CN1448177A - 一种治疗失眠的药物及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗失眠的药物，由以下重量份的中药原料制成：五味子585－1086、丹参468－868、合欢花468－868、法半夏234－534。制备步骤：(1)提取：提取五味子挥发油；将五味子母液蒸发、浓缩，加乙醇过滤，得提取液；将五味子药渣与丹参分别加乙醇回流提取，得提取液；将合欢花、法半夏水煎，得提取液；(2)浓缩：将挥发油以外的提取液分别减压回收乙醇，浓缩、混合，蒸发，搅拌使浸膏呈粗丝为止，取出，候冷；(3)制剂成型：加微晶硅胶，干燥，打成细粉，过筛，喷入挥发油乙醇溶液，混匀，装入胶囊即可。本发明组方简洁，药仅四味，既讲究君臣佐使，又强调一药多用，安全有效，无毒副作用。制备选择了最优的工艺路线，工业化程度高，质量可控。

Description

一种治疗失眠的药物及制备方法

技术领域

本发明属于治疗失眠的中药制剂技术领域，具体是一种纯中药的治疗失眠的药物及制备方法。

技术背景

睡眠，是人体健康的重要客观指标之一。而失眠，是最常见的睡眠障碍，目前其患病率已超过45.4％。它是由心神失养或不安而引起，以经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症。主要表现为睡眠时间、深度的不足，以及不能消除疲劳、恢复体力与精力。该症严重妨碍人的正常生活，并可加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风等病症。顽固性失眠，更给患者带来长期的痛苦。目前，患者缓解此病症的通常方法是服用具有一定安眠效果的药物，但不能根本治疗，会形成对安眠药的依赖，又由于这类药物都具有一定的副作用，长期服用还可能引起比失眠更为严重的疾病。因此，开发新型的药物以减少以往安眠药的副作用，已成为一种迫切的需要。

发明内容

本发明正是针对现有技术存在的上述不足，开发出一种治疗失眠的中成药，以中药为原料，安全有效，无毒副作用。

本发明进一步还提供该药剂的制备方法。

本发明的解决方案是基于从中医学角度对失眠的病因及病机的分析，对症施治而得。失眠究其病因，不外虚实两端，由情志所伤，饮食不节，病后、年迈，禀赋不足或心虚胆怯等诸方面引起。失眠的病位主要在心，由于心神失养或心神不安，神不守舍而失眠，且与肝、脾、胆、胃、肾的阴阳失调有关。心神失养，因虚而起；心神不安，因实而致。失眠既久，则虚实兼夹较多。

本发明针对引起失眠的主因及病机，以益气强阴，宁心安神，除烦催眠为立方之旨，选用以下重量份的中药原料制成的胶囊：五味子585-1086、丹参468-868、合欢花468-868、法半夏234-534。

上述配比的优选范围：五味子685-986，丹参568-768、合欢花568-768、法半夏284-484。

较佳的配比为：五味子835、丹参668、合欢花668、法半夏334，以微晶硅胶和适量的无水乙醇为辅料。

本发明药物可以制成任何一种药剂学上所说的剂型。如片剂、丸剂，但较好的是制成胶囊。

以下是将上述各组分制成本发明药物的制备方法：

(1)提取：将五味子碾碎，提取挥发油；将五味子母液通过蒸汽蒸发、浓缩，加入乙醇，过滤，得提取液；将五味子药渣与丹参分别加入乙醇回流提取三次，得提取液；将合欢花、法半夏水煎三次，得提取液；

(2)浓缩：将挥发油以外的提取液通过薄膜回收器，分别减压回收乙醇，浓缩、混合，通蒸汽蒸发，搅拌使浸膏呈粗丝为止，取出，候冷；

(3)制剂成型：加入微晶硅胶，干燥，打成细粉，过60目筛，喷入挥发油乙醇溶液，混匀，装入胶囊即可。

上述对五味子与丹参进行回流提取的乙醇浓度为50％以上，而用90％乙醇对五味子与丹参进行回流提取效果最佳。

另外，五味子需先去果肉，然后再碾碎，提取挥发油，效果尤好，因为果肉提取物在药效上无明显作用。

本发明药物的原料来源是：

五味子：为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz)Baill.的干燥成熟果实。产地东北。含五味子醇甲(C₂₄H₃₂O₇)不得少于0.40％.

