CN1438029A - 应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物，它包括苯巴比妥钠、安定、速尿、纳络酮、肾上腺糖皮质激素、阿拓莫兰、维生素B6，对因毒鼠强急性中毒出现的中枢神经呈现过度的兴奋而导致恶心、呕吐、惊厥、抽搐和癫痫样发作等病症有明显的治疗效果，是根据毒鼠强中毒机制及临床表现制定的比较好的急救方案。

Description

应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物

技术领域

本发明涉及一种应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物。

背景技术

毒鼠强，又名“没鼠命”、“一扫光”、“三步倒”；化学名为四亚甲基二砜四胺，简称“四二四”。英文名Tetramine，TEM，TetramethyleneDisulfotetramine。分子式C4-H8-N4-O4-S2，是相对分子量为248的小分子有机氮化合物。毒鼠强由甲醛与硫酸胺反应生成高聚物经脱水而成。毒鼠强无臭无味，白色粉末状，其性质稳定，难分解，毒性作用长，植物吸收后可长期残留。其水中溶解度约25mg/L，微溶于氯仿、丙酮，不溶于甲醇和乙醇。在稀的酸和碱中稳定，255℃～260℃分解，但在持续沸水溶液中可分解，加热分解放出氮、硫的氧化物烟。

毒鼠强是剧毒化学品，属神经毒性灭鼠药，对人畜危害极大，大鼠经口LD50为0.1～0.3mg/kg，小鼠经口MLD为0.2mg/kg，经皮下MLD为0.1mg/kg。成人(男性)口服的LD50为0.1mg/kg，致死剂量约为6mg。其毒性相当于氰化物的100多倍(纯品约300倍)，砒霜的150多倍，氟乙酰胺的30倍左右。毒鼠强中毒的特点是发病快、病情重、死亡率高，往往表现为癫痫样发作和无规律的阵发性强直性抽搐，在人群发病前后有家畜、家禽大批暴死现象(1～8)。Radwan等(2)报道，毒鼠强从植物根部吸收的叶片中分解较慢，被动物摄取后，吃了毒鼠强污染的食物及中毒死亡牲畜的肉均可造成二次中毒，毒鼠强以毒物原形经肾从尿液排出。

毒鼠强引起人或动物的中毒机理是：毒鼠强主要经消化道或呼吸道粘膜吸收入血，并很快均匀分布于各组织、器官中。家兔代谢分布试验表明，毒鼠强灌胃8小时后在各脏器的分布达到高峰，各脏器均有较高分布，10天后各脏器仍然能检出。毒鼠强是植物内吸性毒物，植物吸收后可长期存留，经食物链进入动物或人体引起中毒。毒鼠强理化性质稳定，在机体内难于转化，主要以原形从尿液和粪便中排泄，可致二次中毒。毒鼠强在体内的排泄缓慢，有报道某中毒患者6个月后尿中才检不出。毒鼠强属神经毒性灭鼠药，其毒性作用主要表现为兴奋中枢神经，具有强烈的致惊厥作用。毒鼠强进入人体后，经血流到达中枢神经系统，通过拮抗γ-氨基丁酸(GABA)，主要作用为可逆性阻断GABA与GABA受体(GABA-R)结合。在正常生理情况下，GABA对中枢神经有强力而广泛的抑制作用，当GABA的生理作用被竞争性与GABA-R结合的毒鼠强拮抗抑制后，中枢神经呈现过度的兴奋而导致惊厥。但这种过度兴奋对周围神经、骨骼肌及神经-肌接头没有明显的作用。

毒鼠强对人体毒性极大，中毒者常常表现为四肢抽搐、惊厥，严重者呈持续剧烈抽搐状态。常因呼吸肌的持续痉挛导致窒息、严重缺氧致脑水肿或毒物抑制呼吸中枢致呼吸衰竭、严重的心力衰竭致急性肺水肿等原因而死亡。由于毒鼠强对GABA的拮抗作用是可逆性的，因此中毒后患者常常在数天内出现连续多次的反复抽搐、癫痫样发作。部分患者在抽搐症状控制后出现精神症状。毒鼠强理化性质稳定，在机体内难于转化，主要以原形从尿液和粪便中排泄。

目前许多国家已经禁止生产、销售和使用毒鼠强，中国自从1986年以来也已多次发文，明令禁止生产、销售和使用毒鼠强这一剧毒灭鼠药。但一些人受利益所驱使，仍然在违法生产和销售毒鼠强。由于毒鼠强的价格低廉，短期灭鼠效果较好，以致许多不明真相的群众乐于接受，从而形成这一违禁剧毒鼠药仍然在国内广泛应用的事实，至今造成几乎全国各地均不同程度发生过急性毒鼠强中毒。已成为我国目前急性职业中毒中危害极大的新问题。给人们的生产、生活及社会安定造成了影响。研究制定一个规范有效的急性毒鼠强中毒的抢救预案及找到治疗急性毒鼠强中毒的药物已成为当务之急。

