CN1446108A - 包含一种支持材料和至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂的新型药物形态 - Google Patents

包含一种支持材料和至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂的新型药物形态 Download PDF

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CN1446108A CN01813856A CN01813856A CN1446108A CN 1446108 A CN1446108 A CN 1446108A CN 01813856 A CN01813856 A CN 01813856A CN 01813856 A CN01813856 A CN 01813856A CN 1446108 A CN1446108 A CN 1446108A
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Abstract

本发明涉及一种药物形态，其包含一种支持材料和至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂，优选为一种生长因子，其特征是：以重量计，至少90％的支持材料由一种基于亚甲基丙二酸酯(methylidene malonate)的组合物组成，其包含：以重量计，0至10％的一种或多种分子式为(I)的亚甲基丙二酸酯，其中A和B独立地为基团(a)或(b)，其中，R1和R2独立地为线型或分支(C1－C6)烷基基团，n为1至5之间的一个整数；以重量计，10至90％且优选为50至90％的一种或多种分子量小于或等于6000的亚甲基丙二酸酯寡聚物，且其由分子式为(II)的重复单元组成，其中A和B的定义与上文同；以及以重量计，10至90％且优选为10至50％的一种或多种分子量大于6000的亚甲基丙二酸酯聚合物，且其由分子式为(II)的重复单元组成。所述药物形态可用于治疗皮肤损伤。

Description

包含一种支持材料和至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂的 新型药物形态
技术领域
本发明涉及一种新型药物形态，其包含一种支持材料和至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂。
发明内容
在本发明的说明中，术语“支持材料”应理解为一种生物相容的聚合材料，其表面上或结构内部能够包含至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂。
“细胞调节因子”应理解为生化介质，该介质由细胞分泌并能参与细胞机制，例如参与细胞的发育、生长或活化，所述介质尤其指细胞因子、趋化因子及生长因子，后者尤其优选。所述细胞调节因子可以为天自的、合成的或重组的。
“细胞增殖促进剂”应理解为一种天然、重组或合成分子，该分子调节细胞调节因子的信号传输路径，并且对细胞增殖具有活化作用，一个实例为神经鞘氨醇磷酸胆碱。
具体实施方式
本发明在治疗皮肤损伤或真皮及真皮表皮损伤的领域中具有极高的应用价值，对于上述损伤而言，必须促进在愈合过程中涉及的细胞生长，其实例包括：烧伤(尤其是二度和三度烧伤)、溃疡、褥疮、皮肤溃疡或静脉曲张性溃疡。
此外，本发明在作为一种植入片使用方面也具有极高的应用价值，其中，该生物降解性支持材料能够在入植位置逐渐释放细胞调节因子，尤其是生长因子和/或细胞增殖促进剂。
皮肤损伤的修复涉及一系列复杂的细胞过程，包括伤口的收缩、炎症细胞的局部蓄积、血管再生、基质细胞(成纤维细胞、组织细胞等)的活化和增殖、细胞外基质(胶原等)的成分的合成及上皮形成。
上述过程在体内由不同的细胞因子、趋化因子及廿烷类调节。
上述物质包括成纤维细胞生长因子系列(或FGFs)，该系列目前已知有22种形式；这些因子在对其靶细胞的特异性上存在差异，并且其中一些因子，如FGF-1或FGF-2，具有能够调节在伤口愈合中涉及的所有类型的细胞的生长的优点。
