CN1420778A - 牙周病治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有双膦酸衍生物或其盐作为有效成分通过牙槽粘膜刺入法来局部注射用的牙槽骨吸收抑制剂，以及人牙周组织局部注射用牙槽骨吸收抑制剂，它含有的双膦酸衍生物或其盐的浓度小得对人给药部位牙周组织的局部刺激性可接受地低且局部注射有充分的牙槽骨吸收抑制作用。

Description

牙周病治疗药
技术领域
本发明涉及药物，具体涉及牙周组织局部注射用的含有双膦酸衍生物或其盐作为有效成分的治疗牙周病的药物组合物。
背景技术
牙周病是慢性牙龈炎发展的炎症波及到牙龈以外牙周组织的疾病，它伴随有牙周组织的进行性破坏。临床上观察到有牙龈慢性炎症、牙周袋出血、牙槽骨吸收等，已经知道，随着破坏的进行，牙齿产生松动和移动，最终导致牙齿自然脱落或需要拔牙。治疗牙周病的方法有除去作为病因物质的牙斑和牙石，以牙龈再附着为目的通过牙根面平整术和牙周外科手术来除去变性坏死的组织等(医齿药出版社株式会社出版《齿周治疗学》第2版，215-226页(1992))。在牙周病的药物治疗中，以除去与牙周炎有关的细菌为目的，主要使用四环素系抗生素。然而，直接作用于牙槽骨吸收(牙槽骨吸收是牙周病的重要临床表现)的药物目前还没有，因此有这样作用的药物预计可用作新的牙周病治疗药。
双膦酸盐(下称BP)是机体内稳定的焦磷酸的结构类似物，它有异位钙化抑制作用和骨吸收抑制作用等生物学作用。BP已经在临床上用作恶性肿瘤伴随的高钙血症、骨Paget病、骨质疏松症等的治疗药，由于其药理作用，预计它对牙周病引起的牙槽骨吸收有作用。BP在大鼠中抑制牙周组织破坏的作用已被报道(J.Dent.Res.11，1430-1433(1988))。另外，最近已报道，阿仑膦酸钠(第2代BP)在猴和狗牙周病模型中经口给药后抑制了牙槽骨的破坏(J.Periodontol.63，825-830(1992)；J Periodontol.66(3)，211-217(1995))。另外，已经报道英卡膦酸二钠(incardronate disodium，化学名称为环庚基氨基亚甲基二膦酸二钠单水合物；下文简称为英卡膦酸钠)是具有强效骨吸收抑制作用的第3代BP(日本专利公开公报平7-629号公报)，在仓鼠牙周病模型中有牙槽骨损失抑制作用(齿科基础医学会杂志，36(5)，510-519(1994))，而且，通过各种皮下或口服给药后发现，在犬牙周病模型中有抑制牙槽骨损失和改善附着水平的作用(J.Periodont.Res.33，196-204(1998))。
在这些经口给药、皮下注射以及静脉注射等全身给药的情况下，认为通过BP移行对牙槽骨患部显示有药效的浓度会出现骨吸收抑制作用，但同时BP也同样移行至其它组织(尤其是全身骨组织)，同样出现骨吸收抑制作用，这可能有不好的作用。
另一方面，已经尝试局部给予BP；例如，据报道(J.Dent.Res.73(8)1478-1484(1994)；Orthod.Waves 57(5)307-317(1998))，在大鼠臼齿实验性移动模型中，将利塞膦酸钠(risedronate)局部给予毗邻第一臼齿的骨膜附近区域、同时将帕米膦酸二钠局部给予腭侧粘膜下是有效的。
然而，至今没有人报道临床上可利用的BP局部给药用牙槽骨吸收抑制剂。实际上，大鼠和人的牙周组织的形状、大小和刺激性等不同，因此很难从大鼠中的上述信息来预测人牙周组织周围的合适的局部给药浓度、给药量、给药方法等。
