CN1425371A - 贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂及其制备工艺。该制剂由含贯叶连翘提取物的微丸及其外层的薄膜包衣构成；其中微丸的成分配比按重量份数比为：空白丸芯180－240，提取物16－60，滑石粉6－10，微晶纤维素10－14，维生素C 0.4－0.8，PVP 3－28；薄膜包衣的组成成分及其配比按重量份数比为：IV号丙烯酸树脂7.2－22和/或羟丙基甲基纤维素0.3－2，二氧化钛3－5，硬脂酸镁1－3，以及吐温－80 3－5，PEG60001－3或甘油1.5－3.5。本发明通过选择适合贯叶连翘提取物微丸成型的辅料及抗氧剂的种类及其用量，并筛选可低温操作的薄膜衣材料及包衣工艺，提高了制剂的抗热、抗光、抗氧性能。所得的贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂的有效成分具有良好的稳定性，克服现有贯叶连翘常用制剂的不稳定性问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种贯叶连翘提取物的薄膜包衣微丸制剂及其制备工艺。
背景技术
近年来的药理实验表明，贯叶连翘(Hypericum perforatum L.)及其同属其它植物中的有效成分金丝桃素和贯叶金丝桃素具有明显的抗抑郁作用，以金丝桃素和贯叶金丝桃素含量为指标的贯叶连翘及(或)其同属其它植物提取物(简称贯叶连翘提取物)已经在德国广泛用于治疗中、轻度抑郁症。
一直困扰着贯叶连翘提取物制剂的一个最大的问题就是有效成分的稳定性问题。活性成分金丝桃素与贯叶金丝桃素，为苯并二蒽酮结构，对光、氧不稳定；贯叶金丝桃素是亲脂性的，对光、热和空气不稳定，非常易氧化。
现有的贯叶连翘提取物制剂有浸膏粉直接装入胶囊壳的胶囊剂，浸膏粉制成的片剂和颗粒剂等。为改善贯叶连翘提取物制剂的稳定性，现有的贯叶连翘提取物制剂除了在制备工艺中尽量避免光、氧、热外，还从包装工艺上进行改进，如采用充氮气，采用避光隔热的包装材料。但它们对有效成分稳定性改善的效果却不明显。
正是由于贯叶连翘提取物中有效成分的不稳定性，因此特别需要有一种能保证提取物稳定性的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有薄膜包衣的贯叶连翘提取物微丸制剂及其制备工艺，以提高制剂的抗热、抗光、抗氧性能。所得的贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂的有效成分具有良好的稳定性，从而克服现有贯叶连翘常用制剂的不稳定性问题。
贯叶连翘提取物含有金丝桃素(类)、贯叶金丝桃素(类)和黄酮类化合物三种抗抑郁有效成分，因此本发明所说的贯叶连翘提取物(简称提取物)可以是以下三种形式之一：一种是含金丝桃素类和黄酮类化合物的提取物(简称提取物A)，另一种是含贯叶金丝桃素类的提取物(简称提取物B)，再一种是由提取物A和提取物B混合而成的全成分提取物。
本发明的贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂由含贯叶连翘提取物的微丸(简称微丸)及其外层的薄膜衣构成。
所说微丸的组成成分及其配比(按重量份数比)一般为：空白丸芯180-240，提取物16-60，滑石粉6-10，微晶纤维素10-14，维生素C 0.4-0.8，PVP 3-28。
