CN1454597A - 一种治疗抑郁症的口服缓、控释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属化学制药领域，涉及一种抗抑郁作用的药物制剂。具体涉及一种治疗抑郁症的口服缓、控释制剂。本发明制剂以吗氯贝胺原形药物或其药学上可以接受的各种盐为主要成分，加以药剂上有效的辅料制成缓控释片剂、胶囊剂和颗粒剂。本发明制剂通过胃肠道给药途径缓慢释放达到长效，适于预防和治疗各种抑郁症、社会恐惧症、焦虑症、弱智的抑郁老年患者、戒烟戒断症状以及性功能低下等各种情感性精神障碍疾病，可减少病人服药次数，维持平衡血药浓度，降低由普通制剂血药浓度波动引起的不良反应，提高抑郁患者顺从性。

Description

一种治疗抑郁症的口服缓、控释制剂

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及一种抗抑郁作用的药物制剂。具体涉及一种通过胃肠道给药途径将主要抗抑郁作用的药物吗氯贝胺缓慢释放达到长效的制剂。

背景技术

抑郁症是临床上常见的一种情感性精神障碍疾病，在各国普遍存在。随着社会的发展，各种精神压力加大，患抑郁病的人数越来越多，特别在老年人中更常见，据多项研究报道，其患病率高达25％-50％之多。因此，抗抑郁药物及其剂型的开发研制日显重要。

目前，临床通常应用化学药物治疗抑郁症或抑郁状态。根据其化学结构或药理活性可将治疗抑郁症的药物分为：(1)三环类抗抑郁药；(2)四环类抗抑郁药；(3)单胺氧化酶抑制剂；(4)5-羟色胺再摄取抑制剂。近年来由于发现了单胺氧化酶两种亚型(MAO-A和MAO-B)的存在以及对可逆型和选择型MAO-A型抑制剂的研究，各国学者对单胺氧化酶抑制剂治疗抑郁症产生极大兴趣，研制吗氯贝胺(Moclobemide)为代表的新一代单胺氧化酶A亚型抑制剂。

吗氯贝胺是瑞士Roche公司八十年代末九十年代初首先研制的具有全新化学结构的新一代单胺氧化酶A抑制剂，其化学名为：4-氯-N-[2-(4-吗啉乙基)]-苯甲酰胺，药理学研究表明，吗氯贝胺通过可逆性地抑制A型单胺氧化酶，提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的水平，产生抗抑郁作用快，停药后单胺氧化酶活性恢复快。它克服了老一代非选择性非可逆性单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药的高血压危象和肝毒性等特点，抗胆碱能副作用较轻微，抗抑郁疗效肯定，广泛用于内源性抑郁症、轻度慢性抑郁症、精神性或反应性抑郁症，社会恐惧症、焦虑症的长期治疗。尤其适用于伴心、肾疾病，弱智的老年患者，同时还可用于治疗戒烟戒断症状，性功能低下等。

药动学研究表明，吗氯贝胺容易从胃肠道吸收，血药浓度达峰时间1到2h，单剂量口服生物利用度为45％-60％，多剂量为85％。在抑郁病人体内，多剂量口服稳态血药浓度同剂量有显著相关性。吗氯贝胺呈现很大分布容积，组织分布广泛，有文献报道吗氯贝胺也分布于母乳，但量极小不可能对婴儿产生危险。吗氯贝胺经肝脏氧化酶系广泛代谢，代谢产物及小量原型药物经肾脏排泄，生物消除半衰期1-3小时，老年或肾损害的患者吸收与消除动力学无显著变化，但肝功能损害或联合西米替丁用药将导致系统清除率显著降低。

由于治疗抑郁症需长期用药，而吗氯贝胺生物半衰期较短，吗氯贝胺的制剂除了普通口服片剂外别无其它剂型，临床应用时至少每天服用二次，这对病人和医护人员都带来麻烦，结果导致病人顺从性差，治疗失败，因此对吗氯贝胺新制剂的研究引起了研究者的重视。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗抑郁症的口服缓、控释制剂。具体提供一种能通过胃肠道给药途径将主要抗抑郁作用的药物吗氯贝胺缓慢释放达到长效的制剂。本发明更主要目的是提供一种24小时服用一次的吗氯贝胺缓控释制剂，可减少病人服药次数，维持平衡血药浓度，降低不良反应，提高抑郁患者顺从性。