另一有价值的系列为神经生长因子系列(或NGFs)，该系列可参与神经组织、神经肌肉组织及神经上皮组织的再生。
因此，制造出一种能够用于且留在损伤治疗位置、同时保留其对细胞生长的刺激活性的药物形态具有重大意义。
因此，本发明涉及一种药物形态，其包含一种支持材料和至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂，其特征是：以重量计，支持材料的至少90％，优选为至少95％，由一种基于亚甲基丙二酸酯(methylidene malonate)的组合物组成，其包含：
—以重量计，0至10％的一种或多种分子式为(I)的亚甲基丙二酸酯：
Figure A0181385600071
其中：
—A和B独立地为基团(a)或(b)：
Figure A0181385600072
其中，R1和R2独立地为线型或分支烷基基团，该基团具有1至6个碳原子，n为1至5之间的一个整数；
—以重量计，10至90％，且优选为50至90％的一种或多种分子量小于或等于6000的亚甲基丙二酸酯寡聚物，且其由分子式为(II)的重复单元组成：
Figure A0181385600081
其中，A和B的定义与上文同；以及
—以重量计，10至90％，且优选为10至50％的一种或多种分子量大于6000的亚甲基丙二酸酯聚合物，且其由分子式为(II)的重复单元组成。
“分子量大于6000”应特别理解为分子量大于9000，特别是大于12000，尤指大于25000，优选大于50000且甚至高达600000。
在本说明书中，“分子量”应理解为聚苯乙烯(PS)等效物的重均分子量Mw，以g/mol表示，并且通过凝胶渗透层析(GPC)且采用经过标准聚苯乙烯聚合物校准的层析装置进行测量。
根据其一优选的特征，在上文给出的分子式(I)和(II)中：
—A为基团(a)，其中R1为乙基基团；以及
—B为基团(b)，其中R2为乙基基团，且n为1。
在一个优选的实施方案中，以重量计，该支持材料的至少90％，且优选为至少95％由一种基于亚甲基丙二酸酯的组合物组成，其包含：
—以重量计，50至90％的一种或多种亚甲基丙二酸酯寡聚物，其分子量小于或等于6000，优选为小于或等于3000，且由分子式为(II)的重复单元组成；以及
—以重量计，10至50％的一种或多种分子量大于6000的亚甲基丙二酸酯聚合物。
根据其一优选的特征，基于亚甲基丙二酸酯的组合物包含：
—以重量计，55至65％的一种或多种亚甲基丙二酸酯寡聚物，其分子量小于或等于3000，尤其是介于300与1000之间，且由分子式为(II)的重复单元组成；以及
—以重量计，35至45％的一种或多种亚甲基丙二酸酯聚合物，其分子量大于6000，优选大于9000，特别是介于12000与25000之间。
其它基于亚甲基丙二酸酯的优选组合我包含：
—以重量计，40至80％且优选为40至60％的一种或多种亚甲基丙二酸酯寡聚物，其分子量小于或等于6000，优选小于或等于3000，且由分子式为(II)的重复单元组成；以及
—以重量计，20至60％且优选为40至60％的一种或多种亚甲基丙二酸酯聚合物，其分子量大于6000，优选大于9000，更优选介于12000与25000之间。
根据本发明的一个优选的特征，可用于本发明之目的的细胞调节因子为生长因子。优选地，生长因子可从下列因子中选择，如，成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)或几种上述因子的联合。
根据本发明的一个优选的特征，生长因子可单独使用或以与配体的复合物使用。实际上，成纤维细胞生长因子系列与其天然配体(通常存在于组织中，如肝素、硫酸类肝素或硫酸类肝素蛋白聚糖)形成各种复合物，该类复合物在生理条件下极为稳定。
优选使用碱性成纤维细胞生长因子，又称为FGF-2，作为与硫酸类肝素或硫酸类肝素蛋白聚糖的复合物。
在上述复合物中，FGF-2与硫酸类肝素的摩尔比特别为1∶1至1∶20，尤其为1∶1.5至1∶10。