虽然WO93/11774号公报中记载了牙周病治疗药阿仑膦酸，但是其主要的给药方法是通过口服或静脉注射来全身给药。关于其局部给药，虽记载了能直接涂覆在牙齿和牙龈的炎症部位上，但是却一点也没有给药量、给药部位等具体的揭示，而只不过暗示有可能性而已。而且，直接涂到牙齿和牙龈炎症部位上的方法，不仅BP向牙槽骨的转移性很低，而且还暗示有和唾液一起经口全身给药的可能性，因此不能预期给药有牙槽骨选择性。
另外，还有报道称，具有氨基的BP具有局部刺激性(Lancet，348，NO.9023，345-346(1996)；Br.Med.J.，295，No.6609，1301-1305(1987))，即，还不明白能否通过向人牙周组织周围局部给予BP来治疗牙周病。
迫切希望创制出有用的局部给药用药物，该药物具有牙槽骨选择性骨吸收抑制作用、给药方法简便、临床上人用的实用性高、且是以BP作为有效成分的牙周病治疗药。
发明揭示
本发明者在具有与人类似的牙周组织的犬牙周病模型中，使用经口给药确认有牙周病治疗作用的英卡膦酸钠，在研究局部给药用牙周病治疗药的时候，意外发现，当用牙科领域中以往用于注射麻醉药的牙槽粘膜刺入法来局部注射BP时，BP能选择性地转移至牙槽骨，表现出良好的牙槽骨吸收抑制作用和牙周病治疗作用，从而完成了本发明。另外，该给药方法是操作简便、给患者的负担少、临床实用性高的局部给药方法。
因此，本发明涉及一种用来治疗牙周病的药物组合物，它含有双膦酸衍生物或其盐以及药学上可接受的载体，其特征在于它用牙槽粘膜刺入法来进行局部注射。本发明的用牙槽粘膜刺入法来局部注射的药物组合物的注射体积宜为每个注射部位100-300微升。另外，药物组合物中的双膦酸衍生物或其盐宜为英卡膦酸或其盐，更佳的是药物组合物中英卡膦酸或其盐的浓度为3.33-100微克/毫升。英卡膦酸或其盐的给药量宜为每个给药部位0.5-15微克。
另外，根据本发明者的研究，犬牙周组织易受BP局部刺激性的影响，由于在达到和全身给药时牙槽骨浓度相同的牙槽骨浓度的局部给药浓度下有局部刺激性，不能得到良好的治疗效果，因此预计将含有BP的牙周病治疗药局部给予人的牙周组织(与犬的牙周组织相似)会由于该局部刺激性而很困难。
然而，在本发明者进行进一步研究时，出人意料地发现，当以远小于按全身给药时的牙槽骨浓度所预计的给药量的剂量将英卡膦酸钠局部注射入牙周组织时，有良好的牙槽骨吸收抑制作用。
因此，本发明的另一实施方案是一种作为人牙周组织局部注射用的治疗牙周病的药物组合物，它含有双膦酸衍生物或其盐和药学上可接受的载体，前者的含量小得足以使在人牙周组织给药部位的局部刺激性能被接受，而又足以通过局部注射来显现牙槽骨吸收抑制作用。具体地说，该组合物含有3.33-100微克/毫升的英卡膦酸或其盐以及药学上可接受的载体。
另外，本发明还涉及含有本发明药物组合物的牙科用注射用药筒。
本发明另外较佳的实施方案是：一种治疗患者牙周病的方法，其特征在于通过牙槽粘膜刺入法来给予有效量的双膦酸衍生物或其盐；一种治疗患者牙周病的方法，其特征在于，将含有3.33-100微克/毫升浓度的英卡膦酸或其盐的注射液以每个部位100-300微升局部注射入患者牙周组织中；双膦酸衍生物或其盐用来制造通过牙槽粘膜刺入法局部注射用的牙槽骨吸收抑制剂的应用。
下面将详细描述本发明。