其中的提取物可以是提取物A、提取物B或全成分提取物。当所用提取物为提取物A时，其常用量为32-40份；为提取物B时，其常用量为16-20份；为全成分提取物时，其常用量为16-60份，其中提取物A与提取物B的重量比为1∶0.45-0.55。
所用的提取物最好是全成分提取物，其用量按重量比为提取物A 36-40份、提取物B 16-20份。
所用的空白丸芯可以是一般微丸通用的空白丸芯，也可以是以40-60目的糖粉为母核，以淀粉和滑石粉(1∶2-2∶1)为成丸材料，以60-80％的糖浆为粘合剂按常规方法制备而成。
所说薄膜包衣的组成成分及其配比(按重量份数比)一般为：IV号丙烯酸树脂7.2-22和/或羟丙基甲基纤维素0.3-2，二氧化钛3-5，硬脂酸镁1-3，以及选自吐温-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一种。
为了进一步保证所得的薄膜包衣微丸不粘连和/或增加微丸的外观色彩，可在上述所说薄膜包衣组成成分中添加抗粘剂滑石粉3-5重量份数和/或色素(例如胭脂红)0.75-1.25重量份数。
所说微丸与薄膜衣的重量比通常为：1∶0.05-0.2。
本发明的贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂的制备方法包括以下步骤：
(1).贯叶连翘提取物微丸的制备(各组分用量为重量份数)：
(a)将36-40份贯叶连翘提取物A，6-10份滑石粉，10-14份微晶纤维素及0.4-0.8份维生素C，充分混匀，制成固体上丸粉末；所涉及的固体物质均应过100目或100目以上；
(b)取PVP配成5-20％PVP乙醇溶液60-140份，再加入16-20份贯叶连翘提取物B(PVP乙醇溶液用量一般以能使提取物B完全溶解为度)，充分搅拌使其完全溶解，制成具有粘合作用的液体上丸材料；
(c)将180-240份空白丸芯(60-40目)放于包衣锅内，以上述(b)所得溶液为粘合剂，(a)所得粉末为成丸材料，包衣锅转速30-50r/min，送冷风干燥，制成微丸；若粘合剂不足，以PVP乙醇溶液补充；
(d)所得微丸充分干燥后，筛出0.45-1.1mm(40-16目)大小的微丸用于包薄膜衣；
(2).对微丸进行薄膜包衣：
所用各组分材料及其配比按重量比为：IV号丙烯酸树脂7.2-22和/或羟丙基甲基纤维素0.3-2，二氧化钛3-5，硬脂酸镁1-3，以及选自吐温-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一种；或者再添加滑石粉3-5和/或色素0.75-1.25；具体步骤为：
(a)分别用95-100％和/或70-80％的乙醇为溶剂，溶解IV号丙烯酸树脂和/或羟丙基甲基纤维素，配成4-10％IV号丙烯酸树脂溶液和/或1-4％羟丙基甲基纤维素溶液；
(b)按所需配比，取上述IV号丙烯酸树脂溶液或羟丙基甲基纤维素溶液，或取上述两种溶液混合；依次加入过100目筛的二氧化钛和硬脂酸镁，或先依次加入用水完全溶解的色素和/或过100目筛的滑石粉，再依次加入所说的二氧化钛和硬脂酸镁；然后再加入吐温-80，PEG6000或甘油；搅拌均匀，经胶体磨磨3～4次后作为包衣液备用；溶解色素的水的用量以刚好能使色素完全溶解为准。
(c)在避光，低温(室温)的条件下，将上述(1)所得微丸置于包衣锅中，包衣锅转速调为30-35r/min，向微丸喷涂包衣液，当微丸表面覆盖一层包衣液后，停止喷液，并慢慢把转速调高到40-50r/min，待其转动一小段时间(通常为1-5分钟)后，送冷风将微丸吹干，其间用毛刷打散粘在一起的微丸；然后继续喷涂包衣液，喷一层，吹干一层，防止微丸互相粘连，直到包衣液喷完为止；包衣液的用量为使微丸增重5-20％；
