CN1425653A - 2，4，5－三取代咪唑类化合物及其制备方法和制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如式I所示的2，4，5－三取代咪唑类化合物及其制备方法和在制备用于逆转由P－糖蛋白(P－gp)、多药抗药性相关蛋白(MRP)和肺多药抗药性相关蛋白(LRP)等膜转运蛋白(ABC)家族所介导肿瘤细胞的多药抗药性(MDR)，恢复MDR肿瘤细胞对抗癌药物敏感性的药物中的应用。式I中的R1、R2和R3如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明涉及2，4，5-三取代咪唑类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备用于逆转肿瘤细胞的多药抗药性(MDR)，恢复肿瘤细胞对抗癌药物敏感性的药物的用途。
技术背景
肿瘤是威协人类生命和健康的主要疾病，是人类的第二号杀手。治疗肿瘤的主要手段为手术、放疗和化疗。手术、放疗均不能准确地清除全部肿瘤细胞和治疗后容易复发，为局部性治疗。而化疗为全身性治疗，但化疗失败的主要原因是：其一，剂量限制性毒副作用。由于抗癌药物对肿瘤细胞的选择性较低，在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有杀伤作用，限制了抗癌药物的应用剂量。其二，肿瘤细胞对抗癌药物产生了抗药性，尤其多药抗药性(Multidrug resistance，MDR)。MDR是肿瘤化疗失败的主要原因，也是肿瘤化疗领域急需解决的难题。
MDR分为先天性的，即接触化疗药物前就存在，如肠癌、肾癌、肝癌等；和获得的，即接触药物诱生，如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌等。MDR形成的原因十分复杂，与细胞膜蛋白有关的有：P-糖蛋白(P-gp，P170)、多药抗药性相关蛋白(MRP)、肺癌多药抗药性相关蛋白(LRP)；还与细胞质、细胞核有关的许多因素，如拓扑异构酶II、PKC等有关。但由P-gp介导的MDR被称为典型的MDR，这也是临床上最重要、最常见肿瘤化疗失败的原因。实际上，P-gp是一种能量依赖性的抗癌药物外排泵，使细胞内药物积累减少，因此，产生了抗药性。其耐药谱主要为来源于天然的抗癌药物，如蒽环类、长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇类等。
理论上，克服多药抗药性有两种途径，其一，开发对MDR细胞不具有抗药性的新抗癌药物。其二，寻找MDR逆转剂与抗癌药物合用，恢复MDR细胞对抗癌药物的敏感性。这是一种有前途的方法。其实P-gp并不是耐药肿瘤细胞特有的，在正常组织细胞如肝、肾、肠等也表达MDR，其生理功能与解毒与分泌有关。新近，有人同时去除小鼠的mdrla和mdrlb，结果小鼠仍能健康存活，这提示P-gp并不是基本生理功能所必须的成分。这表明P-gp抑制剂应用于体内是可接受的，开发MDR逆转剂作为药物用于临床是可行的。已有报道P-gp的抑制剂与抗癌药物合用能抑制mdrl基因的表达和降低对阿霉素抗药性的诱生率。这表明在肿瘤细胞出现抗药性前，逆转剂与抗癌药物合用也有补益。
为了寻找MDR的逆转剂，人们已进行了广泛的研究。1982年Tsuro等发现钙通道阻断剂，如Verapamil(VRP)具有体外逆转MDR的作用，标志着第一代MDR逆转剂产生。但由于其心血管的毒副作用，使其达不到具有逆转MDR作用的血药浓度而不能用于体内逆转MDR。相似的研究有钙调素的抑制剂、环孢霉素A及多种多样的亲脂性阳离子化合物等。
以瑞士Sadonz公司开发以PSC833为代表的MDR逆转剂问世，标志着第二代MDR逆转剂产生。第二代MDR逆转剂常较第一代逆转剂逆转活性强，毒性低，体内也具有逆转MDR作用。但用于临床未显光辉前景。这是由于这类化合物是P-gp的底物，影响着抗癌药物的血药动力学，为了降低抗癌药物的副作用至可耐受程度，这类逆转剂与抗癌药合用，必须减少抗癌药物的给药剂量至常规用量以下(常为正常用量70％)。这也就制约着抗癌药物本身的抗癌效果，可能部分P-gp阴性的细胞也能耐受这种低浓度抗癌药物。如PSC833、VX-710与紫杉醇合用时，必须降低紫杉醇给药剂量至常规用量的70％。相似的报道有三苯氧胺与阿霉素合用，也必须降低阿霉素的给药剂量。因此，第二代MDR逆转剂的开发价值也受到限制。
新一代的MDR逆转剂除了必须高效、低毒外，还应该考虑它们对抗癌药物吸收、代谢和排泄的影响。新近，有报道化合物OC144-093具有强的逆转活性且可能不是P-pg的底物，其作用机理主要是与P-gp结合，从而影响P-gp的“药泵”功能。这种化合物不影响抗癌药物的药代动力学，因此，逆转剂与这类化合物合用时，抗癌药不需减量。这标志着第三代MDR逆转剂的出现。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的2，4，5-三取代咪唑类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备用于逆转肿瘤细胞的多药抗药性(MDR)，恢复肿瘤细胞对抗癌药物敏感性的药物的用途。
