。这一个溶解液可以是蒸馏水、缓冲液等或含抑肽酶、氯化钙等；一个固体成分混合物可以包含冻干纤维蛋白原、抑肽酶、冻干凝血酶、氯化钙等。所述的凝血酶可以是促使纤维蛋白原聚合的凝血酶类似物，如凝血酶原；所述的纤维蛋白原可以是纤维蛋白原的衍生物或类似物，可来源于人血、动物血或基因工程产物，所述的抑肽酶可以是抑制纤维蛋白溶解的类似物，如止血环酸。本发明使用方法是将一个溶解液注入一个固体成分混合物，充分溶解后，喷涂到创面上。现有技术的纤维蛋白封闭剂含凝血酶为每毫升500IU，混合后几秒内即迅速凝固，本发明的关键是要减慢纤维蛋白封闭剂凝固的速度，以便有一个充分的溶解和操作时间，最好控制在1-3分钟左右，以便将纤维蛋白封闭剂溶解，并喷涂到创面上之前，纤维蛋白封闭剂仍未完全凝固。可以通过控制凝血酶和氯化钙浓度等来减慢纤维蛋白封闭剂凝固的速度，凝血酶浓度可以为每毫升0-300IU，氯化钙浓度可以为每毫升0-300毫摩尔，冻干纤维蛋白原每毫升含5-130毫克，抑肽酶每毫升含0-15000KIU；凝血酶浓度最适为每毫升0-50IU，氯化钙浓度最适为每毫升0-50毫摩尔，冻干纤维蛋白原浓度最适为每毫升含50-100毫克，含抑肽酶浓度最适为每毫升0-5000KIU。这样纤维蛋白封闭剂凝固的速度在1-3分钟左右，将一个溶解液注入一个固体成分混合物充分溶解并喷涂到创面上的溶解和操作时间可以在约一分钟之内完成，溶解液喷涂到创面上后继续反应并凝固，以达到止血粘合封闭创面的目的。

本发明的有益效果是包装配件少，使用装置简单，操作步骤少，使用前准备时间短，贮存及使用方便，不易引起细菌污染。并且纤维蛋白原浓度不会被两种溶解液稀释，所以纤维蛋白封闭剂中纤维蛋白原最终浓度大大提高，纤维蛋白封闭剂的强度也相应提高了。并且由于包装配件减少，使用装置简化，凝血酶用量减少，产品生产成本可大幅降低20％左右。这种纤维蛋白封闭剂可用来粘合封闭肝脾等内脏创面，剖腹产创面等，使用非常方便，并且强度高，成本低。由于纤维蛋白封闭剂在体内吸收降解的时间为3-6周，在用来粘堵宫颈口时可以阻止精子进入子宫，可配合杀精子药或避孕药，作为长效避孕。

现有技术的纤维蛋白封闭剂TISSEEL在治疗消化道出血和溃疡时，需要通过内镜导管插入消化道将纤维蛋白封闭剂喷涂到消化道出血和溃疡创面上，据《美国医学论坛报》1997年一项新报告称，一种纤维蛋白胶能帮助控制消化性溃疡的复发性和持续性出血。比利时研究人员将纤维蛋白胶与欧州广泛应用的、注射于出血血管周围的聚桂醇400的治疗进行比较，聚桂醇400是一种刺激剂，能引起组织损伤和肿胀，导致血管收缩，促进血块形成。在这项由Leuven市Gasthuisberg大学医院Rutgeerts医师领导的研究中，医师通过内镜为病人进行两种治疗。研究人员在Lancet上撰文指出，接受聚桂醇400的254例患者中有58例(22.8％)再次出血；在接受一次纤维蛋白胶注射的226例中有51例19％再次出血；在数日内反复接受几次纤维蛋白胶的270例中有41例(15.2％)再次出血。研究人员得出结论说，反复应用纤维蛋白胶治疗，比聚桂醇400优越，研究人员指出，纤维蛋白胶引起的组织损伤比聚桂醇400为少，并为伤口愈合提供天然基质。Chicago大学胃肠病学家Blackstone医师就这项新的研究发表评论说，比利时的这项研究成果，可能预示持续性和复发性溃疡出血的治疗出现一个新纪元。但不足之处是反复插入内镜病人难以耐受，并且使用不方便，需要专业的医生和器械操作。

