CN1475223A

CN1475223A - 一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1475223A
Application number: CNA031116817A
Authority: CN
Inventors: 星唐; 唐星; 卢亚欣; 丁志毅; 何海冰; 丁怡
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2003-05-16
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2004-02-18

Abstract

本发明是一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法。它具有广谱的抗病毒及提高机体免疫力同时具有强力抗炎作用，以针对该病的病原及病症。分别选用已被临床证明对非典型性肺炎有效的抗病毒药物利巴韦林为主要活性成分，加用鱼腥草素钠以增强该制剂的抗病毒活性，它包括利巴韦林和新鱼腥草素钠及药用辅料，以上成分制成注射用冻干粉针、注射剂、注射用粉针，给药途径为静脉给药。每一个剂量含有利巴韦林50～2500mg，新鱼腥草素钠0.25～25mg，其他为药用辅料，经加热，搅拌，混合，过滤，调节pH值制得，适合治疗非典型肺炎等疾病使用。

Description

一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法。

背景技术：

自2003年2月非典型肺炎在广东爆发后，中国卫生部和中医药管理局等有关机构先后发布治疗非典方案以及中药“防非典方”，其中就包括了利巴韦林。香港中文大学医学院最近对针对治疗非典型肺炎特效药利巴韦林作了测试，看它能否有效降低血液内病毒数量的情况。试验结果表明，利巴韦林(Ribervirin)加类固醇的疗法现时在港有不错的表现，成功率达百分之九十五。世界卫生组织和美国药物控制中心对采用利巴韦林有怀疑，但香港的研究显示，使用利巴韦林至某较大剂量时是可控制病毒。在外国的小鼠试验中，可看到利巴韦林不单对病毒有效，亦在控制免疫系统方面有效。利巴韦林比较安全和疗效较阔、对治疗上呼吸道病毒有效。

非典型性肺炎的主要病原体为冠状病毒及其变种，根据目前在我国及东南亚地区的防治经验，该疾病药物治疗的关键环节有三个：

1、具有广谱抗病毒作用包括冠状病毒的活性化合物，目前已被香港多家医院证明有效的抗病毒药物为利巴韦林。

2、由于冠状病毒变异较快，需要联合用药使制剂的抗病毒谱更加广泛，并具有多环节的作用机制。同时为降低二次感染的发生，制剂应具有广泛的抑菌作用。

3、为降低该疾病的急性死亡率，制剂应具备较强的抗炎作用，为缩短疾病的康复周期，制剂应具备非特异性免疫增强作用。

利巴韦林又名三氮唑核苷、病毒唑，是一种核苷类抗病毒药。其化学结构式为：

利巴韦林不易产生耐药性，活性较强，毒副作用低，临床应用安全、广泛。能抑制脱氧核糖(DNA)病毒和核糖核酸(RNA)病毒的生长，其结构与鸟苷和肌苷相似，在人体内参与鸟嘌呤代谢，干扰鸟嘌呤、GMPC-核酸鸟苷的生物合成，本品的特点为阻止病毒的复制。本品的抗病毒作用比阿糖胞苷、金刚烷胺、吗啉胍等强，疗效确切。体外具抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，其机制不全清楚。本品并不改变病毒吸附、侵入和脱壳，也不诱导干扰素的产生。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的传播与复制受抑。此外，利巴韦林还对免疫功能起作用。利巴韦林可使小鼠脾脏T细胞对ConA的增殖反应明显降低，表明该药可抑制细胞免疫反应。以小鼠脾脏B细胞对LPS的增殖反应作为特异性体液免疫功能的指标，观察到利巴韦林对体液免疫功能也有抑制作用。利巴韦林还可使小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的百份率和吞噬指数降低，表明该药对非特异性免疫功能也有抑制作用。本发明实验证明利巴韦林为一种免疫抑制剂，该药对病毒感染有效，除了其对病毒核酸合成的阻断作用外，可能与它的免疫作用减轻了病毒感染的炎症反应。

鱼腥草素钠为中药鱼腥草的有效成分鱼腥草素的亚硫酸钠加成物，具有抗菌、抗病毒、抗炎和增强机体免疫等方面的药理作用。其化学结构式为：

体外抑菌试验表明，合成鱼腥草素对多种革兰氏阳性及阴性细菌都具有较明显的抑菌作用，以金黄色葡萄球菌及其耐青霉素株、肺炎双球菌、甲型链球菌、流感杆菌等为敏感，卡他球菌、伤寒杆菌等次之，而大肠杆菌、绿脓杆菌及痢疾杆菌不甚敏感。对金黄色葡萄球菌及其耐青霉素株之MIC为62.5～80mg/ml，对流感杆菌为1.25mg/ml，普拜氏液体培养基上对结核杆菌H₃₇RV株为16mcg/ml，而在改良的苏通氏半固体培养基上则有报告为25mcg/ml，其钾盐为12.5mcg/ml，对于小鼠的结核菌感染，鱼腥草素能明显延长动物的生存时间。此外，合成鱼腥草素对白色念珠菌、新型隐球菌、孢子丝菌、曲菌、着色霉菌、红色癣菌、叠瓦癣菌、石膏样小孢子菌、铁锈色小孢子菌、鲨癣菌等也均有明显抑制作用，其MIC为2mg/ml。