本发明的2，4，5-三取代咪唑类化合物的化学结构式如以下式I所示(以下简称为式I化合物)：式I
式I中的R1、R2、R3所代表的基团如以下各项所述：
(1)R1选自以下所述基团之一：
①取代的苯基，这里所说的取代基为：
C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷氨基、trans-CH＝CHR4、trans-CH＝CHCH2OR5、trans-CH＝CHCO2R5、trans-CH＝CHCH2NR5R6或trans-CH＝CHCONR5R6；
上述trans-CH＝CHR4中的R4为吡啶基、噻吩基、噁唑基或噻唑基；trans-CH＝CHCH2OR5、trans-CH＝CHCO2R5、trans-CH＝CHCH2NR5R6和trans-CH＝CHCONR5R6中的R5、R6可以相同，也可以不同，为H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或苯基，其中NR5R6还包括N-吡咯基、N-哌啶基或N-吗啡啉基；
②取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或噁唑基，这里所说的取代基为：
卤素、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基、C1-6的烷氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或C1-6烷氨基C1-6烷基；
(2)R2、R3可以相同，也可以不同，为取代的苯基或吡啶基。这里所说的取代基为：
卤素、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基、C1-6的烷氨基、C1-6的二烷基氨基、N-吡咯基、N-哌啶基或N-吗啡啉基。
本发明的式I所示的2，4，5-三取代咪唑类化合物，可以通过相应的二酮和醛反应制得。其合成过程如式II所示：式II
具体的制备方法步骤为：
将1当量的二酮和1～1.5当量的醛溶于冰醋酸中，加热至140±5℃；另将3～5当量的NH4OAc置于冰醋酸中，也加热至140±5℃；待两边的固体都溶解完全后，将NH4OAc的冰醋酸溶液加入二酮和醛的冰醋酸溶液中，140±5℃反应1～2h；蒸出溶剂，然后经柱层析分离纯化即得到相应的多芳基取代咪唑类化合物。
上述本发明式I化合物制备方法中所用的二酮可通过如下式III所示合成过程制得：式III
具体的制备方法步骤为：
将1当量的4，4’-二氟苯偶酰溶于DMSO中，加入2～3当量取代胺，在油浴70～90℃下加热反应10～15h，蒸出溶剂，柱层析分离纯化得到相应的二酮。
上述本发明式I化合物制备方法中所用的醛可通过如下式IV、式V或式VI所示合成过程或其他方法制得：
式IV
式V
式VI
具体的制备方法步骤为：
(1)取代苯甲醛的制备：
①将催化量的Pd(OAc)2和PPh3置于的DMF中，加入对溴苯甲醛和丙烯酸甲酯，100℃反应10～15h，柱层析分离纯化得到1-(对-甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯；
②将1-(对-甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯溶于苯中，加入2～3当量乙二醇，装上分水器，回流反应2～4h，得到1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯；
③在室温下，向无水乙醚及LiAlH4混成的悬浮液中慢慢滴入溶有1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯的无水乙醚溶液，滴完后再搅拌60分钟，加入1M的NaOH水溶液，搅拌20分钟后，静置分层，水层再用乙醚萃取，合并醚层，用饱和NaCl溶液洗，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后经柱层析分离纯化得到1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯醇；
④将1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯醇溶于DCM中，加入Ph3P、CCl4，室温反应3h后，加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌20分钟，静置分层，水层再用DCM萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后经柱层析分离纯化得到对-乙二醇缩甲酰基苯基-反-烯丙基氯；