本发明涉及的口服缓控释制剂中含有的主要成份为吗氯贝胺或其药学上可以接受的各种盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐，还包括吗氯贝胺的各种前体药物。

本发明吗氯贝胺口服缓控释制剂可制成缓控释片剂，缓控释胶囊，缓控释颗粒剂，以及其它可口服的缓控释制剂。

本发明吗氯贝胺口服缓控释制剂中含有药剂学上有效的辅料，如缓控释辅料，释药调节剂，黏合剂和润滑剂。

本发明采用的缓控释辅料可选用：

纤维素衍生物，丙烯酸树脂，乙烯基聚合物，天然产物及其提取物和其他缓控释辅料。

所述纤维素衍生物可以是乙基纤维素，甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。

所述丙烯酸树脂可以是甲基丙烯酸二甲氨基—中性甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸—甲基丙烯酸酯。

所述乙烯基聚合物可以是聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚苯乙烯，聚羧乙烯，卡波菲和聚苯氯乙烯。

所述天然产物及其提取物包括巴西棕榈蜡，鲸蜡，玉米朊，琼脂，海藻酸钠，明胶，虫胶，果胶，瓜尔树胶，角叉树胶，刺槐豆胶，茜黄芪胶和胆固醇。

所述其他缓控释辅料包括十八烷醇，甘油硬脂酸酯，壳多糖，脱乙酰壳多糖，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，硬脂酸，葡聚糖，聚乙二醇，聚丙烯和聚硅氧烷。

本发明采用的释药调节剂可以是淀粉及其衍生物；葡萄糖，乳糖，硫酸钙，碳酸钙，氯化钠，碳酸氢盐，右旋糖，半乳糖，甘露醇，山犁醇，木糖醇，枸橼酸，酒石酸，琥珀酸，胆酸，脱氧胆酸，乙二醇，聚乙二醇类，聚维酮类；表面活性剂类如泊洛沙姆188，十二烷基硫酸钠；微晶纤维素，蛋白质类如酪蛋白，人白蛋白，牛白蛋白，大豆蛋白，水骨胶；环糊精类如β—环糊精，羟丙环糊精和二甲基环糊精。

本发明采用的润滑调节剂可以是硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁，十二烷基硫酸钠和微粉硅胶。

本发明采用的黏和剂可以是蔗糖，动物胶，阿拉伯胶，黄芪胶，纤维素类衍生物，海藻酸钠，聚乙二醇，聚维酮，硅酸镁铝以及药剂上可用的类似物。

本发明按下述药物制剂常规方法制备片剂，胶囊剂，颗粒剂以及其它可口服的缓控释药物制剂。

将吗氯贝胺和缓控释辅料，释药调节剂，黏合剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，压制成片，或者采用粉末直接压片法压制成片。

将吗氯贝胺和缓控释辅料，释药调节剂，黏合剂，制成软材，20目尼龙筛制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，装入胶囊。

将吗氯贝胺和缓控释辅料，释药调节剂，黏合剂混合制粒(粒径1-1.5mm)，干燥，整粒与分级，合格颗粒再用丙烯酸树脂(EudragitE30D)包衣液于旋转式包衣机或硫化床包衣，即得颗粒剂。

所述的口服缓控释制剂各种剂型的规格含有相当于50-1200mg吗氯贝胺原形药物。所述的口服缓控释制剂保存条件为室温25℃，相对湿度为75％，贮存期限至少2年。

本发明适合预防和治疗各种抑郁症、社会恐惧症、焦虑症、弱智的抑郁老年患者、戒烟戒断症状以及性功能低下等各种情感性精神障碍疾病。

附图说明

图1为受试制剂和对照制剂平均血药度—时间曲线。

具体实施方式

实施例1制备胃内漂浮片

取下述组份按常规方法压制成含吗氯贝胺的胃内漂浮型缓控释片，300mg/片。

      吗氯贝胺              300g

      十六烷醇              140g

      羟丙纤维素            43g

      丙烯酸树脂              40g

      十二烷基硫酸钠          适量

      硬脂酸镁                适量

所采用的适量润滑剂占总片重的1-10％。

对上述制剂采用体外漂浮测定法评价漂浮能力。结果表明所述漂浮片在人工胃液中的漂浮可持续5-6小时，而普通对照片则立即沉入液底，崩解，溶出，15分钟几乎溶出百分之百。证实本发明胃内漂浮型缓控释片具有良好的漂浮能力和缓控释效果。