技术内容

为了做好急性毒鼠强中毒的防治工作。本发明人首先从对急性毒鼠强中毒的机理进行研究，了解中毒者的症状，然后进行动物试验，筛选出急救有效的一组药物，对病人进行应用治疗，从而确定了应急救治急性毒鼠强中毒的一组最佳药物，本发明的技术方案如下：

应急救治急性毒鼠强中毒的主要药物包括苯巴比妥钠、安定(苯二氮卓类化合物)、速尿、纳络酮、维生素B6、肾上腺糖皮质激素，本发明应急救治急性毒鼠强中毒的药物组成百分重量含量如下：

①苯巴比妥钠，5-10％

②安定(苯二氮卓类化合物)，0.5-1.0％

③速尿，2-3％

④纳络酮，0.01-0.03％

⑤地塞米松，0.2-1.0％

⑥还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰)，15-20％

⑦维生素B6，

上述的剂量不足的百分比，由维生素B6补足。

上述的组合药物还包括甘露醇、乌司他丁、活性炭、脑活素等。

上述的组合药物还包括重要的中毒救治辅助药物和支持疗法用药：主要用1，6-二磷酸果糖和能量合剂；也可用酌情选用维生素E、脑复康、醒脑静、CTP等药物；

上述的组合药物根据病情需要，可以选①～⑦联合组合使用；也还可以仅仅选①苯巴比妥钠、②安定、⑦维生素B6三味组合使用。

本发明组合药物作用机理是：

(1)苯巴比妥钠，常规的作用有①镇静：用于焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、呕吐等；②催眠：偶用于失眠症；③抗惊厥：对抗中枢兴奋药或高热、破伤风、脑炎等疾病所引起的惊厥；④抗癫痫：可用于癫痫大发作及癫痫持续状态；⑤麻醉前给药：强化麻醉作用；⑥加强解热镇痛药的效果。还有理想的拮抗毒鼠强的毒性作用。可应用苯巴比妥钠拮抗毒鼠强竞争GABA受体，使得毒鼠强不能发挥在体内的毒性作用。可以采用可静脉点滴给药，也可以口服或肌肉注射，成人每次肌肉注射0.1～0.2g，每日4～6次；小儿每日肌肉注射30mg/kg，分4～6次肌肉注射，每日使用最大剂量是1.2g。

(2)安定(苯二氮卓类化合物)，除了具有比较强的镇静、抗惊厥和和抗癫痫发作作用外，还具有对急性毒鼠强中毒者的加强苯巴比妥钠联合控制惊厥作用。安定通常用于治疗焦虑症及一般性失眠；麻醉前给药以强化麻醉作用等。一般采用大剂量安定静脉点滴维持，成人用量可达100～200mg，小儿用量酌减，滴速以刚好控制抽搐为宜；

(3)速尿，速尿一般用于重症水肿患者、脑水肿、肺水肿、充血性心力衰竭、急性肾功能衰竭的预防、甘露醇无效或左心衰竭忌用甘露醇的急性无尿患者。鉴于速尿具有比较强的利尿作用，有利于促进快速清除或排出血液内的毒鼠强；但要注意保持水电解质和内环境稳定。本法使用利尿剂特点之一是及早超大剂量的应用速尿，但要在补充补足液体维持血容量和用多巴胺3～5微克维持入球动脉的血流量，使中心静脉压保持在8～12的前提下，才可获得最佳的利尿效果；对于毒鼠强中毒的急救，一般使用超大剂量的速尿，成人量20～40mg/次，必要时每30分钟重复一次并加倍用量，直加到640mg为止；小儿每次用量1mg/kg，每日静脉注射2～3次。

(4)纳络酮(盐酸烯丙羟吗啡)，是吗啡类镇痛药物的拮抗剂，也是重要的常用解毒药，它既有与烯丙吗啡的相同作用(用于吗啡类药物中毒的治疗，能对抗吗啡类药物的镇痛、呼吸抑制、镇静、欣快感、催吐、缩瞳及兴奋胃肠平滑肌等作用；能使吗啡类镇痛药成瘾者出现戒断症状；大剂量时可引起眩晕、嗜睡、无力、出汗，发音困难、瞳孔缩小；本药虽有镇痛作用，且无成瘾性，但在镇痛剂量时副作用较重)。其对抗吗啡类药物的作用较烯丙吗啡强10～20倍；还有许多新的用途和新的作用正在被人们所认识。本法使用纳络酮是发挥和加强苯巴比妥钠竞争GABA受体并拮抗毒鼠强的毒性作用，促进昏迷者的尽快清醒。纳络酮的成人一般用量为0.4～0.8mg/次，每日肌肉注射3～4次，每日使用最大剂量是1.6～3.2mg；小儿用量酌减。