⑤将④所得的对-乙二醇缩甲酰基苯基-反-烯丙基氯与各种胺、醇、硫醇等反应后用稀酸水解缩醛，则可得到各种不同的醛：
⑥将②所得的1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯与各种胺交换反应后用稀酸水解缩醛，则可得到各种不同的醛。
(2)3-吲哚甲醛类化合物的制备：
在冰盐浴充分冷却并搅拌下将1当量的POCl3滴入到4当量的DMF中，得到桃红色溶液，保持温度在10℃以下滴入0.8～1当量吲哚类化合物溶于少量DMF的溶液，升温至35℃左右搅拌反应1～2小时，在冰浴冷却下慢慢加入碎冰，搅拌。在一烧杯中加入大量碎冰，将上述溶液倒入，搅拌下将NaOH冷溶液慢慢加入，加完后将固体滤出，风干后得各种3-吲哚甲醛类化合物。
(3)(对-甲酰基)苯乙烯基吡啶类化合物的制备：
将对苯二甲醛、甲基吡啶类化合物、醋酐一起加热回流3～5小时，用1MNaOH溶液中和至pH为8～9，用CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后经柱层析分离纯化得到(对-甲酰基)苯乙烯基吡啶类化合物。
本发明上述方法所合成的化合物结构已经MS、1H-NMR、IR和元素分析等确证。
本发明通过体内外多种肿瘤耐药细胞株的逆转试验，证明了本发明的2，4，5-三取代咪唑类化合物尤其是化合物12(FG020326，实施例十二)、化合物16(FG020327，实施例十六)及化合物17(FG020718，实施例十七)具有极强的逆转肿瘤细胞MDR作用。
以两对多药抗药性细胞株及其相应的敏感株KBv200与KB(口腔底癌)、MCF-7/adr与MCF-7(乳腺癌)研究表明，2，4，5-三取代咪唑类化合物对MDR细胞KBv200及MCF-7/adr均具有显著的逆转作用，其中FG020326，FG020327及FG020718在5μmol/L的无细胞毒浓度下，能完全逆转KBv200及MCF-7/adr的抗药性，优于传统的MDR逆转剂维拉帕米(VRP)，在1μmol/L浓度下，仍有较强的逆转活性。由于2，4，5-三取代咪唑类化合物本身对MDR细胞及其相应的敏感株的细胞毒作用相似，提示2，4，5-三取代咪唑类化合物可能对抗癌药物代谢动力无影响。因此，2，4，5-三取代咪唑类化合物具有开发成为MDR逆转剂的新型药物的前景。
因此，本发明的2，4，5-三取代咪唑类化合物，尤其是其中的2-[(4-甲基-反-丙烯酸酯)苯基]-4，5-二-(4-N，N-甲基异丙基-氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物12，FG020326)、2-[(4-甲基-反-丙烯酸酯)苯基]-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物16，FG020327)或2-[4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯基]-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物17，FG020718)，可用于制备用于逆转肿瘤细胞的多药抗药性，恢复MDR肿瘤细胞对抗癌药物敏感性的药物；特别是用于制备用于逆转由P-糖蛋白、多药抗药性相关蛋白或肺多药抗药性相关蛋白这些膜转运蛋白家族所介导肿瘤细胞的多药抗药性，恢复MDR肿瘤细胞对抗癌药物敏感性的药物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步的说明。实施例一：1-(对-甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯(化合物1)的合成
将0.07g(0.3mmol)Pd(OAc)2、0.37g(1.22mmol)PPh3置于60ml DMF中，加入5g(27mmol)对溴苯甲醛、2.32g(27mmol)丙烯酸甲酯，100℃反应14h后，柱层析分离得到白色固体产物1，重4.80g，熔点82.5℃，产率为93.47％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.83(S，3H)，6.56(d，1H)，7.67(m，2H)，7.72(d，1H)，7.90(m，2H)，10.04(S，1H)；MS(FAB)(m/z)：191(基峰，M+H)，159(M-OCH3)，131(M-COOCH3)，105(M-CH＝CHCO2CH3)。化合物1实施例二：1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯(化合物2)的合成