实施例2制备生物溶蚀性骨架片

      吗氯贝胺                300g

      巴西棕榈蜡              86g

      氢化蓖麻油              10g

      硫酸钙                  25g

      甘露醇                  15g

      硬脂酸镁                15g

      乙基纤维素              50g

      十二烷基硫酸镁          13g

      海藻酸钠                8g

取上述组份按常规方法将吗氯贝胺加入熔化的巴西棕榈蜡和氢化蓖麻油的混合物中，搅拌后放冷、磨细，过80目筛。加硫酸钙，甘露醇，硬脂酸镁，乙基纤维素，混均，用海藻酸钠的水溶液作黏合剂制粒，干燥，整粒，加入配方量十二烷基硫酸镁混合后，异形压片机压制椭圆形异形片，300mg/片。

实施例3制备亲水凝胶骨架片

      吗氯贝胺               300g

      羟丙纤维素             86.2g

      乳糖                   167.7g

      硬脂酸镁               6.6g

      聚维酮                 适量

所采用的聚维酮占总片重的1-3％。

按常规制备方法将吗氯贝胺与辅料均过80目筛。称取上述配方量的羟丙纤维素与其它辅料混匀后，再与吗氯贝胺过筛混合均匀，加入粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，加入配方量硬脂酸镁混合后，异形压片机压制直径17×8.5mm的椭圆形异形片，300mg/片。硬度7-9kg/mm²。

采用中国药典2000版附录转篮法，对上述亲水凝胶骨架片体外释放度进行测定。采用pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为介质，温度为37±0.5℃，按规定时间取样5ml。每次取样后立即补充同温度新鲜介质5ml，样品立即经0.8μm微孔滤膜过滤，续滤液经适当稀释后于240nm处测定A，计算药物的累积释药百分率(Q)。计算公式为：

C_n测：第n个时间点的测定浓度

C_n校：第n个时间点的校正浓度

D：  稀释倍数

Q_测：累积释药百分率表1为亲水凝胶骨架片释放度数据。表1.Time(h)  1      2      3      4      5      6      Mean   SD0        0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.00   0.001        16.40  21.47  18.02  20.15  17.11  15.16  18.05  2.372        24.08  31.15  26.29  28.74  25.45  23.02  26.46  3.023        30.59  38.01  32.69  35.94  31.12  30.28  33.10  3.186        47.77  54.62  49.02  51.64  47.32  47.78  49.69  2.889        59.25  65.47  59.91  61.86  59.78  60.44  61.12  2.3112       69.14  78.88  67.17  72.27  69.54  68.52  70.92  4.2415       76.30  88.26  76.25  79.51  78.34  78.32  79.50  4.4818       83.22  92.84  82.65  86.53  84.30  85.59  85.86  3.7121       90.05  97.30  88.82  93.44  90.79  92.90  92.22  3.0424       95.24  98.27  92.56  95.69  95.31  97.28  95.73  1.96

对上述亲水凝胶骨架片生物利用度测试。采用双周期随机交叉实验设计方法，受试制剂为吗氯贝胺亲水凝胶骨架片，对照制剂为吗氯贝胺普通片。男性健康志愿者分别口服受试制剂和对照制剂，分别于服药前及服药后20min、40min、1h、1.5h、2h、3h、5h、8h、15h、24h，每次取血3ml，置含肝素的离心管中，立即3000rpm离心10min，分取血浆进行测定。经7天洗净期后，受试者服用另一剂型进行交叉试验。

分别测定各个时间点的样品中药物浓度，比较两种制剂给予相同剂量的药物后，血浆中药物浓度的变化情况。表2为受试制剂和对照制剂的药物动力学参数及生物利用度。

表2.

药物动力学参数        骨架片         普通片

                      300mg          150mg×2

T_max        (h)      6.00±1.55     1.42±0.20

C_max        (ng/ml)  1950±155.9    3911±142.3

T_1/2(ka)      (h)      2.47±0.13     0.83±0.18

T_1/2(kel)     (h)      3.14±0.12     2.55±0.34

AUC^ss(h·ng/ml)      22836±1842    22583±1821

AUC_0-∞(h·ng/ml)     23079±1844    22634±1816

MRT          (h)      7.68±0.36     4.76±0.25

VRT          (h.h)    19.77±1.74    14.14±2.14

Fr           (％)     101.12

对上述结果经3P97药代动力学软件及SPSS10.0统计软件处理，结果表明吗氯贝胺亲水凝胶骨架片与普通片吸收程度生物等效，Cmax显著性降低(P＜0.01)，Tmax、T_1/2a(Ka)、MRT显著性延长(P＜0.01)，表明本发明吗氯贝胺亲水凝胶骨架片具有缓释特征。