鱼腥草对多种病毒都有抑制作用。国内外用组织培养观察到鱼腥草提取物对亚洲甲型病毒有抑制作用；而朱氏等人观察经流感病毒(FM₁)感染过的小鼠，发现鱼腥草的非挥发部分提取物对其有明显的保护作用；郑氏研究证明鱼腥草对出血热病毒(EHFV)也有一定的抑制作用。

鱼腥草可以增强白细胞的吞噬能力，提高血清备解素水平，以增强机体非特异免疫能力。同时也有报道鱼腥草能够显著提高外周血T淋巴细胞的比例，增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力，促进绵羊红细胞免疫所致的IgM的生成，从而可以提高机体的特异性免疫能力。鱼腥草素对脾切除动物免疫功能有影响，脾切除小鼠DTH反应强度与ANAE阳性率均有明显低于假手术组，表明脾切除后T淋巴细胞功能和数量均降低。合成鱼腥草素两个剂量对以上两个指标均有明显增强作用，与其正常动物的作用一致，表明该药对机体细胞的免疫功能有增强作用。合成鱼腥草素能进一步提高小鼠淋巴结中淋巴细胞个数，并能促进淋巴结中T淋巴细胞增殖，说明合成鱼腥草素主要是通过促进脾切后淋巴结的代偿机制来调节机体的免疫功能。

现已有研究表明利巴韦林和鱼腥草联合应用时具有协同抗流感病毒作用。通过体外和体内抗病毒试验，结果表明体外抑制流感A₃病毒复制时有协同作用。并且联用比单独使用时，抗病毒效果大为提高。联用时抑制CPE出现所需利巴韦林和鱼腥草的浓度比单独使用时，分别下降了512、1024倍。在小鼠体内实验表明，低剂量利巴韦林和常规剂量(15mg/kg/d和2mg/kg/d)单独使用时治疗小鼠流感病毒性肺炎效果均不明显，但如果联合使用则治疗效果大为提高。利巴韦林为有效的抗流感病毒药物，但其为化学药在常规剂量时毒副作用较大，限制了其在临床上的广泛应用。中医认为鱼腥草能清热解毒，对肺内邪热已盛的咳嗽气喘有显著疗效。有研究表明鱼腥草具有广谱抗菌作用，抗病毒作用和提高入和动物的免疫应答力。该实验表明二者联用时在相同的抗病毒效果时，可使利巴韦林的浓度大大降低。

从以上的材料可以看出利巴韦林、鱼腥草素钠二者联用时对抗病毒和抗菌会产生协同作用。并能增加机体的免疫力有利于患者的治疗和恢复，对呼吸道病毒感染(如流感病毒和SARS病毒感染)和肺炎会产生较好的治疗效果。并且联用时利巴韦林的浓度可大大下降，注射用复方利巴韦林制剂的开发对人类找到治疗呼吸道病毒感染(如流感病毒和SARS病毒感染)及肺炎的合理的用药方案具有十分重要的理论和实验意义

发明内容：

本发明的目的在于提供一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法。它涉及广谱的抗病毒及提高机体免疫力同时具有强力抗炎作用，以针对该病的病原及病症。分别选用已被临床证明对非典型性肺炎有效的抗病毒药物利巴韦林为主要活性成分，加用鱼腥草素钠以增强该制剂的抗病毒活性，同时增加其抗病毒谱；同时本复方制剂中所使用的各成分均已在临床广泛使用，已被证明十分安全。它包括利巴韦林和新鱼腥草素钠及药用辅料，以上成分制成注射用冻干粉针、注射剂、注射用粉针，给药途径为静脉给药。每一个剂量含有利巴韦林50～2500mg，新鱼腥草素钠0.25～25mg，其他为药用辅料。其最优处方为利巴韦林125mg，新鱼腥草素钠2.5mg。鱼腥草素钠具有较强的抗菌活性，可预防二次感染，有利于非典型性肺炎的治疗；鱼腥草素钠亦具有很强的抗炎作用，有利于降低非典型性肺炎的急性死亡率。本发明还提供了一种注射用冻干粉针、注射用粉针、注射剂的制备方法。