(d)取出包衣后的微丸，置干燥器中干燥24小时以上，筛出40-16目的微丸，即为所需的贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂。
可将最后所得微丸装入含遮光剂的胶囊壳中，做成微丸胶囊制剂。
当所用的贯叶连翘提取物为全成分提取物时，其制备工艺如以上所述；若单独使用提取物A，除不在粘合剂中加入提取物B以外，其余工艺相同；若单独使用提取物B，除不在上丸粉末中加入提取物A以外，其余工艺相同。
本发明具有以下特点：
(1)采用剂量分散型的微丸制剂，有利于提高药物的生物利用度。
(2)在微丸外层具有较好的避光、抗氧以及隔热作用的薄膜包衣，提高了微丸制剂的稳定性，
有效地延长了药物的贮存期。
(3)所用薄膜包衣的成膜材料的化学性质稳定，对酶系统呈惰性，无生理毒性。
(4)所用包衣工艺操作周期短，以有机溶剂为包衣材料的溶剂，使衣层干燥快，大大缩短了包
衣时间，这非常有利于对光、氧，热不稳定的药物，提高了药品的质量。
(5)包薄膜衣后，微丸增重少，可保持微丸的原形，大大减少了固体辅料的用量。
本发明与现有的贯叶连翘提取物制剂相比较，具有下列优点：一是所用的微丸新剂型与传统的颗粒剂或片剂相比，可以大大提高生物利用度；二是从制剂本身出发，在微丸中加入抗氧剂，并且采取薄膜包衣的技术，有效提高了药品的稳定性，延长了药物的贮存期；三是将包衣微丸再装入具有保护作用的胶囊壳，可以达到双层保护的作用。
将本发明工艺制得的贯叶连翘提取物的薄膜包衣微丸制剂和没有包衣的普通微丸制剂进行比较：
将同一批号(20020413)的薄膜包衣微丸和普通微丸避光贮存于干燥器中18天，然后用高效液相色谱法，对有效成分之一的金丝桃素的含量进行测定对比。两份样品的测定结果：包薄膜衣者金丝桃素的含量为原来的96.5％和98.2％，而相对应的未包薄膜衣者为72.7％和62.8％。
由此可见，与普通微丸制剂相比，具有薄膜包衣的微丸制剂在提高药品的质量，延长药物的贮存期方面具有明显的优势。
本发明通过多次实验，筛选出了适合贯叶连翘提取物的微丸成型的辅料种类及其用量，以及抗氧剂的种类及其用量。并且针对提取物的不稳定性质，筛选可低温操作的薄膜衣材料及包衣工艺，这是本发明区别于传统微丸及包衣工艺的主要特点所在。
本发明中的微丸成型工艺，是针对贯叶连翘提取物的特殊性质而设计的；在薄膜包衣工艺中，虽然采用了传统的包衣锅包衣，但成膜材料及辅料的选用，以及具体的包衣工艺所带来的结果是普通包衣工艺所不能达到的。这是因为传统的包衣锅包衣多采用水为溶剂，而且大多用高温、热风，这些条件对于贯叶连翘提取物中的活性成分来讲，是不可以采用的。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
微丸的组成成分及其配比为：
空白丸芯 12g
提取物A 1.8g
提取物B 0.9g
滑石粉 0.4g
微晶纤维素 0.6g
维生素C 30mg
PVP 0.5g
薄膜包衣的组成成分及其配比为：
IV号丙烯酸树脂 0.5g
羟丙基甲基纤维素 0.04g
滑石粉 0.2g
二氧化钛 0.2g
硬脂酸镁 0.1g
吐温-80 0.2ml
制备方法：
1.贯叶连翘提取物微丸的制备：
(1)在1.8克提取物A(过100目)中，加入0.4克滑石粉、0.6克微晶纤维素、以及30mg维生素C，混合均匀。
(2)将0.9克提取物B溶解在2-4ml的10％PVP 乙醇溶液(盛于喷瓶内)中，搅拌使完全溶解。