实施例4制备缓控释胶囊

    吗氯贝胺                    300g

    聚羧乙烯(Carrboro 974P-NF)  150g

    乙基纤维素                  20g

    微粉硅胶(Syloid244)         10g

    硬脂酸                      7g

    聚维酮                      适量

所采用的聚维酮占总片重的1-3％。

按上述常规制备方法将吗氯贝胺与辅料均过80目筛。称取配方量的聚羧乙烯(Carrboro 974P-NF)与乙基纤维素混匀后，再与吗氯贝胺过筛混合均匀，加入粘合剂10％聚维酮乙醇液，制成软材，过20尼龙筛制粒，60℃干燥，整粒，80目筛除去细粉，加入微粉硅胶(Syloid244)和硬脂酸镁，混合均匀后，填装硬胶囊，300mg/胶囊。

实施例5制备缓控释颗粒剂

    吗氯贝胺                    300g

    十六烷醇                    250g

    卵磷脂                      30g

    聚维酮                      适量

所采用的聚维酮占总片重的1-3％。

取上述组份按常规方法制粒，粒径1-1.5mm，用聚丙烯酸树脂(EudragitE30D)包衣得缓控释颗粒剂。用氢化大豆磷酯，胆甾醇等制备吗氯贝胺缓控释颗粒剂，随着胆甾醇含量的提高，其释放速率变慢。

本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (10)

1.一种治疗抑郁症的口服缓、控释制剂，其特征在于所述的口服缓控释制剂其含有主要成分吗氯贝胺原形药物或其药学上可以接受的各种盐，以及药剂上有效的辅料。

2.按权利要求1的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述药学上可以接受的各种盐是盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐，还包括吗氯贝胺的前体药物。

3.按权利要求1的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的口服缓控释制剂各种剂型的规格含有相当于50-1200mg吗氯贝胺原形药物。

4.按权利要求1和2的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的口服缓控释制剂保存条件为室温25℃，相对湿度75％。

5.按权利要求1和2的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的口服缓控释制剂型制成缓控释片剂，缓控释胶囊，缓控释颗粒剂，以及其它可口服的缓控释制剂。

6.按权利要求1或4的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的药剂学上有效的辅料是缓控释辅料，释药调节剂，黏合剂和润滑剂。

7.按权利要求6所述的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的缓控释辅料是纤维素衍生物包括乙基纤维素，甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸树脂包括甲基丙烯酸二甲氨基—中性甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸—丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸三甲胺酯—甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸—甲基丙烯酸酯；乙烯基聚合物包括聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚苯乙烯，聚羧乙烯，卡波菲，和聚苯氯乙烯；十八烷醇，甘油硬脂酸酯，壳多糖，脱乙酰壳多糖，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，硬脂酸，葡聚糖，聚乙二醇，聚丙烯和聚硅氧烷；天然产物及其简单提取物包括巴西棕榈蜡，鲸蜡，玉米朊，琼脂，海藻酸钠，明胶，虫胶，果胶，瓜尔树胶，角叉树胶，刺槐豆胶，茜黄芪胶和胆固醇。

8、按权利要求6所述的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的释药调节剂是淀粉及其衍生物；葡萄糖，乳糖，硫酸钙，碳酸钙，氯化钠，碳酸氢盐，右旋糖，半乳糖，甘露醇，山犁醇，木糖醇，枸橼酸，酒石酸，琥珀酸，胆酸，脱氧胆酸，乙二醇，聚乙二醇类，聚维酮类；表面活性剂类包括泊洛沙姆188，十二烷基硫酸钠；微晶纤维素，蛋白质类如酪蛋白，人白蛋白，牛白蛋白，大豆蛋白，水骨胶；环糊精类如β—环糊精，羟丙环糊精和二甲基环糊精。

9、按权利要求6所述的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的润滑剂是硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，氢化植物油，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁，十二烷基硫酸钠和微粉硅胶。

10、按权利要求6所述的治疗抑郁症的口服缓控释制剂，其特征在于所述的黏和剂是蔗糖，动物胶，阿拉伯胶，黄芪胶，纤维素类衍生物，海藻酸钠，聚乙二醇，聚维酮，硅酸镁铝以及药剂上可用的类似物。

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