(5)维生素B6，除了具有比较理想的止吐作用外；还有其是氨基酸脱羧酶的辅酶，能催化谷氨酸生成GABA，因此大剂量使用，具有抗毒鼠强的致惊厥作用。针对毒鼠强的解毒作用，国内学者最近的研究发现，每日使用大剂量(6g以上)维生素B6，对毒鼠强中毒的急救可以获得理想的解毒效果。维生素B6每日使用最大剂量是9～15g(50mg×180～300支)；维生素B6用量，成人首剂1～2g+25％葡萄糖溶液20ml静注，尔后用1～3g+生理盐水100ml静滴，2～4次/日(一般8g/d，危重者可用维生素B6达9～15g/d)，小儿用量酌减。

(6)地塞米松(dexamethasone，Dex)，对糖代谢的作用强，而对钠、钾代谢的作用弱。

其药理作用：具有抗毒作用，抗炎作用，免疫抑制作用，抗休克作用；减少外周血中淋巴细胞及嗜酸性粒细胞，刺激骨髓造血功能，使红细胞、嗜中性粒细胞及血小板增多；使糖原异生增加，血糖升高；促进蛋白质分解，造成负氮平衡，促使骨质疏松，创伤愈合缓慢；使体内脂肪重分布，致向心性肥胖；促进肾小管对钠离子重吸收和钾离子的排泄。用量：应根据病情及用药品种而定。在治疗急性化学物中毒时应早期、适量、短程应用。以地塞米松为例，可按病情轻重程度给10～60mg/d，分次给药，静滴、静注或肌注。待病情改善后即减量，一般大剂量应用不超过3～5日。每日使用最大剂量是60～100mg；

(7)20％甘露醇，用于治疗脑水肿及青光眼，以降低颅内压及眼内压。在溶血反应、广泛创伤或大出血后，常出现无尿，及时使用本药，具有可能避免发生急性肾功能衰竭。甘露醇的成人用量，一般用20％溶液125～250ml，小儿每次1～2g/kg，静脉给药，于15～20min内滴注完毕(注速过快可引起头痛、眩晕、视物模糊、心悸等)；必要时可每4～6h一次。每日使用甘露醇的最大剂量是1000～1500ml，因为大剂量应用可引起肾小管损害及血尿。

(8)还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰)，具有以下作用：①保护肝细胞和神经细胞的损伤作用，谷胱甘肽在临床主要作为解毒、抗氧化作用的药物防治肿瘤病人化疗和药物性肝损害，治疗慢性脂肪肝，辅助治疗病毒性肝炎和肝炎肝硬化，联合呆糖二磷酸钢辅助治疗慢性重型肝炎；②清除自由基和过氧化物，防止膜脂质过氧化，增加PGE2，增强粘膜上皮防御作用；③抗血栓作用；④抗动脉粥样硬化；⑤抗HIV作用，据有关文献介绍，谷胱甘肽能够有效抑制细胞因子诱导的病毒复制从而延长早期感染的潜伏期；⑥抗肿瘤和化疗保护作用，谷胱甘肽可减轻化疗药物的毒副作用。谷胱甘肽能够通过与顺铂产生的自由基反应而对抗顺铂诱导的呕吐，抑制其引起的异食筋，逆转胃排空延迟，改善胃部不适等症状；⑦听力保护作用；⑧抗炎作用；⑨抗惊噘、癫痫发作及镇痛作用。阿拓莫兰的成人用量1.2g/次，小儿0.6g/次，加入5-10％的葡萄糖溶液或生理盐水100～250ml中静滴，每日2～3次，每日使用最大剂量是2.4～3.6g。

(9)乌司他丁，对急性重症胰腺炎患者的胰腺、肝脏及肾脏功能具有保护作用，其机制可能与抑制机体合成TNF-a、NO有关。此外，乌司他丁还具有解毒、营养、修复、抗休克、抗多脏器衰竭之功，对多脏器官功能衰竭或中毒性休克等危重症中毒患者的抢救具有很好的辅助作用。乌司他丁的成人每日用20～40万单位加入5％葡萄糖溶液100～250ml，静脉滴注，成人每日使用最大剂量是60～120万单位；小儿用量酌减。

重要的中毒救治辅助药物和支持疗法用药：脑活素、1，6-二磷酸果糖和能量合剂，是应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物中，非常重要的救治辅助药物和支持疗法用药，可以根据病情酌情选用，每日使用最大剂量是按常规剂量的一倍。