(3)将12克空白丸芯放于包衣锅内，转速调至40r/min，以(2)所得溶液为粘合剂，(1)所得混合物为成丸材料，进行微丸的制备，过程中，送冷风干燥。粘合剂不足，以10％PVP 乙醇液补充。
(4)所得微丸充分干燥后，筛出0.45-1.1mm(40-16目)大小的微丸用于包薄膜衣。
2.对微丸进行薄膜包衣：
(1)分别用95％的乙醇和80％的乙醇为溶剂，浸泡IV号丙烯酸树脂和羟丙基甲基纤维素过夜，使其溶解，配成5％IV号丙烯酸树脂溶液和2％羟丙基甲基纤维素溶液。
(2)分别取上述两种溶液10ml和2ml混合，再依次加入过100目筛的滑石粉0.2g、二氧化钛0.2g和硬脂酸镁0.1g，再加入吐温-80 0.2ml，在研磨内反复研磨后，作为包衣液转入喷瓶内备用。
(3)在避光、室温的条件下，将微丸置于包衣锅中，包衣锅转速调为30r/min，向微丸喷涂包衣液，当微丸表面覆盖一层包衣料后，停止喷液，并慢慢把转速调高到40r/min，待其转动60-80秒后，送冷风将微丸吹干，其间用毛刷打散粘在一起的微丸；然后继续喷涂包衣液，喷一层，吹干一层，防止微丸互相粘连，直到包衣液喷完为止。
(4)取出包衣后的微丸，置干燥器中干燥24小时，筛出40-16目的微丸。
(5)将最后所得微丸装入含遮光剂的胶囊壳中，制得成品。
实施例2：
贯叶连翘提取物微丸的组成成分及其配比与实施例1相同。
薄膜包衣的组成成分及其配比为：
IV号丙烯酸树脂 0.5g
滑石粉 0.2g
二氧化钛 0.2g
硬脂酸镁 0.1g
PEG6000 0.1g
胭脂 0.05g
制备工艺：
1.贯叶连翘提取物微丸的制备与实施例1相同。
2.对微丸进行薄膜包衣：
(1)用95％的乙醇浸泡IV号丙烯酸树脂过夜，使其溶解，配成5％IV号丙烯酸树脂溶液。
(2)用几滴水将0.05g胭脂红完全溶解，加入到10ml IV号丙烯酸树脂溶液中，再依次加入过100目筛的滑石粉0.2g、二氧化钛0.2g和硬脂酸镁0.1g以及PEG6000 0.1g，在研磨内反复研磨后，转入喷瓶内备用。
其余步骤与实施例1的薄膜包衣步骤(3)至(5)相同。
实施例3
贯叶连翘提取物微丸的组成成分及其配比与实施例1相同。
薄膜包衣的组成成分及其配比为：
羟丙基甲基纤维素 0.2g
二氧化钛 0.3g
硬脂酸镁 0.3g
甘油 0.12ml
制备工艺：
1.贯叶连翘提取物微丸的制备与实施例1相同。
2.对微丸进行薄膜包衣：
(1)用80％的乙醇浸泡羟丙基甲基纤维素过夜，使其溶解，配成2％羟丙基甲基纤维素溶液。
(2)在10ml羟丙基甲基纤维素溶液中依次加入过100目的二氧化钛0.3g和硬脂酸镁0.3g，再加入甘油0.12ml，在研磨内反复研磨后，转入喷瓶内备用。
其余步骤与实施例1的薄膜包衣步骤(3)至(5)相同。
Claims (10)
1.一种贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂，其特征是该制剂由含贯叶连翘提取物的微丸及其外层的薄膜包衣构成。
2.按照权利要求1所述的制剂，其特征是所说微丸的组成成分及其配比按重量份数比为：空白丸芯180-240，提取物16-60，滑石粉6-10，微晶纤维素10-14，维生素C 0.4-0.8，PVP 3-28；所说薄膜包衣的组成成分及其配比按重量份数比包括：IV号丙烯酸树脂7.2-22和/或羟丙基甲基纤维素0.3-2，二氧化钛3-5，硬脂酸镁1-3，以及选自吐温-80 3-5，PEG60001-3和甘油1.5-3.5中的一种：所说微丸与薄膜衣的重量比为1∶0.05-0.2。