将1.90g(10mmol)1溶于60ml苯中，加入1.50g(24.2mmol)乙二醇，装上分水器，回流反应3h，冷至室温后，加入乙酸乙酯20ml，依次用饱和NaHCO3、NaCl溶液洗(各2×20ml)，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后得一淡黄色固体，柱层析分离得到白色固体产物2，重2.25g，产率为96.15％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.81(S，3H)，4.09(m，4H)，5.83(s，1H)，6.46(d，1H)，7.53(m，4H)，7.70(d，1H)；MS(FAB)(m/z)：235(M+H)，203(M-OCH3)，175(M-COOCH3)，149(基峰，M-CH＝CHCO2CH3)。
化合物2实施例三：1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯醇(化合物3)的合成
在室温下，向30ml绝对无水乙醚及0.4gLiAlH4(10.54mmol)混成的悬浮液中慢慢滴入溶有2.34g(10mmol)2的30ml绝对无水乙醚溶液，约20分钟滴完。再搅拌60分钟，加入1M的NaOH水溶液10ml，搅拌20分钟后，静置分层，醚层用饱和NaCl溶液洗，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后得一淡黄色稠状液体，柱层析分离得到白色固体产物3，重1.65g，产率为80.10％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.81(br，1H)，4.09(m，4H)，4.23(dd，2H)，5.76(s，1H)，6.32(dt，1H)，6.55(d，1H)，7.37(m，4H)；MS(FAB)(m/z)：207(M+H)，189(M-OH)，149(M-CH＝CHCH2OH)，73(基峰)。化合物3实施例四：对-乙二醇缩甲酰基苯基-反-烯丙基氯(化合物4)的合成
将3.1g(15mmol)3溶于50ml DCM中，加入5g(19mmol)Ph3P，6g(39mmol)CCl4，室温反应3h后，加入饱和NaHCO3水溶液20ml，搅拌，溶液变为粉红色，继续搅拌20分钟，溶液变为淡橙色，静置分层，水层再用20ml DCM萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗(10ml×1)，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，得一油状物，柱层析分离得到白色固体产物4，重2.90g，产率为86.13％。
化合物4实施例五：4-(3-N，N-二乙氨基-反-1-丙烯基)-苯甲醛(化合物5)的合成
将0.786g(3.5mmol)4溶于40mlCH3CN中，加入1.6g(21.9mmol)二乙胺，室温搅拌反应，反应液由淡黄色变为橙红色，反应2天后，原料点基本消失，加入1N HCl 30ml，室温搅拌1h，再加入饱和Na2CO3溶液至碱性，搅拌30min，加入乙酸乙酯60ml，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，得一橙色油状物，柱层析分离得到橙黄色油状物5，重0.63g，产率为82.94％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(t，6H)，2.61(q，4H)，3.31(d，2H)，6.50(dt，1H)，6.60(d，1H)，7.52(m，2H)，7.83(m，2H)，9.98(s，1H)；MS(FAB)(m/z)：218(M+H)，216(M-H)，202(M-CH3)，188(M-C2H5 or-HCO)，117(基峰)，86。
化合物5实施例六：4-(3-N，N-甲基乙基氨基-反-1-丙烯基)-苯甲醛(化合物6)的合成
按实施例五同样的方法由4和甲基乙基胺反应制得，产率为77.41％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(t，3H)，2.29(s，3H)，2.51(q，2H)，3.22(d，2H)，6.47(dt，1H)，6.59(d，1H)，7.52(m，2H)，7.83(m，2H)，9.97(s，1H)；MS(FAB)(m/z)：204(M+H)，202(M-H)，188(M-CH3)，174(M-C2H5 or-HCO)，145，117(基峰)，72。化合物6实施例七：3-吲哚甲醛(化合物7)的合成