维生素E(生育醇)，为抗氧化剂。有抗氧化或抑制细胞膜脂质上血红蛋白氧化酶的作用。在化学物急性中毒时作为综合治疗的辅助治疗药物，用以防止细胞膜的脂质过氧化而致细胞损害。用量5～100mg/次，1次/d，大于400mg/d，肌注。

使用本发明的组合药物的机理是：当毒鼠强中毒时，病人的表现是全身肌肉反复持续痉挛、癫痫样大发作，导致呼吸肌麻痹或呼吸中枢衰竭是急性中毒者死亡的主要原因。况且全身肌肉的反复持续的强直性抽搐可加重组织器官缺氧，加重脑水肿，诱发多脏器功能衰竭，也可以导致患者死亡。因此，尽早而且有效地控制惊厥、控制癫痫样大发作，是挽救中毒者生命的重要手段。当联合应用静注苯巴比妥钠、安定、纳络酮、维生素B6后，这些药物通过血流迅速进入脑组织，可以竞争GABA受体，起到拮抗毒鼠强的效果，使得毒鼠强不能发挥在体内的毒性作用，从而使得正常生理情况下GABA与GABA受体结合得到恢复，增强了GABA对中枢神经系统兴奋的生理性抑制作用，而达到止惊和解毒的目的。随后大量分布至脂肪组织中，脑内浓度迅速下降，以及由于这些药物的半衰期比较短(如苯巴比妥钠仅仅为4小时)，故这种止惊和解毒的作用出现快而维持时间短；这些药物还可以救治急性毒鼠强中毒时出现的神志不清，使伴有呼吸抑制的患者获得满意疗效。其中，苯巴比妥钠特有的竞争GABA受体作用，可以认为其起到毒鼠强特效解毒药的替代药物；安定具有协同和加强苯巴比妥钠的作用；纳洛酮可迅速通过血脑屏障，竞争性阻止并取代内啡肽的作用，加强了苯巴比妥钠的竞争GABA受体作用，增强了GABA对中枢神经系统兴奋的抑制作用而止惊；维生素B6是氨基酸脱羧酶的辅酶，能催化谷氨酸生成GABA，因此大剂量使用，具有比较好的对抗毒鼠强的致惊厥作用。此外，使用激素、甘露醇、还原型谷胱甘肽、乌司他丁、脑活素、合理氧疗和量子血治疗等，均有不同程度、不同机理或协同的止惊和解毒作用，起到加强以上4种联合用药的作用。

γ-氨基丁酸(GABA)是脊柱动物中枢神经系统的抑制物质，对中枢神经系统有很强而广泛的抑制作用，其作用是通过竞争性与GABA受体结合，从而达到GABA对中枢神经系统的兴奋性发挥生理抑制作用。毒鼠强也可以竞争性与GABA受体结合，使GABA对中枢神经系统兴奋性抑制作用的正常生理功能没法发挥，从而导致中枢神经呈现异常的过度兴奋和惊厥的发生，引起机体抽搐，毒鼠强对GABA的这种拮抗作用是可逆的。还有报道指出，毒鼠强可直接作用于交感神经，导致肾上腺能神经兴奋症状及抑制体内某些酶的活性，如单胺氧化酶和儿茶酚胺氧化甲基移位酶，使其失去灭活肾上腺能和去甲肾上腺能的作用，导致兴奋增强；同时其本身有类似酪氨酸衍生物胺类作用，使肾上腺素作用增强。

本发明的应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物，是一种命名为“毒鼠强解毒鸡尾酒疗法”的组合药物，

具体实施方式

实施例1、取苯巴比妥钠，30mg×2/次/6h，安定2.5mg×2/次/6h，速尿20mg×2/次/6h；维生素B6100mg×10/次/6h；地塞米松0.5mg×2/次/6h；以上这些药物分别给病人口服，小儿用量酌减。这种方案适用于轻微的毒鼠强中毒的患者。

实施例2、取苯巴比妥钠1.2g，安定150mg；速尿240mg；纳络酮2mg；维生素B6 12g；地塞米松80mg，上述药物单独用5％葡萄糖溶液或生理盐水稀释，分两天肌肉或静脉注射；另外采用20％甘露醇静脉注射125ml/次/6h；酌情使用阿拓莫兰0.6g/次/12h+生理盐水100ml静滴；口服维生素E50mg×2/次/d；以上这些药物的小儿用量酌减。这种方案适用于轻度毒鼠强中毒的患者。