本发明术语“双膦酸衍生物或其盐”指具有以下特征的化合物或其盐：它是在机体内稳定的焦磷酸的结构类似物，具有2个膦酸残基，具有骨吸收抑制作用。已知作为骨吸收抑制剂的双膦酸衍生物例如有氯膦酸、替鲁膦酸(tiludronate)、奈立膦酸(neridronate)、帕米膦酸二钠、英卡膦酸、阿仑膦酸、奥帕膦酸(olpadronate)、EB-1053、利塞膦酸(risedronate)、伊班膦酸(ibandronate)、唑来膦酸(zoledronate)、YM529(1-羟基-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸)及其盐。较佳的是英卡膦酸、阿仑膦酸、奥帕膦酸、EB-1053、利塞膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸和YM529，特别佳的是英卡膦酸。
本发明中的“英卡膦酸或其盐”是选自英卡膦酸及其药学上可接受的盐的化合物，包括英卡膦酸钠(英卡膦酸二钠)。其中也包括它们的水合物、溶剂化物和多晶形物质。较佳的是英卡膦酸二钠。
本发明者用英卡膦酸钠研究了使BP选择性地向牙槽骨移行的实用的给药方法。牙周病治疗药通常所采用的给药方法例如有，附着贴合于牙龈，BP向牙槽骨的转移很少，可能有牙龈刺激性。另外，向牙周袋内给药则更是由于与牙槽骨有一定距离而转移性较低，而且药物可能从牙周袋中漏到口腔内，缺乏实用性。
本发明者发现，向牙槽骨周围的牙周组织(即牙龈、牙槽粘膜、舌下粘膜、腭部等)局部注射作为使药物移行至牙槽骨的方法是最好的。然而，由于牙槽骨周围能实际局部注射药物的牙周组织很少，能给予的容量有限，而且患者可能会有疼痛，因此该给药方法需要进一步改善。
因此，本发明者发现，利用牙槽粘膜刺入法(牙科领域中只有浸润麻醉法采用该方法)，能够容易在牙槽骨附近以每个部位100-300微升局部注射含有BP的牙周病治疗药。而且，如下文所述，能使有效量的BP选择性地转移至牙槽骨，从而得到良好的牙槽骨吸收抑制效果或牙周病治疗效果，而且其操作简便，对患者的负担少。即，这是世界上首次发现牙槽粘膜刺入法是临床上实用性高的、向人牙周组织局部给予含BP的牙周病治疗药的方法。
本发明中的“牙槽粘膜刺入法”指，将针头非垂直地而是在平躺位置刺入毗邻牙龈的柔顺的口腔粘膜部分(图1所示为牙槽粘膜或舌下粘膜)，较佳的在与牙龈的接界附近，将药物溶液注射入牙槽骨的骨膜和牙槽粘膜之间。具体地说，在向牙齿颊侧注射的场合，使针平躺刺入图1所示的牙槽粘膜、较佳的是粘膜龈接界附近，在舌侧时，使针平躺刺入舌下粘膜、较佳的是靠近颚骨部分，分别注入药液。有关针刺入的角度，在可能的范围内接近水平的角度是有利的，这不太会给患者带来疼痛，而且药液容易注射。较佳的是以相对于粘膜部分10°以下的平躺方式刺入。但是，由于上颚的腭侧没有牙槽粘膜或与其类似的柔顺粘膜，因此在离开牙齿颚部约1厘米的部位刺入针，将药剂注入。该方法也作为本发明的牙槽粘膜刺入法的一个实施方案包括在本发明内。
该牙槽粘膜刺入法(也称为水平法或粘膜下注射法)是牙科领域中所用的浸润麻醉法中的一种，是以往公知的注射方法。由于麻醉药不是注入牙龈而是在柔顺的牙槽粘膜下(如牙龈和颊之间的移行部)，因此该方法很简便，耗时少，只是在最初刺入时产生疼痛，因而知道该方法是对施药医师以及患者负担均少的方法(医齿药出版株式会社出版《牙周病治疗学》第2版，325-326页(1992年))。作为该浸润麻醉法之一实施的称为牙槽粘膜刺入法、水平法或粘膜下注射法的注射方法是本发明的“牙槽粘膜刺入法”的较佳方案。