在与硫酸类肝素蛋白聚糖的复合物的情况中，FGF-2与硫酸类肝素蛋白聚糖可以特别是1∶0.01至1∶0.5的摩尔比存在于所述复合物中。
本发明所述的药物形态的制备包括将细胞调节因子或细胞增殖促进剂，尤其是生长因子，单独地或以与配体的复合物的形式引入支持材料中。
支持材料可通过这样一种方法制备，在该方法中，单体和/或寡聚物和/或聚合物的预定混合物通过改变反应条件而在原位产生。
或者，支持材料可通过对不同量的单体和/或寡聚物和/或聚合物加以混合来制备—所述寡聚物和聚合物已预先制备好—以使各组分中的任一组分具有预定的比例。
然后，将细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂的水溶液加入到支持材料中。
或者，若通过将不同量的预先制备的单体和/或寡聚物和/或聚合物加以混合来获得支持材料，则可在制备所述支持材料的一个步骤期间将细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂的水溶液加入支持材料中。
在上述两种情况下，该加入的实现方式使细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂不发生任何变性，且使其位于该支持材料的表面上和/或结构中。
本发明的支持材料的特征基本在于，其主要由一种基于亚甲基丙二酸酯的组合物组成，该组合物本身主要由分子量小于或等于6000且优选为小于或等于3000的单体和/或寡聚物组成。
根据本发明的另一个优选特征，该组合物主要由分子量小于或等于6000的一种或多种寡聚物及分子量大于或等于6000的一种或多种聚合物组成。
这种组合物具有粘度和生物粘附特性，该等特性使其可单独地或与其它生物相容的成分混合用于治疗真皮和真皮表皮损伤，特别是将本发明的药物形态用作植入片。
另外，这些可在本发明范围内使用的基于亚甲基丙二酸酯的组合物是可生物降解的并释放乙醇和羟基乙酸，一般认为在所使用的剂量下释放出的乙醇和羟基乙酸对生物无毒。该生物降解性对于生长因子的释放，尤其是对于包含在支持材料的寡聚物或聚合物结构中的生长因子在要治疗的损伤部位的释放极为有用。
此外，优选地，基于亚甲基丙二酸酯的该组合物能够使细胞调节因子或细胞增殖促进剂在其所用介质中保持稳定，该稳定性是可测量的，特别是通过在一段时间内保持它们的生物活性并与介质中游离的该类型因子的活性进行比较来进行测量。
所属技术领域的技术人员可容易地制备这些基于亚甲基丙二酸酯的组合物，任选地通过在适当的溶剂中将其分别制备的组分(单体、寡聚物、聚合物组分)简单地进行混合，并随后将溶剂蒸发掉来制备。
因此，亚甲基丙二酸酯单体在叶轮泵真空条件下脱气至恒重以除去聚合抑制剂(SO2)后，可通过对应于专利US 4 931 584和US 5 142098的专利EP 0 283 346中所描述的方法制备，这些专利引入本文作参考。
亚甲基丙二酸酯寡聚物及聚合物可通过阴离子法或自由基法由上述单体合成。
关于基于亚甲基丙二酸酯且由一种或多种寡聚物和一种或多种聚合物的混合物制成的优选组合物，这些组合物也可通过一个步骤获得；各组分的相对比例可通过改变聚合介质中的阴离子或自由基引发剂的浓度来调节。
因此，所属技术领域的技术人员可容易地调节基于亚甲基丙二酸酯的上述组合物的物理化学特性，以获得本发明的支持材料。
一般而言，除了上述基于亚甲基丙二酸酯的上述组合物外，本发明的支持材料的其它组分最多可占该材料的10％(以重量计)。
当然，这些组分将被选择用来与上述基于亚甲基丙二酸酯的组合物共同形成均匀的混合物。
这些组分可具有各种不同的特性，可具有疏水性或亲水性，或来源于天然或合成。
下列为可特别地提及的该类组分的实例：
—聚氰基丙烯酸酯，优选为聚氰基丙烯酸烷基酯；
—聚甲基丙烯酸烷基酯；
—生物相容性聚氨基甲酸乙酯；
—聚氧化烯；
—聚氨基酸；以及
—聚乙烯醇。
一般而言，这些组分将以与上述基于亚甲基丙二酸酯的组合物的混合物的形式存在于支持材料中。
应注意，在不超出本发明范围的情况下，这些组分也能以单体单元的形式存在于支持材料中，该单体单元存在于无规、多嵌段(multiblock)或接枝共聚物中，该共聚物包含具有上述分子式(II)的亚甲基丙二酸酯单元。