实施例3、取苯巴比妥钠0.6g，安定100mg；速尿160mg；纳络酮2mg；维生素B6 8g，地塞米松60mg，加到5％葡萄糖溶液或生理盐水中稀释，分一天肌肉或静脉注射；另外采用20％甘露醇静脉注射125ml/次/4h；有条件酌情选用阿拓莫兰1.2g/次/12h+生理盐水100ml静滴；静滴1，6-二磷酸果糖5g/100ml/次/12h；危重症加用乌司他丁10万单位/次/8h，加5％葡萄糖溶液100ml静滴；并加用脑活素10ml/次/12h，加5％葡萄糖溶液250ml静滴；根据病情配合口服维生素E50mg×2/次/12h；静滴能量合剂等细胞活化药物与抗生物氧化剂；以上这些药物的小儿用量酌减。这种方案适用于中度毒鼠强中毒的患者。

实施例4、取苯巴比妥钠0.2g；安定20～40mg；速尿40～80mg；纳络酮0.8mg；维生素B6 3g；地塞米松20mg；上述药物加到5％葡萄糖溶液或生理盐水中稀释，每日重复4～6次，肌肉或静脉注射。  另外采用20％甘露醇静脉注射250ml/次/4～6h；有条件酌情选用阿拓莫兰1.2g/次/8h+生理盐水100ml静滴；静滴1，6-二磷酸果糖5g/100ml/次/8h；危重症加用乌司他丁20万单位/次/4～8h+5％葡萄糖溶液100ml静滴；并加用脑活素10ml/次/8～12h+5％葡萄糖溶液250ml静滴；根据病情配合口服维生素E50mg×2/次/12h；静滴能量合剂等细胞活化药物与抗生物氧化剂；以上这些药物的小儿用量酌减。这种方案适用于重度毒鼠强中毒的患者。

以下是广西某省级医院对本发明组合药物的药理试验和临床试验：

1临床资料

1.1一般资料：79例患者中，男性50例，女性29例。成人40例，年龄20～55(34.2±4.7)岁；小儿39例，年龄6个月～16(5.6±1.4)岁。中毒原因：误服55例，服毒自杀12例，他人投毒12例。中毒途径均为口服中毒。重度中毒53例，轻度中毒26例。另外，在1999～2002年全区的30起群体性急性毒鼠强中毒共767例的现场抢救病例，多半属于重度中毒病例，726例为他人投毒(占94.7％)，41例为误服(占5.3％)。

1.2临床表现：79例患者均发病急骤，潜伏期5min～2h。主要临床表现为头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛、发热、抽搐和昏迷，严重者突然意识丧失，伴发作性、强直性剧烈抽搐。有22例出现发作性癫痫样抽搐，呈角弓反张状态，伴发突然意识丧失，其中14例为持续重度昏迷，另31例抽搐时，意识丧失，抽搐间期意识清醒。5例患者经抢救缓解后出现幻听、幻视、狂躁等精神症状，8例于中毒后出现消化道出血。5例出现肉眼血尿。其中有2例小儿患者出现一过性失明。1例呈植物人状态。1例出现中毒性肝病、中毒性心肌损害和心源性休克，详见表1。另外，30起群体性急性毒鼠强中毒共767例的现场抢救病例的临床表现与此类似，他们共同的主要临床表现为头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛、抽搐和昏迷；突然发病，病情急骤，反复发病，烦躁不安；严重者突然意识丧失，伴发作性、强直性剧烈癫痫样抽搐，呈角弓反张状态，伴发突然意识丧失，病人抽搐时两眼上翻，口吐白沫，抽搐间期意识清醒。特异性表现为突然发病，出现恶心、呕吐、癫痫样抽搐。

表1 79例急性毒鼠强中毒主要临床表现临床表现      例数  率(％)    临床表现    例数 率(％)头晕头痛      41    52        抽搐        61   77恶心呕吐      52    66        昏迷        50   63发热          48    61        消化道出血  8    10心悸          26    33        血尿        5    6腹痛          16    20        一过性失明  2    3

1.3实验室检查：79例患者的血和/或尿和/或胃液，用气相色谱法，全部检出毒鼠强；血WBC升高为11.0～28.5×10⁹/L；肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)增高，最高为787U；天氡氨酸转氨酶(AST)增高，最高为943U；心电图异常表现为窦性心动过速或过缓，同时伴有ST-T改变、Q-T间期延长等；脑X线电子计算机断层扫描CT检查4例发现有3例异常，其1为基底节区小点状密度减低阴影等，结果见表2。另外，30起群体性急性毒鼠强中毒共767例的现场抢救病例的血/尿/胃液也全部检出毒鼠强，但其它相关检查的阳性结果因资料不全，故未列入表2统计。

表2 79例急性毒鼠强中毒实验实检查结果检查项目    例数*  率(％)  检查项目   例数*  率(％)血/尿/胃液  79/79  100.0   血WBC升高  48/79  60.8ALT增高     21/79  26.6    AST增高    30/79  38.0心电图异常  24/40  60.0    脑电图异常 14/16  87.5脑CT异常    3/4    75.0    肾功能异常 12/65  18.5