因五味子果仁脂肪含量较高(33.8％)，直接影响制剂的成型和贮存，同时增加服用量。所以只有去掉果肉，在提取过程中才易除去脂肪油，故使用前将五味子用水浸泡至果肉变软，去掉果肉，将果仁碾碎。

丹参：为唇形科植物丹参Salvia miltorrhiza Bge.的干燥根及根茎。产地四川，含丹参酮HA(C₁₉H₂₅O₃)不得少于0.2％，使用前切碎。

合欢花：为豆科合欢花Albizia julibrissin Durazz的干燥花序。产地四川。

法半夏：为半夏[天南星科植物半夏Pinellia ternate(Thunb.)Breit.的干燥块茎]的炮制加工品，产地安徽，本品按中国药典(2000年版)一部97页的制法进行炮制，切片、阴干。

本发明药物的一个重要特点是原料配伍独特：本配方中重用五味子，五味子长于益气(《本经》)，强阴(《本经》)，敛汗(《本草备要》)，又能宁心，入心肾之经，益气强阴，宁心安神，故为君药。丹参活血祛瘀，清心除烦，更能养神定志，而合欢花擅养血，理气，舒肝解郁，悦心安神，它们同为臣药，与君药五味子相配，以助宁心安神之效。法半夏则长于燥湿化痰，和胃安神，治目不得暝，故为佐药。诸药相伍，一则疗气、阴之虚，一则祛火、郁、痰、瘀之实，攻补兼施，相辅相成，共同起到益气强阴，宁心安神，除烦催眠之功。

同时，现代药理研究，也为本发明原料配伍的有效性提供了可靠的依据：

五味子，能增强大脑皮层兴奋和抑制过程的灵活性，并促使两过程趋于平衡，从而提高大脑的调节，改善人的智力活动，提高工作效率。五味子果实挥发油和乙醇提取物能明显缩短戊巴比妥纳引起睡眠时间，并明显延长戊巴比妥纳睡眠时间。

丹参，可使小鼠自主活动减少。在与戊巴比妥纳、氯丙嗪、眠尔通合用时，中枢抑制作用明显加强。对抗苯丙胺精神运动兴奋作用较显著。在清醒犬脑室内注入少量丹参素，可使犬产生镇静，脑电图呈现慢波。

合欢花，水煎剂22.5g/kg、45g/kg灌胃给药，可明显抑制小鼠的被动活动和自发活动，并可显著增加巴比妥纳所致小鼠入睡的只数，大剂量的作用于小剂量。同样剂量下，合欢花的作用强于酸枣仁，说明合欢花对中枢神经系统有较强的镇静、催眠作用。

半夏，能显著抑制小鼠的自主运动，可显著增加阈下剂量戊巴比妥纳的睡眠率，并有延长戊巴比妥纳睡眠时间的趋势。

药效学试验表明：本药物能显著抑制正常小鼠的自发活动；显著降低中枢兴奋药苯丙胺的兴奋性；高(10.0g/kg)、中(5.0g/kg)、低(2.5g/kg)剂量均可极显著地延长戊巴比妥纳催眠剂量所致小鼠的睡眠时间：高剂量(10.0g/kg)可极显著地降低戊巴比纳的ED50；极显著地促进小鼠再入睡。这与上述单味药的药理研究结论是一致的，不同的是，本方遵循了中医传统理论，通过君臣佐使的配伍，使四味药相加后，产生了优于单味药的效果.

本发明具有以下优点：

1、本发明的药物针对失眠的临床特征，同时着眼于气、阴、火、郁、痰、瘀六个方面，采用攻补兼施之法，从而创立了一种立意不同既往的新药。

2、用合欢花舒肝解郁，悦心安神，重视了抑郁对失眠的影响。

3、组方简洁，药仅四味，既讲究君臣佐使，又强调一药多用，既尊崇传统理论，又关注现代研究，方中各药，均有可靠的关于镇静、催眠的现代药理研究和历代经典相关论述为支撑。