这些基于亚甲基丙二酸酯的共聚物可通过所属技术领域的技术人员所熟知的常规聚合技术来制备，其中可以提及通过离子法进行的聚合、通过自由基法进行的聚合或(对于多嵌段或接枝共聚物而言)共聚物前体序列连接技术，这些序列已预先在链的未端进行了适当的功能化。
这些除亚甲基丙二酸酯之外的组分也能以单体单元的形式存在于支持材料中，这些单体单元连接起来形成同聚物或无规、多嵌段或接枝共聚物，其中不含有具有化学式(II)的亚甲基丙二酸酯。
通常，形成上述组分的单体单元可从聚丙烯酸酯、多糖及聚氧化烯的组分单体单元中选择。
在可用于本发明范围内的聚丙烯酸酯组分单体单元中可以提及氰基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯及衣康酸酯。
一般而言，在用于本发明范围内的基于亚甲基丙二酸酯的共聚物的单体单元中，至少50％将由亚甲基丙二酸酯组成。
根据本发明的另一个特征，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含一种上述药物形态以及一种药学可接受的赋形剂。
本发明的药物形态或包含该形态的药物组合物可局部给药或通过注射给药。
本发明进一步涉及上述药物形态在下列方面的用途：制造一种植入片，或制备一种用药时与伤口接触的组合物，或制备一种用于治疗皮肤损伤或真皮或真皮表皮损伤—例如烧伤(尤其是二度和三度烧伤)、溃疡、褥疮、皮肤溃疡或静脉曲张性溃疡—的药物。
其进一步涉及上述药物形态在神经组织、神经肌肉组织或神经上皮组织再生用药物的制备中的用途。
根据本发明的另一个特征，本发明涉及一种治疗皮肤损伤和真皮或真皮表皮损伤—尤其是烧伤的方法，其特征在于，它由向所述损伤或伤口施用有效量的上述药物形态组成。
下面将通过实施例对本发明进行说明，但并不意味着对本发明加以限制。实施例1：本发明的药物形态的制备，其含有FGF-2/硫酸类肝素复合物
将40mg亚甲基丙二酸酯单体(1-乙氧羰基-1-乙氧羰基亚甲氧羰基乙烯)置于低真空下，以除去聚合抑制剂(二氧化硫)，并在2ml丙酮中溶解，然后将其置入一个25ml的烧瓶中。进行15分钟的磁力搅拌。
然后一次性加入0.4ml浓度为0.1N的NaOH，继续进行磁力搅拌。
磁力搅拌约进行20分钟。获得体积为2.4ml的溶液，其中含40mg支持材料。在真空下将丙酮蒸发后，上述材料将减少至其原有体积的1/5。
这样，就得到了一种支持材料，其由一种亚甲基丙二酸酯组合物组成，该组合物包含90％的分子量约为3000的寡聚物及10％的分子量在约20000与25000之间的聚合物。
在室温下加入相等体积的含有FGF-2/硫酸类肝素复合物(以下称为FGF-2/HS)的水溶液。
该复合物预先制备，方法是：将2种成分在100μl浓度为5mM、pH值为7.6的Tris缓冲液中混合，并在室温下对该混合物进行2小时的磁力搅拌。
表1中列出的各种复合物利用通过电泳纯化的人重组FGF-2(TEBU，法国)和硫酸类肝素(SIGMA)来制备，其分子量为7.5kD。
                             表1
  复合物号   FGF-2的μg数   硫酸类肝素的μg数   摩尔比
    1     1     0.8     1∶1.5
    2     1     3.4     1∶6.3
    3     1     5.3     1∶10
    4     1     10.7     1∶20
加入FGF-2/硫酸类肝素复合物后，将该混合物迅速蒸发至体积为0.5至0.7ml，然后在真空条件下在一个烘箱中将其蒸发一整夜，直至其完全干燥为止。
这样生成40mg本发明的一种药物形态。实施例2：对包含FGF-2/HS复合物的药物形态对细胞增殖的刺激活性的评价
将本发明的包含实施例1中的FGF-2/HS复合物的药物形态与条件培养液接触，所述条件培养液即一种培养基，细胞已在其中培养了2-3天，因此该培养基含有由这些细胞分泌的酶，其源于Caco-2人肠上皮细胞(ATCC第HTB-37号)的培养物。