*：分母为检查例数；分子为阳性数。

1.4诊断：846例患者的血和/或尿和/或胃液，经气相色谱法进行毒鼠强分析测定，全部检出毒鼠强，但未检出氟乙酰胺。结合上述有价值的临床表现，即出现突然发病，出现恶心、呕吐、癫痫样抽搐等特异性表现。本组846例全部确诊为急性毒鼠强中毒。以患者临床上有无出现昏迷作为轻、重度中毒的区分点。本组散在性急性毒鼠强中毒的病例，轻度中毒29例，重度中毒50例(占63％)；而群体性急性毒鼠强中毒的767例现场抢救病例，重度中毒占94.7％。

2应急救治与转归

2.1主要应急救援救治的综合措施：

2.1.1排毒(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法之一)：①彻底驱除消化道内的毒鼠强。应尽早催吐，反复彻底洗胃，有条件者用活性炭15-30g溶解于500ml白开水直接洗胃，直到胃液清彻和实验室检查毒鼠强阴性为止，以促进快速把毒鼠强从胃内驱除；并酌情使用导泻药与灌肠。②及早使用超大剂量利尿剂和血液净化疗法。应在补充补足液体和用多巴胺3～5微克，维持血容量和入球动脉的血流量，使中心静脉压保持在8～12的前提下，使用超大剂量的速尿，成人量20～40mg/次，小儿每次用量1mg/kg，每日静脉注射2～3次，必要时每30分钟重复一次并加倍用量，直加到640mg为止；其有利于促进快速清除或排出血液内的毒鼠强；但注意保持水电解质和内环境稳定。应用血液净化疗法是清除血中毒鼠强的最可靠办法，是现代重要解毒、清毒、排毒的治疗手段之一，其可有效降低血液中毒物的血药浓度，减轻急性中毒症状，减轻后期对脏器的损害；如条件的许可，应及早(前3天)选择使用血液灌流(最佳、最优、最方便)、血液透析或大容量换血；如用活性炭30-60g进行持续血液灌流，更有助于彻底清除血液内的毒鼠强。

2.1.2给病人使用本发明的药物，抗惊厥和拮抗毒鼠强(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法之二)：①按抗惊厥量使用苯巴比妥钠拮抗毒鼠强在体内发挥的毒性作用，每间隔4小时静脉注射1次，成人每次肌肉注射0.1～0.2g，每日4～6次；小儿每日30mg/kg，分4～6次肌肉注射。在抽搐控制后，苯巴比妥钠逐渐减至常规量后改为口服，维持用药2～4周。并使用大剂量静脉注射安定和纳络酮，对于持续全身抽搐、四肢痉挛及癫痫样大发作者配合使用大剂量安定静脉点滴维持，20～40mg/次/1～4h，成人用量可达100～200mg，小儿用量酌减，滴速以刚好控制抽搐为宜；纳络酮一般成人用量为0.4～0.8mg/次，每日静脉或肌肉注射3～4次(每日最大量为2.4～3.2mg)，以发挥最佳的拮抗毒性作用。

2.1.3在使用苯巴比妥钠或苯巴比妥钠和安定(苯二氮卓类化合物)的同时，采用非特异解毒综合疗法(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法之三)：①以使用自由基清除剂还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰)和1，6-二磷酸果糖为主，阿拓莫兰的成人用量1.2g/次，小儿0.6g/次，加入NS100ml中静滴，每日2～3次；静滴1，6-二磷酸果糖5g/100ml/次/12h。②配用大剂量短程(约3d)肾上腺糖皮质激素激素和超大剂量维生素B6，一般用地塞米松肌肉或静脉注射20mg/次/4h，成人每日用量30～60mg，小儿每日用量0.5～1mg/kg；或用每日用氢化考的松200～400mg；维生素B6用量，成人首剂1～2g(50mg/支)+25％GS20ml静注，尔后用1～3g+NS100ml静滴，每日2～4次(一般8g/d，危重病人可用达9～15克/日)，小儿用量酌减。③危重症中毒患者(多脏器官功能衰竭或中毒性休克等)加用乌司他丁和脑活素，乌司他丁10～20万单位/次，加入5％葡萄糖溶液静滴，每日2次；具有解毒、营养、修复、抗休克、抗多脏器衰竭之功；脑活素10ml/次/8～12h，加5％葡萄糖溶液250ml静滴。④慎用二巯基丙磺酸钠0.125～0.25g/次，小儿用量3～5mg/kg次，每日肌注3～4次；但是本文作者根据临床对照治疗效果和他人的动物实验结果显示，二巯基丙磺酸钠对毒鼠强中毒的抢救作用不大，故本文作者不提倡使用二巯基丙磺酸钠。