在一250ml三口烧瓶中加入29.24g(0.4mol)DMF，在冰盐浴中充分冷却，机械搅拌下于0.5小时左右滴入15.34g(0.1mol)POCl3，得到桃红色溶液，保持温度在10℃以下滴入10.54g(0.09mol)吲哚溶于15mlDMF的溶液，约1小时滴完，得到一粘稠混合物，升温至35℃搅拌反应1小时，得一不透明的糊状物，颜色变为橙黄色，并有黄色固体析出，在冰浴冷却下慢慢加入30g碎冰，搅拌10分钟，得一桃红色溶液。
在一烧杯中加入20g碎冰，将上述溶液倒入，搅拌下将40g(1mol)NaOH溶于100mlH2O的冷溶液慢慢加入，将固体产物滤出，水洗至近中性，用乙醇重结晶，得浅黄色固体产物7，重11.7g，熔点：196～197℃，产率为89.59％。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ9.88(s，1H)，8.15(d，1H)，8.06(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28～7.21(m，3H)；MS(FAB)(m/z)：146(M+H)。化合物7实施例八：2-(对-甲酰基)苯乙烯基吡啶(化合物8)的合成
将6.7g(50mmol)对苯二甲醛、4.67g(50mmol)2-甲基吡啶、5.52g(54mmol)醋酐一起加热回流4小时，得深红色溶液，用1MNaOH溶液中和至PH约为8，用CH2Cl2萃取(50ml×3)，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂，得一黄色固体，柱层析分离得到浅黄色固体产物8，重5.2g，熔点：84～86℃，产率为62.13％。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ9.98(s，1H)，8.54(d，1H)，7.92(d，2H)，7.82(m，1H)，7.79(d，2H)，7.66(d，1H)，7.65(m，1H)，7.40(d，1H)，7.29(dd，1H)；MS(FAB)(m/z)：210(M+H)。化合物8实施例九：4，4’-N，N-甲基异丙基氨基苯偶酰(化合物9)的合成
将0.82g(3.33mmol)4，4’-二氟苯偶酰溶于7ml DMSO中(0.5M)，加入0.49g(6.7mmol)甲基异丙基胺，在油浴90℃下加热反应，反应液由黄色变为橙色，15h后停止反应，蒸出溶剂，柱层析分离得到橙色固体9，重1.05g，产率为89.52％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.22(d，12H)，2.84(s，6H)，4.21(7，2H)，6.73(d，4H)，7.84(d，4H)；MS(FAB)(m/z)：353(M+H)，176(基峰)。化合物9实施例十：4，4’-N，N-二乙基氨基苯偶酰(化合物10)的合成
按实施例九同样的方法由4，4’-二氟苯偶酰和二乙胺反应制得，产率为93.59％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.20(t，12H)，3.42(q，8H)，6.63(d，4H)，7.83(d，4H)；MS(FAB)(m/z)：353(M+H)，176(基峰)。
化合物10实施例十一：2-[4-(3-N，N-甲基乙基氨基-反-1-丙烯-1-基)苯基]-4，5-二-(4-N，N-甲基异丙基-氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物11)的合成
在一烧瓶中将0.51g(2.5mmol)6和0.71g(2mmol)9溶于10ml冰醋酸中，加热至140℃，在另一烧瓶中将0.8g(10.5mmol)NH4OAc置于3ml冰醋酸中，也加热至140℃，待两边的固体都溶解完全后，将NH4OAc的冰醋酸溶液倒入另一烧瓶中，140℃反应2h，蒸出溶剂，得一红褐色固体，柱层析分离得到橙色固体11，重0.92g，产率为85.98％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.18(m，15H)，2.33(s，3H)，2.55(q，2H)，2.80(s，6H)，3.27(m，2H)，3.57(br.s，2H)，6.37(dt，1H)，6.57(d，1H)，6.73(d，4H)，7.44(m，6H)，7.84(m，2H)；MS(FAB)(m/z)：536(M+H)，535(基峰，M)，477(麦氏重排，M-N(CH3)CH2CH3)，463(M-CH2N(CH3)CH2CH3)。化合物11实施例十二：2-[(4-甲基-反-丙烯酸酯)苯基]-4，5-二-(4-N，N-甲基异丙基-氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物12、FG020326)的合成