在37℃下，将上述药物形态与该培养基接触，其比率为1ml培养基中加入40mg该药物形态，接触时间为24小时。在500g下离心10分钟，以2.5％v/v(5μl每200μl)的比率将上清液加入休眠BP-A31细胞的培养基中。
所采用的BP-A31细胞系为小鼠成纤维细胞的BP-A31细胞系(化学转化的3T3成纤维细胞，其表达高水平的FGF受体—T.Buchou等，Exp.Cell.Res.，1988，174(2)，411-420)。
在24孔板中以每加样孔40000个细胞的比率(或在96孔板中以每加样孔8000个细胞的比率)在含有8％的胎牛血清和抗生素的DMEM(GIBCO)中培养24小时。
然后，在加入处于相同培养基的测试样品之前，将它们在不含有血清的培养基中培养48小时，得到休眠培养物并并增强其对外源FGF的敏感度。
在37℃下培养24小时后，使用MTT测定法(T.Mosmann，J.Immunol.Meth.，1983，65，55-63)估测增殖率。
MTT(溴化二甲基噻唑二苯基四唑鎓)为一种黄色的染料，其与活细胞接触被细胞的线粒体呼吸链还原为MTT甲。
MTT甲为蓝紫色晶体，其溶解时产生一种与活细胞数目成比例的染色作用。
采用的测量程序如下：
—在每一加样孔(NUNCLON DELTA 96孔板)中加入200μl细胞悬浮液；
—在温度为37℃、空气95％/CO2 5％的条件下进行培养，培养时间根据实验方案确定，即，含血清时为24小时，不含血清时为48小时，加入产物且无血清时为24小时；
—在不除去培养基的情况下在每一加样孔中加入20μl浓度为5mg/ml的MTT溶液，该浓度为5mg/ml的MTT储备溶液在生理血清中制备并已在0.22μm的滤器中进行过滤灭菌；
—在温度为37℃、空气95％/CO2 5％的条件下进行培养，培养时间为2小时30分钟；
—在500g下离心10分钟，以将上清液除去，此后，用抽吸法除去培养基；以及
—将以下列比例制备的200μl提取液加入每一加样孔中的细胞液：
10g    SDS(十二烷基硫酸钠)
50ml   DMF(二甲基甲酰胺)
50ml   蒸馏水
用一滴乙酸将pH值调整为4.7。
将碟振摇1小时或在37℃下放置一整夜，在显微镜下进行检查，以确保所有的甲基甲均已溶解。
读数使用仅含有该提取液的读数空白在570nm处(LabsystemsMultiscan MS ELISA平板读数器)读取。
结果以24小时期间的细胞增殖百分比(与未加入生长因子的对照培养物比较)表示，如下文表2所示：
                 表2
    测试产物     增殖％
包含复合物1的药物形态     145％
包含复合物2的药物形态     210％
包含复合物3的药物形态     177％
包含复合物4的药物形态     158％
上述结果表明，本发明的药物形态刺激BP-A31细胞的增殖。实施例3：包含FGF-2/HS复合物的新型药物形态的制备及评价
将40mg的材料置入20ml的试管中，该材料由不同百分比的亚甲基丙二酸酯寡聚物及聚合物组成，该寡聚物及聚合物由1-乙氧羰基-1-乙氧羰基亚甲氧羰基乙烯单体制备而成。将该材料在1ml丙酮中溶解，持续振摇15分钟。在真空条件下将丙酮蒸发后，该材料体积降低至原来的1/5，即200μl。
在室温下加入等体积的包含FGF-2/HS复合物的水溶液。该复合物预先如上所示(实施例1)制备，并在室温下对混合物进行磁力搅拌，时间为2小时。加入FGF-2/HS复合物后，直接在真空条件下将混合物蒸发一整夜，直至其完全干燥为止。由此获得40mg的一种药物形态。
制备本发明的三种药物形态，它们的寡聚物/聚合物比例不同，该差异影响粘度和生物粘附特性，所述比例分别为：40/60(最固体的形态)，60/40及80/20(最液体的形态)。
本发明的上述三种药物形态的寡聚物/聚合物比例不同并且可以含有或不含有FGF-2/HS复合物，按照实施例1中所描述的方案使它们与BP-A31细胞接触，以确定该药物形态的毒性以及包含FGF-2/HS复合物的药物形态对增殖的刺激活性。