2.1.4积极防治脑水肿：①防治脑水肿应早期使用脱水剂20％甘露醇125～250ml/次，每6小时静脉注射1次；有条件配合用高压氧治疗，必要时采用量子血治疗。

2.1.5按内科急重症常规进行对症治疗和支持疗法。①呕吐剧烈且持续不止，可酌情给甲氧氯普胺(灭吐灵)10mg肌内注射，或阿托品0.5mg皮下注射，或氟哌定5mg肌内或静脉注射；②对中枢抑制、呼吸衰竭、肺水肿、心跳骤停、休克、心律失常、急性肾功能衰竭、中毒性肝损害、消化道出血等并发症，应按内科急重症常规进行紧急处理；③积极采用预防感染，对症治疗，支持疗法，输血与输液，及时纠正水电解质和酸碱失衡。这对挽救生命和促进康复至关重要。④其它的细胞活化药物与抗生物氧化剂的应用：酌情配用能量合剂按常规量或一倍量静滴、口服维生素E50mg×2/次/12h、脑复康、醒脑静、CTP等细胞活化药物与抗生物氧化剂；这些药对改善细胞代谢、清除自由基、促进细胞功能的恢复，并对中毒引起心、肝、肾、脑等器官损害具有良好的保护作用。

2.2转归：经上述治疗1～2d后，大部分患者抽搐被控制，意识逐渐恢复而脱险。住院时间5～70d，平均19.5天，均痊愈出院。出院半年至1年后，随访部分患者，未发现留有后遗症。四年来，该院使用本发明的应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法)，创造了大范围长时间共抢救846例急性毒鼠强中毒患者无1例死亡的国内外奇迹。

3讨论

3.1毒鼠强毒性的特点和中毒机理：毒鼠强，又名三步倒。英文名：teramethylene-disulfo-teramine。化学名：四亚甲基二砜四胺，简称“四二四”。分子式：C₄H₈N₄S₂O₄；分子量240.25。毒鼠强系有机氮化合物，呈无味、白色轻质粉末。其性质稳定，难分解(但在260℃时可分解，放出氮、硫的氧化物)，不易被理化、生物、氧化等自然界因素改变其毒性强度，容易造成污染环境。毒鼠强属急性剧毒类灭鼠药，对人畜危害极大，其致死量为每公斤体重0.1mg，相当于氰化物的100多倍。人畜进食了毒鼠强污染的食物和中毒死亡的家禽家畜肉均可造成二次中毒。毒鼠强可经消化道及呼吸道吸收，在通过口腔和咽部粘膜时可以迅速吸收；毒鼠强进入体内后，以毒物原形经肾从尿液排出。毒鼠强为中枢神经兴奋剂，尤其对脑干兴奋作用强，具有强烈的致惊厥作用；其中毒机理为：毒鼠强经血流到达中枢神经系统后，通过拮抗γ-氨基丁酸(GABA)，主要为可逆性阻断GABA与γ-氨基丁酸受体(GABA-R)结合。GABA对中枢神经有强力而广泛的抑制作用，当GABA的生理作用被竞争性与GABA-R结合的毒鼠强拮抗抑制后，中枢神经呈现过度的兴奋而导致惊厥，但这种过度的兴奋对周围神经、骨骼肌及神经-肌接头没有明显的作用。其急性中毒主要表现为骤发的抽搐惊厥，重症者可因剧烈的强直抽搐导致呼吸衰竭而死亡。因此，在抢救急性毒鼠强中毒时，必须针对毒鼠强的中毒机制及临床表现制定急救方案。