按实施例十一同样的方法由1和9反应制得，产率为91.73％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.18(d，12H)，2.81(s，6H)，3.28(m，2H)，3.76(s，3H)，6.40(d，1H)，6.71(d，4H)，7.45(m，6H)，7.62(d，1H)，7.85(m，2H)；MS(FAB)(m/z)：523(基峰，M+H)，507(M-CH3)，491(M-OCH3)，479(M-CH(CH3)2)，463(M-CO2CH3)。
化合物12(FG020326)实施例十三：2-[4-(3-N，N-二乙基氨基-反-1-丙烯-1-基)苯基]-4，5-二-(4-N，N-甲基异丙基-氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物13)的合成
按实施例十一同样的方法由5和9反应制得，产率为86.55％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15～1.18(m，18H)，2.53(q，4H)，2.81(s，6H)，3.28(m，2H)，3.62(br.s，2H)，6.38(m，1H)，6.59(d，1H)，6.71(d，4H)，7.40～7.44(m，6H)，7.83(m，2H)；MS(FAB)(m/z)：550(M+H)，549(M)，520(M-CH2CH3)，477(基峰，麦氏重排，M-N(CH2CH3)2)，463(M-CH2N(CH2CH3)2)。
化合物13实施例十四：2-(4-吡啶基)-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物14)的合成
按实施例十一同样的方法由4-吡啶甲醛和10反应制得，产率为68.24％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(t，12H)，3.32(q，8H)，6.74(d，4H)，7.45(d，4H)，7.78(d，2H)，8.68(d，2H)；MS(FAB)(m/z)：440(M+H)。
化合物14实施例十五：2-(3-吲哚基)-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物15)的合成
按实施例十一同样的方法由7和10反应制得，产率为75.37％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(t，12H)，3.32(q，8H)，6.74(d，4H)，7.25～7.40(m，3H)，7.45(d，4H)，7.68(s，1H)，7.84(d，1H)；MS(FAB)(m/z)：478(M+H)。化合物15实施例十六：2-[(4-甲基-反-丙烯酸酯)苯基]-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物16，FG020327)的合成
按实施例十一同样的方法由1和10反应制得，产率为89.48％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(t，12H)，3.32(q，8H)，3.76(s，3H)，6.40(d，1H)，6.72(d，4H)，7.45(m，6H)，7.61(d，1H)，7.84(d，2H)：MS(FAB)(m/z)：523(M+H)。
化合物16(FG020327)实施例十七：2-[4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯基]-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑(化合物17，FG020718)的合成
按实施例十一同样的方法由8和10反应制得，产率为75.37％。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(t，12H)，3.34(q，8H)，6.70(d，4H)，7.35(m，1H)，7.42～7.71(m，12H)，8.64(d，1H)；MS(FAB)(m/z)：542(M+H)。化合物17(FG020718)实施例十八：式I化合物用于逆转肿瘤多药抗药性