由于医齿药出版株式会社出版的《牙周病治疗学》第2版，325-326页(1992年)中揭示了牙槽粘膜刺入法的较好操作方法，因此下文对其记载作了摘录，但是本发明的牙槽粘膜刺入法不局限于这些记载。
“在进行时，首先用手指或镜压住嘴唇或颊，使口腔前庭露出，使针非垂直而是水平地刺入结缔组织宽松的柔顺的粘膜(牙槽粘膜)仅数毫米。逐渐开始释放液体，在粘膜下形成水泡，然后使针平躺，继续向远端释放，形成堤状隆起。(省略)在舌侧，刺入舌下粘膜靠近腭骨的部分，形成相似的隆起。另外，在上颚的腭侧，由于没有柔顺的粘膜，因此在距离牙颚部约1厘米的部位间隔1厘米进行通常的浸润麻醉。”
本发明者先前在犬牙周病模型中确认了英卡膦酸钠的经口给药有依赖于剂量的牙槽骨吸收抑制作用，其合适的剂量为1.0毫克/千克(J.Periodont.Res.33，196-204(1998))。随后，确认此情况下牙槽骨内的药物浓度约为4微克/克。
另外，在大鼠齿移动模型中，还发现10或100微克/50微升/千克(药物浓度为200或2000微克/毫升)的英卡膦酸钠给予牙龈内(实际上在牙龈周围)，10微克/50微升/千克组(牙槽骨内平均浓度为0.6微克/克)没有见到效果，而100微克/50微升/千克组(牙槽骨内平均浓度为14微克/克)有良好的牙齿复发抑制作用，且在肉眼没有观察到有局部刺激性。
然而，与上述知识相反，在采用有与人相似牙周组织的犬模型试验中，如下文试验例所示，以提供和经口给药相同程度的牙槽骨内浓度50微克或150微克/150微升/部位(部位：每个给药部位；药物浓度为333或1000微克/毫升)的牙周组织局部注射未发现有牙槽骨吸收抑制作用。而且，后者观察到有显著的局部刺激性，认为这是源于英卡膦酸钠的局部刺激性。实际上，由于牙周组织很少，可注入的药剂量有限，因此预计用不产生局部刺激性的低浓度注射剂很难达到上述牙槽骨内药物浓度。
本发明者进行了深入的研究，结果意外发现，用牙槽粘膜刺入法来局部注射给药量比上述经口给药时达到的牙槽骨内浓度的量少得多的英卡膦酸钠时，发现有良好的牙槽骨吸收抑制作用。即，发现存在这样的BP浓度(就英卡膦酸钠而言为0.5-15微克/150微升，即，药物浓度为3.33-100微克/毫升)，其具有临床上可接受的低局部刺激性，而且显现出充分的牙槽骨吸收抑制作用。英卡膦酸钠以外的其它BP的最适BP浓度可用犬、猴等有与人相似的牙周组织的动物模型通过BP局部注射(较佳的是用牙槽粘膜刺入法进行局部注射试验)确认局部刺激性和牙槽骨吸收抑制作用来找到。再有，给药次数和给药间隔与局部刺激性的表现有关，因此应该适当考虑。
就本发明的较佳实施方案中的一个—英卡膦酸钠而言，3.33-100微克/毫升、更佳为10-80微克/毫升、还要佳为25-75微克/毫升的药物浓度是具有临床上可接受的低局部刺激性且用局部注射会表现出充分的牙槽骨吸收抑制作用的最适浓度。该浓度的英卡膦酸钠在每个给药部位可局部注射100-300微升，较佳的150-200微升。给药可在每个患齿的颊侧和舌侧的任一侧(较佳的是两侧)进行。可一次给药，或在1天或数周间隔内给予2-10次。较佳的是，在3-14日间隔内给予2-10次。更佳的给药方案应根据药物浓度来适当选择，在低浓度的情况下宜缩短给药间隔，增加次数，而在高浓度情况下宜延长给药间隔，减少给药次数。例如，在对每个患齿2侧给予1.5微克/150微升至200微升/部位的情况下，宜在1周间隔内给药3-9次；在对每个患齿2侧给予5微克/150微升至200微升/部位的情况下，宜在1周间隔内给药3-6次；另外，在对每个患齿2侧给予15微克/150微升至200微升/部位的情况下，宜在2周间隔内给药2-3次。