3.2急性毒鼠强中毒抢救成功的治疗关键：关键一是驱毒排毒(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法之一)，尽早彻底洗胃、导泻是减少和控制毒鼠强的体内吸收的关键，血液净化疗法和利尿可以加速体内吸收进入血液的毒鼠强清除与排泄。关键二是解毒抗惊、拮抗毒鼠强(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法之二)，Radwan等报道动物试验结果表明早期使用苯巴比妥钠可竞争GABA-R，从而阻止毒鼠强与该受体结合所致的毒性作用，发挥拮抗作用，推迟死亡时间，降低死亡率。黄韶清等的实验研究表明，早期使用苯巴比妥有拮抗作用，可推迟动物死亡时间，降低病死率。Enbert等[7]研究也证实巴比妥钠、苯巴比妥钠和溴化钠等长效药物能使几乎所有接受中毒剂量毒鼠强的实验动物免于惊厥抽搐，提倡苯巴比妥钠应用早，减量慢，持续时间长。故我们认为苯巴比妥钠对毒鼠强具有类似“解毒”作用，是抢救成功急性毒鼠强中毒的首选药、关键药、类似解毒药、替代毒鼠强的特效解毒药，关键是要掌握它的用量和用药时间(针对其半衰期而定)，当按抗惊厥量和间隔每4h一次使用苯巴比妥钠，它可以竞争性地拮抗毒鼠强与GABA受体的结合，从而使毒鼠强从受体游离出来，达到有效的消除和控制抽搐与惊厥。如配合使用大量的安定，可以加强控制抽搐与惊厥的效果；对惊厥持续状态者可静脉注射硫喷妥钠，但应密切观察不良反应，如喉痉挛、呼吸抑制、血压下降等，并根据情况调整用量。关键三是联合使用非特异解毒综合疗法(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法之三)，联合使用大剂量维生素B6、纳络酮、阿拓莫兰、糖皮质激素、脑活素、1，6-二磷酸果糖、乌司他丁等非特异性解毒药物或解毒辅助药物，充分发挥这些药物的协同和叠加作用，是协调或辅助解毒作用的非常重要的非特异解毒一环，应该注意慎用二巯基丙磺酸钠，是弥补目前国内外尚无毒鼠强特效解毒药的重要举措，也是改善细胞代谢、清除自由基、抗生物氧化、促进细胞活化和细胞功能的恢复，确保抢救成功率提高的关键。此外，积极防治脑水肿，有条件配合高压氧治疗和量子血治疗，积极对症治疗和纠正水电解质失衡，这对防治中毒引起的心、肝、肾、脑等器官损害和多脏器官功能衰竭，挽救生命和促进康复至关重要。纵观医疗史上有些不易治愈的疾病，有的可通过多种药物和多种疗法的配合应用(即有的人称之为“鸡尾酒疗法”)，可以获得意想不到的效果。故我们把本文采用的这种多药多法联用的抢救治疗方法称为“毒鼠强解毒鸡尾酒疗法”。

3.3必须始终把降低死亡率作为抢救的第一要素来抓。由于毒鼠强是当今世界第一剧毒化学品，因此其致死率极高，尤其是发生在小儿或居住在农村的中毒患者救治较困难，如合并全身肌肉反复而持久地抽搐或多脏器官功能衰竭(MODS)时死亡率更高。由于小儿各器官发育尚未完善，机体免疫力较低，中毒后更易导致多脏器功能损害，故增加了抢救的困难，导致病死率更高，故抢救小儿中毒患者应特别引起重视。另外毒鼠强中毒病死率高的原因之一也是与小儿中毒有关，如以下报道：安徽皖南医学院附二院报道，10例小儿毒鼠强中毒，死亡6例。广西平南县医院1998年前收治32例毒鼠强中毒者中，多数为小儿，死亡14例，病死率为43.8％。另有山东省防疫站报道，在农村发生毒鼠强中毒时，其病死率46.6％。张瑞芳报道，毒鼠强中毒病死率高达67.9％。研究显示，毒鼠强中毒患者死亡的主要原因，是全身肌肉反复而持久地抽搐和强直痉挛及癫痫样大发作，加重脑水肿和多脏器组织缺血缺氧诱发MODS，导致呼吸肌痉挛性麻痹或窒息。因此，尽快有效的控制抽搐，是挽救病人生命、提高救治成功率的关键。在防治MODS中，我们主要针对产生大量的氧自由基是导致MODS的原因入手，在国内外首先使用阿拓莫兰和/或乌司他丁，因该药成分中均含有活性巯基的三肽，具有解毒、营养、修复、抗休克、抗多脏器衰竭之功，可以有效地抑制组织内过氧化物的产生，消除氧自由基，从而在防治MODS中起重要作用。本组79例患者(小儿39例)，均来自农村，其中77％(小儿85％)以上均有反复全身抽搐、昏迷，并出现不同程度的多脏器功能损害。如果不是我们采取上述有效的抢救救治综合措施(毒鼠强解毒鸡尾酒疗法)，同样有可能会在本组846例中出现非常高的病死率和严重的后遗症。

Claims (4)

1、一种应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物，其特征在于它包括苯巴比妥钠、安定(苯二氮卓类化合物)、速尿、纳络酮、地塞米松、还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰)、维生素B6，其组合药物成份和百分重量含量如下：

①苯巴比妥钠，5-10％

②安定(苯二氮卓类化合物)，0.5-1.0％

③速尿，2-3％

④纳络酮，0.01-0.03％

⑤地塞米松，0.2-1.0％

⑥还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰)，15-20％其余为维生素B6。

2、根据权利要求1所述的应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物，其特征在于该组合药物还包括甘露醇、乌司他丁、活性炭、脑活素。

3、根据权利要求1所述的应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物，其特征在于该组合药物还包括1，6-二磷酸果糖和能量合剂、维生素E、脑复康、醒脑静、CTP。

4、根据权利要求1所述的应急救治急性毒鼠强中毒的组合药物，其特征在于该组合药物可以用苯巴比妥钠、安定、维生素B6三味组合使用。