本发明发现可以将纤维蛋白封闭剂制成口服剂型，病人可以非常方便的自己服用，用来治疗消化道出血和溃疡。纤维蛋白封闭剂口服剂型可以制成各种口服剂型，例如泡腾片、咀嚼片、胶囊、冲剂、滴丸、口服液等。由于胃内酸性强，正常空腹胃液约为50～70ml，pH为0.8～1.8，可以添加抗酸剂、胃酸分泌抑制剂和缓冲剂等如碳酸氢钠、硫酸铝、雷尼替丁、奥美拉唑等，主要组分纤维蛋白原本身也有一定的中和胃酸缓冲能力，体外试验用50毫升pH 1的盐酸溶液加入50毫升纤维蛋白原溶液，每毫升含75毫克纤维蛋白原，可以使pH值上升至接近中性，证明其本身即可以做为天然抗酸剂使用。并且纤维蛋白封闭剂各组分混合物中还含有多种活性因子如纤维结合蛋白亦可促进溃疡愈合。纤维结合蛋白还可单独纯化出来，用于治疗消化道溃疡。还可以添加其他消化道出血和溃疡治疗剂如抗生素、生长因子等。也可以添加如蔗糖、甲壳素、羧甲基纤维素钠等辅料。

纤维蛋白封闭剂口服剂型的关键也是要控制纤维蛋白封闭剂凝固的速度。对于冲剂等因为需要先将冲剂干粉溶解，然后才能服用，最好凝固的速度控制在1-10分钟左右，以便将固体成分混合物充分溶解，并口服进入消化道之前纤维蛋白封闭剂仍未完全凝固，有一个充分的溶解和服用时间。对于片剂，胶囊，滴丸等不需要先溶解，可以直接口服，最好凝固的速度控制在1-5分钟左右。可以通过控制凝血酶和氯化钙浓度等来减慢纤维蛋白封闭剂凝固的速度，凝血酶浓度可以为每毫升0-300IU，氯化钙浓度可以为每毫升0-300毫摩尔，冻干纤维蛋白原每毫升含5-130毫克，抑肽酶每毫升含0-15000KIU；凝血酶浓度最适为每毫升0-50IU，氯化钙浓度最适为每毫升0-50毫摩尔，冻干纤维蛋白原浓度最适为每毫升含50-100毫克，含抑肽酶浓度最适为每毫升0-5000KIU。所述的凝血酶可以是促使纤维蛋白原聚合的凝血酶类似物，所述的纤维蛋白原可以是纤维蛋白原的衍生物或类似物。由于纤维蛋白封闭剂口服剂型要求相对较体内应用低，可以考虑用真空干燥等其他干燥方法以降低成本。纤维蛋白封闭剂口服剂型口服进入消化道以后，在消化道内反应形成纤维蛋白凝胶，封闭出血和溃疡创面，达到止血和促进愈合的目的。为了使纤维蛋白凝胶能够达到出血和溃疡创面，口服后最好转动体位，使纤维蛋白凝胶能够均匀接触到消化道各个部位。体外试验用50毫升PH 1的盐酸加入50毫升纤维蛋白封闭剂，组成为1)冻干纤维蛋白原，每毫升75毫克；2)抑肽酶，每毫升含3000KIU；3)冻干凝血酶，每毫升5IU；4)氯化钙每毫升40毫摩尔，结果得到稳定的纤维蛋白凝胶。

考虑到十二指肠溃疡发病率很高，可以制成肠溶型胶囊，使纤维蛋白封闭剂在十二指肠球部释放并反应形成纤维蛋白凝胶。泡腾片在胃内释放速度快，可快速释放并溶解反应形成纤维蛋白凝胶，而胶囊释放速度较慢，为加快胶囊释放速度，可用水溶性好的材料如羧甲基纤维素钠等制作胶囊。对于急性消化道出血或溃疡穿孔，可另增加服一剂高浓度凝血酶如每毫升300IU，使纤维蛋白封闭剂迅速反应形成纤维蛋白凝胶，以粘堵急性消化道出血或溃疡穿孔。对于上消化道出血，由于其位置在胃前面，需要纤维蛋白封闭剂凝固的速度稍快，可以通过控制凝血酶和氯化钙浓度等来稍加快纤维蛋白封闭剂凝固的速度，使其在上消化道凝固。