本发明的优点是：

研究表明利巴韦林和鱼腥草联合应用时具有协同抗流感病毒作用。通过体外和体内抗病毒试验，结果表明体外抑制流感A₃病毒复制时有协同作用。并且联用比单独使用时，抗病毒效果大为提高。联用时抑制CPE出现所需利巴韦林和鱼腥草的浓度比单独使用时，分别下降了512、1024倍。在小鼠体内实验表明，低剂量利巴韦林和常规剂量(15mg/kg/d和2mg/kg/d)单独使用时治疗小鼠流感病毒性肺炎效果均不明显，但如果联合使用则治疗效果大为提高。利巴韦林为有效的抗流感病毒药物，但其为化学药在常规剂量时毒副作用较大，限制了其在临床上的广泛应用。中医认为鱼腥草能清热解毒，对肺内邪热已盛的咳嗽气喘有显著疗效。有研究表明鱼腥草具有广谱抗菌作用，抗病毒作用和提高人和动物的免疫应答力。该实验表明二者联用时在相同的抗病毒效果时，可使利巴韦林的浓度大大降低。

从以上的材料可以看出利巴韦林、鱼腥草素钠二者联用时对抗病毒和抗菌会产生协同作用。并能增加机体的免疫力有利于患者的治疗和恢复，对呼吸道病毒感染(如流感病毒和SARS病毒感染)和肺炎会产生较好的治疗效果。并且联用时利巴韦林的浓度可大大下降，注射用复方利巴韦林制剂的开发对人类找到治疗呼吸道病毒感染(如流感病毒和SARS病毒感染)及肺炎的合理的用药方案具有十分重要的理论和实验意义。

具体实施方式：

实施例1(注射用冻干粉针)：取处方量鱼腥草素钠，加注射用水14000ml，加热至70～80℃搅拌使溶解至澄明；另取处方量利巴韦林加注射用水6000ml，加热搅拌使其溶解。将上述两种溶液混合后，加入处方量的右旋糖酐S₄₀，加热搅拌至溶液澄明。加20g活性炭，搅拌吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH至6.0。0.22μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装，每支2.0ml。冷冻干燥即得。冻干条件：真空度750mmHg，预冻温度-40℃，预冻时间2小时；升华温度-20℃，升华时间10小时；第一次干燥温度20℃，干燥时间4小时；第二次干燥温度40℃，干燥时间6～8小时，即得。

实施例2(注射用粉针)在无菌操作室内称取处方量的利巴韦林、新鱼腥草素钠，充分混合均匀，无菌操作分装于10ml的西林瓶中，封口，压铝盖即可。

实施例3(注射剂)称取处方量的利巴韦林、新鱼腥草素钠取处方量鱼腥草素钠，加注射用水14000ml，加热至70～80℃搅拌使溶解至澄明；另取处方量利巴韦林加注射用水6000ml，加热搅拌使其溶解。将上述两种溶液混合后，加热搅拌至溶液澄明。加20g活性炭，搅拌吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH至6.0。0.22μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装。

Claims

1、一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂，它包括利巴韦林、新鱼腥草素钠和药用辅料，其特征在于：含有以上药理成分制备的注射用冻干粉针、注射用无菌分装粉针、注射剂，给药途径为静脉给药。

2、根据权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂，其特征在于：每一个剂量含有利巴韦林50～2500mg，新鱼腥草素钠0.25～25mg，其他为药用辅料。

3、根据权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂，其特征在于：所述药用辅料为右旋糖酐、注射用水等药用辅料。

4、一种如权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂的制备方法，其特征在于：取处方量鱼腥草素钠，加注射用水14000ml，加热至70～80℃搅拌使溶解至澄明；另取处方量利巴韦林加注射用水6000ml，加热搅拌使其溶解，将上述两种溶液混合后，加入处方量的右旋糖酐S₄₀，加热搅拌至溶液澄明，加20g活性炭，搅拌吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH至6.0，0.22μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装，每支2.0ml，冷冻干燥即得复方制剂注射用冻干粉针，冻干条件：真空度750mmHg，预冻温度-40℃，预冻时间2小时；升华温度-20℃，升华时间10小时；第一次干燥温度20℃，干燥时间4小时；第二次干燥温度40℃，干燥时间6～8小时，即得。

5、一种如权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂的制备方法，其特征在于：在无菌操作室内称取处方量的利巴韦林、新鱼腥草素钠，充分混合均匀，无菌操作分装于10ml的西林瓶中，封口，压铝盖即得复方制剂注射用粉针。

6、一种如权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂的制备方法，其特征在于：称取处方量的利巴韦林、新鱼腥草素钠取处方量鱼腥草素钠，加注射用水14000ml，加热至70～80℃搅拌使溶解至澄明；另取处方量利巴韦林加注射用水6000ml，加热搅拌使其溶解，将上述两种溶液混合后，加热搅拌至溶液澄明，加20g活性炭，搅拌吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH至6.0，0.22μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装即得复方制剂注射剂。