以两对细胞株，MDR细胞KBv200与MCF-7/adr及其相应的敏感株KB与MCF-7，MTT法进行细胞毒测定，对数生长期细胞加入不同浓度的受试物，作用72小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的药物浓度，以IC50值表示。逆转倍数为IC50(ADR)/IC50(ADR+逆转剂)。以裸鼠移植瘤模型进行体内逆转MDR研究，结果如表1所示。结果表明化合物12(FG020326)、化合物16(FG020327)或化合物17(FG020718)具有较强的体内外逆转MDR活性；5μmol/L的浓度下，几乎完全逆转KBv200细胞对长春新碱(VCR)的抗药性；0.625μmol/L的浓度下仍分别具有11.76、5.32和3.60倍的逆转MDR活性。由于其本身对MDR细胞及相应的敏感细胞具有相似的细胞毒作用，提示不是P-gp的底物。
表1.FG020327及其同系物逆转MDR的作用
| 逆转剂及浓度 | MDR逆转倍数 | 逆转剂及浓度 | MDR逆转倍数 | ||
| KBv200 toVCR | MCF-7/adr toDox | KBv200 toVCR | MCF-7/adr toDox | ||
| 化合物110.625μM1.25μM2.5μM | 1.782.693.85 | 1.093.296.42 | 化合物150.625μM1.25μM2.5μM5.0μM | 0.943.1417.26/ | 1.141.637.397.90 |
| 化合物12(FG020326)0.625μM1.25μM2.5μM5.0μM10.0μM | 11.7620.3638.5753.9373.52 | 2.4310.9110.8813.8518.51 | 化合物16(FG020327)0.625μM1.25μM2.5μM5.0μM10.0μM | 5.3222.4639 3744.3261.72 | 2.114.695.155.576.16 |
| 化合物130.625μM1.25μM2.5μM5.0μM | 1.682.725.608.91 | 1.924.224.8115.96 | 化合物17(FG020718)0.625μM1.25μM2.5μM5.0μM10μM | 3.6022.3534 8544.1346.91 | 1.962.646.187.138.04 |
| 化合物140.625μM1.25μM2.5μM5.0μM | 1.368.1811.3681.25 | 2.202.484.534.33 | |||
注：KBv200细胞对长春新碱(VCR)较其相应的敏感株KB耐药90倍：
MCF-7/adr细胞对阿霉素(Dox)较其相应的敏感株MCF-7耐药45倍
以上试验结果表明，本发明的2，4，5-三取代咪唑类化合物，尤其是化合物12(FG020326)、化合物16(FG020327)及化合物17(FG020718)，极具开发前景，可用于制备MDR逆转剂的新型药物。所制备的药物可作为MDR逆转剂，用于增加化疗的敏感性；该药物与传统的化疗药物合用，可延缓及防止MDR的产生。
Claims (9)
1.式I所示的2，4，5-三取代咪唑类化合物：式I式I中的R1、R2、R3所代表的基团如以下各项所述：
(1)R1选自以下所述基团之一：
①取代的苯基，这里所说的取代基为：
C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷氨基、trans-CH＝CHR4、trans-CH＝CHCH2OR5、trans-CH＝CHCO2R5、trans-CH＝CHCH2NR5R6或trans-CH＝CHCONR5R6；
上述trans-CH＝CHR4中的R4为吡啶基、噻吩基、噁唑基或噻唑基；trans-CH＝CHCH2OR5、trans-CH＝CHCO2R5、trans-CH＝CHCH2NR5R6和trans-CH＝CHCONR5R6中的R5、R6可以相同，也可以不同，为H、C1-6的烷基、C3-6的环烷基或苯基，其中NR5R6还包括N-吡咯基、N-哌啶基或N-吗啡啉基；
②取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或噁唑基，这里所说的取代基为：
卤素、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基、C1-6的烷氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或C1-6烷氨基C1-6烷基；
(2)R2、R3可以相同，也可以不同，为取代的苯基或吡啶基；这里所说的取代基为：
卤素、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的烷硫基、C1-6的烷氨基、C1-6的二烷基氨基、N-吡咯基、N-哌啶基或N-吗啡啉基。