本发明的有益效果是病人可以非常方便的自己服用纤维蛋白封闭剂口服剂型用来治疗消化道出血和溃疡。不需要专业的医生和器械操作。纤维蛋白封闭剂口服剂型用来治疗消化道出血和溃疡，具有显著的优势，可同时发挥止血、粘合封闭、抗酸剂、促进溃疡愈合的作用，并且相对于雷尼替丁等化学治疗剂副作用小，不会引起腹泻便秘等副作用，可长期服用。消化道出血和溃疡可反复发作，有些病人病程长达几十年，一般医生建议服用雷尼替丁等化学治疗剂要求在一年以上，而腹泻便秘等副作用使病人难以耐受长期服用。

另一种市售的纤维蛋白封闭剂“特可考”，由于生产工艺复杂，成本售价过高，限制了使用。由于纤维蛋白封闭剂的各组分冻干纤维蛋白原、抑肽酶、冻干凝血酶等干粉难以成型，故“特可考”采用冻干胶原海绵为底层，用复杂的生产工艺将各组分混合物粘附在胶原海绵上，以达到的混合成型目的。但是使用有机溶剂会降低纤维蛋白原、抑肽酶、冻干凝血酶等各组分的活性，并增加成本，延长生产周期。

本发明发现可以用新的方法来简化生产工艺，降低成本，并且达到同样的效果。本发明发现可以直接用一种可吸收、水溶性好的高分子材料薄膜，如聚乙烯醇、甲壳素、羧甲基纤维素钠等，来包裹装载纤维蛋白封闭剂的各组分混合物如冻干纤维蛋白原、抑肽酶、冻干凝血酶等，可直接制成所需形状和大小，例如薄膜状。所述的凝血酶可以是促使纤维蛋白原聚合的凝血酶类似物，所述的纤维蛋白原可以是纤维蛋白原的衍生物或类似物。使用时将其直接贴到创面上，一接触创面上的液体，水溶性薄膜和纤维蛋白封闭剂的各组分混合物立即溶解释放，并反应形成纤维蛋白凝胶。本发明组成为每1平方厘米含1)纤维蛋白原0.5-20毫克；3)凝血酶0-100IU；4)抑肽酶0-3000KIU；4)氯化钙每毫升0-100毫摩尔。

本发明发现还可以用另一种方法使各组分混合物混合成型：纤维蛋白封闭剂的各组分溶解混合后，立即将其速冻，使纤维蛋白封闭剂在未完全反应凝固之前就已经冰冻，并立即冻干，冻干后各组分混合物即混合成型，例如薄膜状。使用时将其直接贴到创面上，一接触创面上的液体，纤维蛋白封闭剂的各组分混合物立即反应形成纤维蛋白凝胶。本发明关键是要减慢纤维蛋白封闭剂凝固的速度，以便有一个充分的溶解和操作时间，使纤维蛋白封闭剂在未完全反应凝固之前就已经冰冻，可以通过控制凝血酶和氯化钙浓度等来减慢纤维蛋白封闭剂凝固的速度。本发明凝血酶浓度可以为每毫升0-300IU，氯化钙浓度可以为每毫升0-300毫摩尔，纤维蛋白原每毫升含5-130毫克，抑肽酶每毫升含0-15000KIU；凝血酶浓度最适为每毫升0-50IU，氯化钙浓度最适为每毫升0-50毫摩尔，纤维蛋白原浓度最适为每毫升含50-100毫克，含抑肽酶浓度最适为每毫升0-5000KIU。所述的凝血酶可以是促使纤维蛋白原聚合的凝血酶类似物，所述的纤维蛋白原可以是纤维蛋白原的衍生物或类似物。

本发明可直接制成所需形状和大小，例如薄膜状，圆锥体、圆柱体、椭圆形或其他所需形状和大小。例如在牙科使用时填塞拔牙止血，可制成牙洞的形状和大小，例如1厘米长的圆锥形。在鼻出血时填塞止血，可制成鼻孔的形状和大小。妇科出血时填塞止血，可制成药栓的形状和大小。或配合绷带制成止血绷带，用于较大出血的止血包扎。由于纤维蛋白封闭剂在体内吸收降解的时间为3-6周，在用于粘堵宫颈口时可以阻止精子进入子宫，也可配合杀精子药或避孕药，作为长效避孕药。本发明也可先制成一定的统一形状和大小，使用时再根据具体情况裁剪成所需形状和大小，如剪成牙洞的形状和大小或用于填塞组织缺损。本发明的干式纤维蛋白封闭剂在体外创面上使用时可配合创可贴胶布；在体内创面上使用时可配合胶原海绵，硅胶膜，纤维蛋白海绵等材料按压使用。