4、本发明是以中药为组分，副作用极小，且不引起药物依赖，服用安全可靠。

5、将药物制成胶囊剂，经反复实验选择了最优的工艺路线，工业化程度高，质量可控，服用量少，药效高，克服了药物中的不适气味，便于携带和服用，病人易于接受。

为表明本发明的药物(成药名为四菁胶囊，以下统称)对失眠的治疗效果，本发明经对小白鼠做药效学试验和毒理试验，试验结果如下：

1、药理研究结果：

(1)四菁胶囊10.0、5.0g/kg对正常小鼠的自发活动有明显的抑制作

   用(P＜0.001)；

(2)四菁胶囊10、5g/kg对苯丙胺所致兴奋小鼠的自发活动有明显的

   抑制作用(P＜0.001-0.05)；

(3)戊巴比妥钠25mg/kg腹腔注射时，小鼠可产生一定的兴奋，活动

   次数较正常组增加(P＜0.05)，经合用四菁胶囊10.0、5.0g/kg

   后，表现为显著的抑制作用，(P＜0.001-0.05)；

(4)四菁胶囊10.0、5.0g/kg对戊巴比妥钠阈下剂量所致小鼠睡眠有

   显著的协同作用(P＜0.01-0.05)；

(5)四菁胶囊10.0、5.0、2.0g/kg能极显著地延长戊巴比妥钠催眠剂

   量所致小鼠的睡眠时间(P＜0.01-0.001)；

(6)四菁胶囊10.0g/kg能极显著地降低戊巴比妥钠的ED₅₀(P＜0.01)；

(7)四菁胶囊10.0g/kg能极显著地促进小鼠再入睡(P＜0.01)。

2、毒理试验：

(1)急性毒性试验：给小鼠一次性灌服四菁胶囊，其LD₅₀为68.80g(生

   药)/kg。小鼠致死原因为食欲降低，自发活动下降，呼吸、心

   跳抑制，部分动物拉稀，肠道充血水肿，其余脏器如心、肝、脾、

   肺、肾等未见特殊病理改变。

(2)长期毒性试验：对大鼠长时间(90天)灌服四菁胶囊12.5、6.25、

   1.25g(生药)/kg，分别相当于人临床日公斤剂量的78、39、7.8

   倍。结果表明：大剂量组主要表现在对肝功能相关指标的影响。

   中、小剂量在正常生理范围内有所波动，经组织形态学检查各脏

   器均无异常改变；停药30天后，中、小剂量和正常对照组比较，

  无显著性差异。

具体实施例

实施例1：

按下述配比称取原料(kg)：五味子8.35，丹参6.68、合欢花6.68，法半夏3.34

辅料：微晶硅胶(按浸膏的38％计)、无水乙醇适量

以上提取物与辅料共制成胶囊10000粒。

制备方法如下：

1、提取：

挥发油的提取：取五味子去掉果肉，果仁重3.76kg，碾碎，放入挥发油提取器中，按照挥发油提取方法(中国药典1995年一部附录62)，蒸馏4小时，得挥发油70.5ml，母液滤过，得药渣，药渣甩干，将母液置于不锈钢蒸发锅中，通蒸气蒸发(t＝80-90℃)浓缩至相对密度1.04-1.06(60℃±)，冷却，加入乙醇，使溶液含乙醇量为80％，静置12小时，滤过，得12L浅橙黄色提取液I。

五味子的提取：将上述五味子药渣放入三用提取器中，加入90％乙醇(按果仁量6、6、6倍量)回流提取三次，每次1小时，稍冷，滤过，除去药渣，合并三次滤液，得60.4L黄色提取液II。

丹参的提取：称取丹参碎片，放入三用提取器中，加90％乙醇(8、8、8倍量)回流提取三次，每次1小时，稍冷，滤过，除去药渣，合并三次滤液，得146.2L樱红色提取液III。

合欢花、法半夏的提取：称取合欢花、法半夏(碎片用水浸泡40-60分钟)，放入不锈钢蒸发锅中，加水(18、14、14倍量)煎煮三次(保持微沸)，分别为60、40、40分钟，滤过，合并三次滤液，于低温(10℃以下)静置48小时，弃去沉淀，得褐色溶液约230L，为提取液IV。