2.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，具体步骤为：将1当量的二酮和1～1.5当量的醛置于冰醋酸中，加热至140±5℃；另将3～5当量的NH4OAc置于冰醋酸中，也加热至140±5℃；待两边的固体都溶解完全后，将NH4OAc的冰醋酸溶液加入二酮和醛的冰醋酸溶液中，140±5℃反应1～2h；蒸出溶剂，然后经柱层析分离纯化即得到相应的多芳基取代咪唑类化合物。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征是所用的二酮通过如下方法制得：将1当量的4，4’-二氟苯偶酰溶于DMSO中，加入2～3当量取代胺，在油浴70～90℃下加热反应10～15h，蒸出溶剂，柱层析分离纯化得到相应的二酮。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征是所用的醛中的取代苯甲醛是通过如下方法制得：
①将催化量的Pd(OAc)2和PPh3置于DMF中，加入对溴苯甲醛和丙烯酸甲酯，100℃反应10～15h，柱层析分离纯化得到1-(对-甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯；
②将1-(对-甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯溶于苯中，加入2～3当量乙二醇，装上分水器，回流反应2～4h，得到1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯；
③在室温下，向无水乙醚及LiAlH4混成的悬浮液中慢慢滴入溶有1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯的无水乙醚溶液，滴完后再搅拌60分钟，加入1M的NaOH水溶液，搅拌20分钟后，静置分层，水层再用乙醚萃取，合并醚层，用饱和NaCl溶液洗，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后经柱层析分离纯化得到1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯醇；
④将1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯醇溶于DCM中，加入Ph3P、CCl4，室温反应3h后，加入饱和NaHCO3水溶液，搅拌20分钟，静置分层，水层再用DCM萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后经柱层析分离纯化得到对-乙二醇缩甲酰基苯基-反-烯丙基氯；
⑤将④所得的对-乙二醇缩甲酰基苯基-反-烯丙基氯与各种胺、醇、硫醇等反应后用稀酸水解缩醛，则可得到各种不同的醛；
⑥将②所得的1-(对-乙二醇缩甲酰基苯基)-反-丙烯酸甲酯与各种胺交换反应后用稀酸水解缩醛，则可得到各种不同的醛。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征是所用的醛中的3-吲哚甲醛类化合物是通过如下方法制得：
在冰盐浴充分冷却并搅拌下将1当量POCl3滴入到4当量DMF中，得到桃红色溶液，保持温度在10℃以下滴入0.8～1当量吲哚类化合物溶于少量DMF的溶液，升温至35℃左右搅拌反应1～2小时，在冰浴冷却下慢慢加入碎冰，搅拌。在一烧杯中加入大量碎冰，将上述溶液倒入，搅拌下将NaOH冷溶液慢慢加入，加完后将固体滤出，风干后得各种3-吲哚甲醛类化合物。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征是所用的醛中的(对-甲酰基)苯乙烯基吡啶类化合物是通过如下方法制得：
将对苯二甲醛、甲基吡啶类化合物、醋酐一起加热回流3～5小时，用1MNaOH溶液中和至pH为8～9，用CH2Cl2萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，蒸出溶剂后经柱层析分离纯化得到(对-甲酰基)苯乙烯基吡啶类化合物。
7.权利要求1所述的式I化合物在制备用于逆转肿瘤细胞的多药抗药性(MDR)，恢复肿瘤细胞对抗癌药物敏感性的药物中的应用。
8.按照权利要求7所述的应用，其特征所说的药物是用于逆转由P-糖蛋白、多药抗药性相关蛋白或肺多药抗药性相关蛋白这些膜转运蛋白家族所介导肿瘤细胞的多药抗药性(MDR)，恢复肿瘤细胞对抗癌药物敏感性的药物。
9.按照权利要求7或8所述的应用，其特征是所说的式I化合物为2-[(4-甲基-反-丙烯酸酯)苯基]-4，5-二-(4-N，N-甲基异丙基-氨基苯基)-1(H)-咪唑、2-[(4-甲基-反-丙烯酸酯)苯基]-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑或2-[4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)苯基]-4，5-二-(4-N，N-二乙基氨基苯基)-1(H)-咪唑。
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