上述牙槽粘膜刺入法适合作为局部注射方法，但是在用牙间乳头刺入法等其它牙周组织注射方法的情况下，如果每个给药部位可注射100-300微升，则可在这些浓度下表现出效果。因此，这些注射方法也包括在本发明的局部注射方法中。
本发明的局部注射用牙槽骨吸收抑制剂包括有无菌的水性或非水性的溶液、悬浮剂和乳剂。作为水性溶液例如可含有注射用蒸馏水以及生理盐水。作为非水性溶液剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、多氧乙基醚等。该组合物还可含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂、等渗剂(例如木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇或乙二醇)等辅料。它们可通过经截留细菌的滤膜过滤、与杀菌剂混合或用辐照来进行消毒，或在无菌条件下制造。另外它们也可这样使用，先制成无菌的固体组合物，然后在使用前溶解在无菌水或注射用无菌溶剂中。本发明的牙槽骨吸收抑制剂，尤其是作为牙科用注射用药筒制剂，是临床上使用所希望的。
附图简述
图1是牙龈周围组织的示意图。
图2是实施例1中牙槽嵴高度的评价方法。该图中的符号具有以下含义。
线a：P4和P3的齿冠顶部的连接线；线b和线c：通过P4齿冠部近中心侧及P3齿冠部远中心侧并与线a垂直的线；b和c：线a和线b及c的交点(基准点)；b′和c′：牙槽嵴和线b及线c的交点。
图3显示了实施例1中英卡膦酸钠对牙槽骨损失的作用。该图显示了结扎后不同时间的牙槽骨损失的长度平均值±标准误差。例子中的括号表示每组中的例数。*和**表示对于对照组有显著差异(*p＜0.05，**p＜0.01，用Dunnett多重比较检验)。
实施发明的最佳方式
下文用实施例显示本发明的牙周病治疗用药物组合物的效果以及配方例。另外，本发明范围不局限于以下实施例。
实施例1：犬牙周病模型试验
(方法)
采用30只雌性小猎犬(1-2年龄，分组时体重7.9-13.7千克)，在结扎的前日给予含水的Gains Pachen(AGF)软饲料。用盐酸赛拉嗪(Bayer)和戊巴比妥麻醉，用手术刀将下颚左右第2前臼齿(下称P2)和第3前臼齿(下称P3)间、P3和第4前臼齿(下称P4)间、P4和第1臼齿(下称M1)间的牙龈切开，用骨膜剥离器在P3和P4制作出牙周袋。在P3和P4的牙颈部用丝线(手术用缝线；Nescosuture(3-0)，Morita)作双重结扎，制作出牙周病模型。此时，用牙钻在P4的齿冠颊侧和舌侧的牙龈缘部制作固定点。由于牙周局部状况(牙石附着状况和牙周状况)几乎均一，因此不进行刮牙和刷牙，根据全身状况(体重和年龄)将各动物分成以下5组：1)对照组：生理盐水；2)每部位0.5微克英卡膦酸钠组；3)每部位1.5微克英卡膦酸钠组；4)每部位5.0微克英卡膦酸钠组；和5)每部位15微克英卡膦酸钠组。
在各组进行手术后即开始给药。将英卡膦酸钠(注射液，山之内制药(株)制)用生理盐水溶解并稀释，配制成给药液体积为150微升/部位。给药在刚结扎后、结扎后1和给药后2周进行，共计3次。给药用与玻璃制微量注射器相连的27G注射针通过牙槽粘膜刺入法来实施。将注射针水平插入稍稍靠近结扎后牙齿的牙槽粘膜与牙龈之间接界部位(粘膜龈接界)的牙槽粘膜部位中，将150微升药剂注入牙槽骨骨膜上和牙槽粘膜间。给药在颊侧和舌侧同时实施(每颚有4个部位共计600微升)。最后一次给药后13周，放血处死动物，取含有左右P3和P4的下颚以及肋骨，以测定骨内浓度。