2、浓缩：

将提取液I通过薄膜回收器，减压回收乙醇(t＝60-65℃，真空度600-650mmHg)得清膏I(相对密度1.02-1.04)。

将提取液II通过薄膜回收器，减压回收乙醇(t＝60-65℃，真空度550-600mmHg)，浓缩至体积4-4.5L(溶液浑浊)，将浓缩液放入玻璃渗漉筒中，放置分层，上层溶液另器保存，下层油状液，用90％乙醇萃取三次，萃取液与上层溶液合并，继续减压浓缩，得清膏II(相对密度1.00-1.02)。

将提取液III通过薄膜回收器，减压回收乙醇(t＝60-65℃，真空度550-600mmHg)，得清膏III(相对密度1.02-1.04)。

将提取液IV通过薄膜回收器(t＝65-70℃，真空度600-650mmHg)浓缩呈清膏，将清膏转入不锈钢蒸发锅中，通蒸汽蒸发(t＝80-90℃)得浸膏(相对密度1.35-1.37  55-60℃)，再加入清膏I、II、III继续通蒸汽蒸发，并用棒在锅中搅动，使浸膏呈粗丝为止(水份57-61％)，取出浸膏，冷却，称重为5.1kg，收率20.36％。

3、制剂成型：

将1.84公斤药用微晶硅粉末，置于搅拌机中，不断搅拌时加入5.1公斤的浸膏，混匀，制成粗颗粒，于60-70℃干燥，冷却，打成细粉，过60目筛，得5.08公斤，在经过消毒、室温在25℃左右，湿度小于72％的条件下，将挥发油乙醇溶液喷入药粉中，混匀，用手工将药粉装入0号胶囊，制成10000粒胶囊，每粒胶囊盛药粉0.5g，即得。

实施例2：

按下述配比称取原料(kg)：五味子5.85、丹参4.68、合欢花4.68、法半夏2.34。制备方法同例1。

实施例3：

按下述配比称取原料(kg)：五味子10.86、丹参8.68、合欢花8.68、法半夏4.34。制备方法同例1。

实施例4：

按下述配比称取原料(kg)：五味子6.85、丹参5.68、合欢花5.68、法半夏2.84。制备方法同例1。

实施例5：

按下述配比称取原料(kg)：五味子9.86、丹参7.68、合欢花7.68、法半夏4.84。制备方法同例1。

实施例6：

按下述配比称取原料(kg)：五味子7.85、丹参5.18、合欢花5.18、法半夏3.00。制备方法同例1。

Claims (8)

1、一种治疗失眠的药物，它是由以下重量份的中药原料制成的药剂：五味子585-1086，丹参468-868、合欢花468-868，法半夏234-534。

2、权利要求1所述的治疗失眠的药物，其特征在于上述中药原料的重量份为：五味子685-986、丹参568-768、合欢花568-768、法半夏284-484。

3、权利要求2所述的治疗失眠的药物，其特征在于上述中药原料的重量份为：五味子835、丹参668、合欢花668、法半夏334。

4、权利要求1、2或3所述的治疗失眠的药物，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

5、权利要求1、2或3所述的治疗失眠的药物制备方法，其特征在于制备分以下步骤：

(1)提取：将五味子碾碎，提取挥发油；将五味子母液通过蒸汽蒸发、浓缩，加入乙醇，过滤，得提取液；将五味子药渣与丹参分别加入乙醇回流提取，得提取液；将合欢花、法半夏水煎，得提取液；

(2)浓缩：将挥发油以外的提取液通过薄膜回收器，分别减压回收乙醇，浓缩、混合，通蒸汽蒸发，搅拌使浸膏呈粗丝为止，取出，候冷；

(3)制剂成型：加入微晶硅胶，干燥，打成细粉，过筛，喷入挥发油乙醇溶液，混匀，装入胶囊即可。

6、权利要求5所述的治疗失眠的药物的制备方法，其特征在于对五味子与丹参进行回流提取的乙醇浓度为50％以上。

7、权利要求5所述的治疗失眠的药物的制备方法，其特征在于对五味子与丹参进行回流提取的乙醇浓度为90％。

8、权利要求6或7所述的治疗失眠的药物的制备方法，其特征在于五味子需先去果肉，然后再碾碎，提取挥发油。