本发明的有益效果是生产工艺简单，成本低，生产周期短。例如“特可考”生产一批需要4天以上，而本发明的干式纤维蛋白封闭剂由于省去了提取胶原并冻干成胶原海绵，以及将各组分加入有机溶剂混合匀浆，并涂布到胶原海绵表面，蒸发有机溶剂等生产过程，生产周期只需要2天时间，大大缩短了生产周期，降低了生产成本。本发明纤维蛋白封闭剂可作为急救止血用品，例如司机、公安人员、消防人员、士兵、旅游人员等随身携带，一旦出现意外事故，自己可以先急救止血，为医生抢救赢得时间，并减少输血甚至不需要输血。

由于冻干后纤维蛋白封闭剂的各组分混合物极易吸潮，并且吸潮后易反应形成纤维蛋白凝胶而失效，本发明设计了一种专用的冻干瓶或盒：1)冻干瓶或盒的塞或盖可以在冻干后通过冻干机的压盖装置来压盖密封；2)并且冻干后的纤维蛋白封闭剂可以很容易取出使用。冻干瓶或盒可由玻璃塑料金属等材料制成，其设计非常简单，并且可以有许多方案，如其瓶底部口径大于或接近瓶口部口径，或者瓶底部是可以开启的，冻干后的纤维蛋白封闭剂都可以很容易取出；冻干瓶或盒的塞或盖可以用类似冻干胶塞的三叉胶塞等，或用塑料盖加胶圈密封等，冻干盒的盖可以在冻干时为半盖，未完全密封，留出冻干时水气干燥的通道，并且可以在冻干后通过冻干机的压盖装置压盖密封。而普通的冻干瓶虽然可以在冻干后通过冻干机的压盖装置来压盖密封，但其瓶口部口径小于瓶底部，冻干后的纤维蛋白封闭剂无法完整取出；而普通的冻干盘虽然可以使冻干后的纤维蛋白封闭剂可以很容易取出，但冻干盘无法在冻干后通过冻干机的压盖装置来压盖密封，极易吸潮而失效。专用的冻干瓶或盒可直接制成所需形状和大小，例如直径3厘米高2厘米的圆形冻干瓶或盒，为了方便贮存携带最好采用塑料冻干盒。本发明设计的专用的冻干瓶或盒，适用于各种需要冻干后立即密封，并且使用时需要将冻干物取出使用的产品。

附图说明

图1是现有技术的四个组成部分的示意图；

图2是现有技术的配件双联注射器的示意图；

图3是本发明的两个组成部分的示意图；

图4是体外创面上使用时配合创可贴胶布示意图；

图5是专用的冻干盒在打开、半盖、密封三个状态示意图。

图中：针头1  三通2  双联注射器3

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步的描述。通过实施例可了解本发明的纤维蛋白封闭剂的几种不同的新剂型及应用。

实施例1：

本发明发现可以用两个组成部分(见图3)来代替现有技术纤维蛋白封闭剂的四个组成部分(见图1)(其配件双联注射器见图2)，只需要一个溶解液和一个固体成分混合物组成。这一个溶解液为含每毫升40毫摩尔的氯化钙溶液；这一个固体成分混合物组成为含冻干纤维蛋白原每毫升75毫克、含抑肽酶每毫升3000KIU、冻干凝血酶浓度为每毫升2IU。这样纤维蛋白封闭剂凝固的速度在3分钟左右，将一个溶解液注入一个固体成分混合物充分溶解并喷涂到创面上，溶解和操作时间可以在约一分钟之内完成，溶解液喷涂到创面上后继续反应并凝固，以达到止血粘合封闭创面的目的。