表3中给出的结果比较了各种药物形态对增殖的作用，所述药物形态的差异在于其寡聚物/聚合物比例不同且含有或不含有FGF-2/HS复合物。该结果对应于培养基中含有3.1％的药物形态的情况。上述结果以24小时期间的细胞增殖百分比(与不加入支持材料的对照培养物比较)表示。
                         表3
  寡聚物/聚合物比例％     增殖(％)
  含有FGF-2/HS   不含有FGF-2/HS
    40/60     109.6±11.5     198±8.5
    60/40     108.9±9.3     201.6±9.8
    80/20     105.3±12.6     194.7±13.2
上述结果表明，配制在本发明的三种药物形态中的FGF-2对细胞增殖具有刺激活性。另外，在不存在FGF-2/HS复合物的情况下，增殖百分比仍大于100％，这表明该三种支持材料在使用的剂量下均未表现出可检测到的毒性。实施例4：将FGF-2/HS复合物配制在药物形态中对FGF-2生物活性的稳定性的影响
一方面，使用的材料为实施例3中的三种药物形态，其中支持材料由比例不同(以重量计)的亚甲基丙二酸酯寡聚物和聚合物组成；且另一方面，为自由(未经配制的)FGF-2。将该3种药物形态及自由FGF-2在4℃下存放7、14和21天后，与未加入生长因子的对照培养物进行比较，以实施例2中描述的MTT测定法对细胞增殖刺激活性进行24小时的测量。
在图1中以图形方式显示了上述结果，其中，以天数表示的在4℃下的存放时间在横坐标上绘出，增殖百分比在纵坐标上绘出。
图中采用下列符号：
-◆-代表一种药物形态，其包含一种支持材料以及FGF-2/HS复合物，其中，该支持材料由40％的寡聚物和60％的聚合物组成；
-×-代表一种药物形态，其包含一种支持材料以及FGF-2/HS复合物，其中，该支持材料由60％的寡聚物和40％的聚合物组成；
-▲-代表一种药物形态，其包含一种支持材料以及FGF-2/HS复合物，其中，该支持材料由80％的寡聚物和20％的聚合物组成；
-■-代表自由(未经配制的)FGF-2。
结果表明，该三种药物形态至少在21天内保持了FGF-2对细胞增殖的刺激活性。相反，自由(未经配制的)FGF-2的活性仅在最早期(零天)与配制在本发明的药物形态中的FGF-2的刺激活性相当，该自由FGF-2的生理活性迅速丧失(7天后)。实施例5：包含生长因子PDGF和TGF-β的药物形态的制备及其稳定性研究
将PDGF及TGF-β配制在一种包含60％(以重量计)的亚甲基丙二酸酯寡聚物和40％(以重量计)的亚甲基丙二酸酯聚合物的材料中，该寡聚物及聚合物由1-乙氧羰基-1-乙氧羰基亚甲氧羰基乙烯单体制备而成。每40mg材料使用100ng PDGF或TGF-β，如实施例3中所述。然后，按照实施例1中描述的方案将本发明的含有或不含有生长因子的药物形态与L929成纤维细胞接触，并且通过MTT测定法确定PDGF或TGF-β对细胞增殖的刺激作用。
结果以24小时期间的细胞增殖百分比(与未经处理的对照培养物比较)表示，如下表4所示。
                  表4
    因子     制剂类型   增殖(％)
  PDGF     本发明的药物形态     177.6±3.1
  TGF-β     本发明的药物形态     193.2±3.7
    无     仅60/40的支持材料     102.4±5.6
上述结果表明，与FGF-2的情况相同，生长因子PDGF及TGF-β均表现出对细胞增殖的刺激活性。支持材料本身(不含生长因子)对细胞没有作用。实施例6：含有生长因子NGF的药物形态的制备及其活性研究
NGF在与FGF-2相似的剂量水平上(20至100ng/ml之间)刺激神经元细胞，如PC12大鼠嗜铬细胞瘤细胞或Neuro2A神经母细胞瘤的分化。这些细胞停止增殖并产生轴突延伸，这一点成为表示其分化的形态判据。