3.按照权利要求2所述的制剂，其特征是所说薄膜包衣的组成成分中还包括滑石粉3-5重量份数和/或色素0.75-1.25重量份数。
4.按照权利要求2或3所述的制剂，其特征是所说的提取物为全成分提取物，其用量为16-60重量份数；其中提取物A与提取物B的重量比为1∶0.45-0.55。
5.按照权利要求2或3所述的制剂，其特征是所说的提取物为提取物A，其用量为32-40重量份数。
6.按照权利要求2或3所述的制剂，其特征是所说的提取物为提取物B，其用量为16-20重量份数。
7.一种贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1).贯叶连翘提取物微丸的制备，所涉及的各材料用量为重量比：
(a)将32-40份贯叶连翘提取物A，6-10份滑石粉，10-14份微晶纤维素及0.4-0.8份维生素C，充分混匀，制成固体上丸粉末；所涉及的固体物质均应过100目或100目以上；
(b)在60-140份5-20％PVP乙醇溶液中加入16-20份贯叶连翘提取物B，充分搅拌使其完全溶解，制成具有粘合作用的含提取物B的液体上丸材料；
(c)将180-240份60-40目的空白丸芯放于包衣锅内，以上述(b)所得溶液为粘合剂，(a)所得粉末为成丸材料，包衣锅转速30-50r/min，送冷风干燥，制成微丸；若粘合剂不足，以5-20％PVP乙醇溶液补充；
(d)所得微丸充分干燥后，筛出0.45-1.1mm大小的微丸用于包薄膜衣；
(2).对微丸进行薄膜包衣：
所用各组分材料及其配比按重量比为：IV号丙烯酸树脂7.2-22和/或羟丙基甲基纤维素0.3-2，二氧化钛3-5，硬脂酸镁1-3，以及选自吐温-80 3-5，PEG6000 1-3和甘油1.5-3.5中的一种；或者再添加滑石粉3-5和/或色素0.75-1.25；具体步骤为：
(a)分别用95-100％和/或70-80％的乙醇为溶剂，溶解IV号丙烯酸树脂和/或羟丙基甲基纤维素，配成4-10％IV号丙烯酸树脂溶液和/或1-4％羟丙基甲基纤维素溶液；
(b)按所需配比，取上述IV号丙烯酸树脂溶液或羟丙基甲基纤维素溶液，或取上述两种溶液混合；依次加入过100目筛的二氧化钛和硬脂酸镁，或先依次加入用水完全溶解的色素和/或过100目筛的滑石粉，再依次加入所说的二氧化钛和硬脂酸镁；然后再加入吐温-80，PEG6000或甘油；搅拌均匀，经胶体磨磨3～4次后作为包衣液备用；
(c)在避光、室温条件下，将上述(1)所得微丸置于包衣锅中，包衣锅转速调为30-35r/min，向微丸喷涂包衣液，当微丸表面覆盖一层包衣液后，停止喷液，并慢慢把转速调高到40-50r/min，待其转动一小段时间后，送冷风将微丸吹干，其间用毛刷打散粘在一起的微丸；然后继续喷涂包衣液，喷一层，吹干一层，防止微丸互相粘连，直到包衣液喷完为止；包衣液的用量为使微丸增重5-20％；
(d)取出包衣后的微丸，置干燥器中干燥24小时以上，筛出40-16目的微丸，即为所需的贯叶连翘提取物薄膜包衣微丸制剂。
8.按照权利要求7所述的方法，其特征是在步骤(1)的(a)中不加入提取物B。
9.按照权利要求7所述的方法，其特征是在步骤(1)的(b)中不加入提取物A。
10.按照权利要求7-9之一所述的方法，其特征是所用的空白丸芯是以40-60目的糖粉为母核，以淀粉和滑石粉按1∶2-2∶1重量比为成丸材料，以60-80％的糖浆为粘合剂按常规方法制备而成。
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