实施例2：

本发明发现可以将纤维蛋白封闭剂制成口服剂型，病人可以非常方便的自己服用，用来治疗消化道出血和溃疡。例如纤维蛋白封闭剂口服冲剂混合物组成为1)冻干纤维蛋白原2克；2)抑肽酶5万KIU；3)氯化钙80毫克。服用时用37℃以内的温水20毫升溶解后立即服用，过高温度热水会降低各组分的活性，溶解和服用时间可以在约一分钟之内完成，口服进入消化道以后，在消化道内反应形成纤维蛋白凝胶，封闭出血和溃疡创面，达到止血和促进愈合的目的。

实施例3：

本发明发现可以直接用一种可吸收、水溶性好的薄膜材料，来包裹装载纤维蛋白封闭剂的各组分混合物，直接制成所需形状和大小。如在体外创面上使用时，配合创可贴胶布，将纤维蛋白封闭剂的各组分混合物用羧甲基纤维素钠薄膜来包裹，并粘贴到创可贴胶布有胶的一面上(见图4)，外层为创可贴胶布，中间为层纤维蛋白封闭剂的各组分混合物，内层为羧甲基纤维素钠薄膜。纤维蛋白封闭剂混合物组成为每1平方厘米含1)纤维蛋白原8毫克；3)凝血酶3IU。使用时将其直接贴到创面上，一接触创面上的液体，水溶性薄膜和纤维蛋白封闭剂的各组分混合物立即溶解释放并反应形成纤维蛋白凝胶，达到止血和促进愈合的目的。

实施例4：

本发明发现还可以用另一种方法使各组分混合物混合成型：纤维蛋白封闭剂的各组分混合后立即速冻，使纤维蛋白封闭剂在未完全反应凝固之前就已经冰冻，并立即冻干，冻干后各组分混合物混合成如薄膜状。使用时将其直接贴到创面上，一接触创面上的液体，纤维蛋白封闭剂的各组分混合物立即反应形成纤维蛋白凝胶，达到止血和促进愈合的目的。纤维蛋白封闭剂的各组分为：1)纤维蛋白原每毫升75毫克，；2)抑肽酶每毫升3000KIU；3)凝血酶每毫升0.5IU。

实施例5：

由于实施例4中冻干后纤维蛋白封闭剂的各组分混合物极易吸潮，并且吸潮后易反应形成纤维蛋白凝胶而失效，本发明设计了一种专用的冻干盒，由塑料制成，其口部和底部口径相同，使冻干后的纤维蛋白封闭剂可以很容易取出；并且冻干盒的盖可以在冻干时为半盖，未完全密封，留出冻干时水气干燥的通道，在冻干后通过冻干机的压盖装置压盖密封。(见图5)

Claims (8)

1.一种纤维蛋白封闭剂，以纤维蛋白原为主要成分，其特征在于，纤维蛋白封闭剂由一个溶解液和一个固体成分混合物两个组分组成。

2.一种纤维蛋白封闭剂，其特征在于，纤维蛋白封闭剂为口服剂型。

3.根据权利要求2所述的纤维蛋白封闭剂，其特征在于，所述的纤维蛋白封闭剂口服剂型为泡腾片、咀嚼片、胶囊、冲剂、滴丸、口服液或其他口服剂型。

4.根据权利要求2所述的纤维蛋白封闭剂，其特征在于，所述的纤维蛋白封闭剂口服剂型还含有一种或多种常规的抗酸剂、胃酸分泌抑制剂、缓冲剂、抗生素、生长因子、辅料、蛋白酶抑制剂、纤溶酶抑制剂，如碳酸氢钠、雷尼替丁、奥美拉唑、蔗糖、甲壳素、羧甲基纤维素钠。

5.一种纤维蛋白封闭剂，其特征在于，直接用一种可吸收水溶性好的薄膜材料，来包裹装载纤维蛋白封闭剂的各组分混合物，使用时将其直接贴到创面上。

6.根据权利要求5所述的纤维蛋白封闭剂，其特征在于，所述的薄膜材料为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠或其他可吸收水溶性好的薄膜材料。

7.一种纤维蛋白封闭剂，其特征在于，将纤维蛋白封闭剂的各组分溶解混合后，立即将其速冻，使纤维蛋白封闭剂在未完全反应凝固之前就已经冰冻，并立即冻干，冻干后各组分混合物即混合成型。

8.一种冻干瓶或盒，其特征在于，冻干瓶或盒的塞或盖可以在冻干后通过冻干机的压盖装置来压盖密封，并且冻干瓶或盒的形状结构和大小设计使冻干后的产品可以很容易取出。

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