将NGF配制在包含60％(以重量计)的亚甲基丙二酸酯寡聚物和40％(以重量计)的亚甲基丙二酸酯聚合物的支持材料中(每40mg材料配制1μg NGF，如实施例2所述)，上述寡聚物和聚合物由1-乙氧羰基-1-乙氧羰基亚甲氧羰基乙烯单体制备而成。按照实施例1中描述的方案将本发明的含有或不含NGF的药物形态与PC12与Neuro2A神经元细胞接触。对细胞分化的刺激作用通过确定(在标准化网格中计数)轴突延伸超过或等于1个细胞直径的细胞百分比进行定量分析。
结果以出现轴突的细胞的百分比(与未经处理的培养物比较)表示，如下文表5所示。
                           表5
  具有轴突的PC12细胞(对照的％) 具有轴突的Neuro2A细胞(对照的％)
含有NGF的药物形态     253.3±7.2     181.5±3.1
    自由NGF     290±6.3     200.4±4.5
    60/40支持材料     113.2±5.1     96.8±3.1
上述结果表明，本发明的该药物形态中的NGF表现出对神经元分化的生物活性。支持材料本身(不含NGF)对神经元细胞不具有任何作用。因此，含有NGF的该药物形态提供了一种刺激神经元修复的方法。实施例7：含有鞘氨醇磷酸胆碱(SPC)的一种药物形态的制备及其对成纤维细胞的活性的研究
代谢产物鞘氨醇磷酸胆碱(SPC)确定了一类新的细胞内第二信使，其对细胞生长及信号转导的调节表现出广谱生物活性。当前关于SPC的文献数据显示，其刺激许多休眠或呈指数增长的多种细胞类型的增殖。
将SPC配制在包含60％(以重量计)的亚甲基丙二酸酯寡聚物及40％(以重量计)的亚甲基丙二酸酯聚合物的一种支持材料中(每40mg材料配制100μg SPC，如实施例2所述)，上述寡聚物和聚合物由1-乙氧羰基-1-乙氧羰基亚甲氧羰基乙烯单体制备而成。按照实施例1中描述的方案将本发明的含有SPC或其对照溶剂的药物形态与BP-A31成纤维细胞接触。此处显示将3.1％的该药物形态加入加样孔中产生15μM的SPC最终理论浓度的作用。细胞增殖刺激作用通过MTT测定法进行定量分析。结果以24小时期间的细胞增殖百分比(与未经处理的对照培养物比较)表示，如下文表6所示。
            表6
  增殖(％)
  含有SPC的药物形态   186.9±9
    自由SPC   158.8±3.2
    60/40支持材料   102.9±9.7
上述结果表明，含有SPC的本发明的该药物形态表现出对BP-A31细胞的增殖的生物刺激活性。该活性与自由SPC的促有丝分裂活性相当。

Claims (22)

1、包含一种支持材料和至少一种细胞调节因子和/或细胞增殖促进剂的药物形态，其特征是：以重量计，至少90％且优选为至少95％的支持材料由一种基于亚甲基丙二酸酯的组合物组成，其包含：
—以重量计，0至10％的一种或多种分子式为(I)的亚甲基丙二酸酯：
Figure A0181385600021
其中：
—A和B独立地为基团(a)或(b)：其中R1和R2独立地为线型或分支烷基基团，该基团具有1至6个碳原子，n为1至5之间的一个整数；
—以重量计，10至90％且优选为50至90％的一种或多种分子量小于或等于6000的亚甲基丙二酸酯寡聚物，且其由分子式为(II)的重复单元组成：
Figure A0181385600023
其中A和B的定义与上文同；以及
—以重量计，10至90％且优选为10至50％的一种或多种分子量大于6000的亚甲基丙二酸酯聚合物，且其由分子式为(II)的重复单元组成。
2、如权利要求1所述的药物形态，其特征是：在以上给出的分子式(I)和(II)中：
—A为基团(a)，其中R1为乙基基团；以及
—B为基团(b)，其中R2为乙基基团并且n为1。
3、如权利要求1或2所述的药物形态，其特征是：以重量计，至少90％且优选为至少95％的支持材料由一种基于亚甲基丙二酸酯的组合物组成，其包含：
—以重量计，50至90％的一种或多种亚甲基丙二酸酯寡聚物，其分子量小于或等于6000，优选为小于或等于3000，并且由分子式为(II)的重复单元组成；以及
—以重量计，10至50％的一种或多种分子量大于6000的亚甲基丙二酸酯聚合物。
4、如权利要求3所述的药物形态，其特征是：基于亚甲基丙二酸酯的上述组合物包含：
—以重量计，55至65％的一种或多种亚甲基丙二酸酯寡聚物，其分子量小于或等于3000，并且由分子式为(II)的重复单元组成；以及
—以重量计，35至45％的一种或多种亚甲基丙二酸酯聚合物，其分子量大于6000，且优选为大于9000。
5、如权利要求4所述的药物形态，其特征是：基于亚甲基丙二酸酯的上述组合物包含：
—以重量计，55至65％的一种或多种亚甲基丙二酸酯寡聚物，其分子量在300至1000之间，并且由分子式为(II)的重复单元组成；以及
—以重量计，35至45％的一种或多种亚甲基丙二酸酯聚合物，其分子量在12000至25000之间。
6、如权利要求1或2所述的药物形态，其特征是：以重量计，至少90％且优选为至少95％的支持材料由基于亚甲基丙二酸酯的组合物组成，其包含：
—以重量计，40至80％且优选为40至60％的一种或多种亚甲基丙二酸酯寡聚物，其分子量小于或等于6000，优选小于或等于3000，并且由分子式为(II)的重复单元组成；以及
—以重量计，20至60％且优选为40至60％的一种或多种亚甲基丙二酸酯聚合物，其分子量大于6000。
7、如权利要求1至6中任一权利要求所述的药物形态，其特征是：以重量计，支持材料包含最高可达10％的一种或多种除基于亚甲基丙二酸酯的上述组合物之外的组分，其形式为单体单元，这些单元与分子式为(II)的亚甲基丙二酸酯单元相连，以形成无规、多嵌段或接枝共聚物。
8、如权利要求7所述的药物形态，其特征是：至少50％的所述共聚物的单体单元由亚甲基丙二酸酯单元组成。
9、如权利要求1至6中任一权利要求所述的药物形态，其特征是：以重量计，支持材料包含最高可达10％的一种或多种除基于亚甲基丙二酸酯的上述组合物之外的组分，其形式为单体单元，这些单元连接以形成同聚物或无规、多嵌段或接枝共聚物，其中不含分子式为(II)的亚甲基丙二酸酯。
10、如权利要求1至9中任一权利要求所述的药物形态，其特征是：细胞调节因子是一种天然、合成或重组生长因子。
11、如权利要求1至10中任一权利要求所述的药物形态，其特征是：生长因子从下列因子中选择：成纤维细胞生长因子(FGFs)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF-β)、神经生长因子(NGF)或几种上述因子的联合。
12、如权利要求1至11中任一权利要求所述的药物形态，其特征是：生长因子单独使用或以与配体的复合物使用。
13、如权利要求1至12中任一权利要求所述的药物形态，其特征是：所述生长因子为碱性成纤维细胞生长因子(或FGF-2)，配体为硫酸类肝素或一种硫酸类肝素蛋白聚糖。
14、如权利要求13所述的药物形态，其特征是：生长因子FGF-2与硫酸类肝素以1∶1至1∶20且特别是1∶1.5至1∶10的摩尔比复合。
15、如权利要求13所述的药物形态，其特征是：生长因子FGF-2与硫酸类肝素蛋白聚糖以1∶0.01至1∶0.5的摩尔比复合。
16、如权利要求1至15中任一权利要求所述的药物形态，其特征是：其含有一种天然、合成或重组细胞增殖促进剂。
17、如权利要求16所述的药物形态，其特征是：该细胞增殖促进剂为神经鞘氨醇磷酸胆碱。
18、一种药物组合物，其包含一种如权利要求1至17中任一权利要求所述的药物形态及一种药学可接受的赋形剂。
19、权利要求1至17中任一权利要求所述的一种药物形态用于生产一种植入片的用途。
20、权利要求1至17中任一权利要求所述的一种药物形态用于制备欲放置在接触伤口的位置的组合物的用途。
21、权利要求1至17中任一权利要求所述的一种药物形态用于制备一种治疗皮肤损伤的药物的用途。
22、如权利要求21所述的用于制备一种药物的用途，所述药物用于治疗烧伤，尤其是二度和三度烧伤，溃疡、真皮和真皮表皮损伤、褥疮、皮肤溃疡或静脉曲张性溃疡。
23、如权利要求1至17中任一权利要求所述的一种药物形态用于制备一种用于神经组织、神经肌肉组织或神经上皮组织的再生的药物的用途。
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