(用标准化X射线照相评价牙槽骨损失的抑制效果)
采用标准的X射线照相法(J.Periodontol.33，164-171(1962))，X射线对照射对象的照射方向以及胶片位置始终保持恒定，这样可在重复照相时获得同一个体同一部位在相同条件下的X射线相片。此时，为了评价左右P3和P4的牙槽骨损失，在左右下颚骨的切齿和M1之间用丙烯酸树脂形成帽状物(cap)，将该帽状物与胶片盒组合，制成固定装置。
动物用盐酸赛拉嗪和盐酸氯胺酮(Ketalar，Sankyo)麻醉，将牙科用胶片(UltraSpeed DF58，Kodak)装在固定装置的胶片盒上，用牙科用X射线拍摄装置(Super Max70，HD-1型，Morita制作所)拍照。
用图2所示的评价方法测定牙槽嵴的高度。即，在实体显微镜(物镜×1，目镜×10)下测定X射线胶片，X射线胶片用OHP板覆盖，用陶瓷刀在OHP板上记下线a、线b和线c，得到线b和线c上的各2点b，b′和c，c′。将b-b′和c-c′间距离分别定义为从基准点(b和c点)到牙槽嵴的距离。将各个体结扎时b-b′和c-c′间距之和与各周时间点的b-b′和c-c′间距之和相减后，取差值的平均值表示成牙槽骨损失的长度。
(临床评价的测定)
(1)袋的深度(探测深度；PD)
牙周袋深度的测定方法根据J.Clin.Periodontol.4，173-190(1977)中的4点测定法来进行。
(2)牙龈退缩
至于牙龈退缩的长度，测定各个体各周时间点P4颊侧和舌侧两处从结扎时制作的牙冠上固定点到牙龈边缘的距离，取其平均值。
(3)附着水平(Attachment Level；AL)
附着水平是确定牙龈沟底部(袋底部)在何位置的指标，其表示成从袋底部到齿冠上固定点的距离。即，袋深度和牙龈退缩的长度加起来称为附着水平。
(4)牙龈炎指数(GI)
根据J.Periodontol.38，602-610(1967)，评价牙龈炎症部位和症状程度。
(牙槽骨内浓度和肋骨内浓度的测定)
用夹钳将左第4臼齿齿根拔起，将有颚骨和牙槽骨的整体上下一分为二，上面的1/2作为牙槽骨。另外，肋骨内浓度采用解剖后-40℃下冷冻保存的肋骨骨端部。用钙沉淀法从它们中抽提出英卡膦酸钠，用HPLC法测定骨内浓度。
(结果)
计算各数据分别作为左右齿的各个数值。所有统计分析均使用SAS(EXSAS-STAT)。
牙槽骨损失抑制作用的结果如图3所示。在结扎后对照组中发现牙槽骨大体上随时间而损失，而这在给予英卡膦酸钠的组中均受抑制，该抑制作用在5微克/部位的剂量下最强。
另外，给予英卡膦酸钠的组中牙周病的临床评价的恶化被抑制。临床评价如下。
(1)袋深度
在对照组中发现袋深度暂时性增加，在结扎后2周达到峰值。英卡膦酸钠在1.5微克/部位以上的用量下在结扎后2周和4周时显著抑制了袋深度的增加。
(2)牙龈退缩
发现对照组中结扎引起的牙龈退缩随时间而增加。英卡膦酸钠在5微克/部位以上的用量下显著抑制了结扎后4周以后的牙龈退缩的进展，在1.5微克/部位的用量下在结扎后15周时有显著抑制。
(3)附着水平
在对照组中发现结扎引起的附着水平差不多随时间而减少。5微克/部位以上的英卡膦酸钠用量在结扎后2周以后、1.5微克/部位的英卡膦酸钠用量在结扎后4周和15周时显著抑制了附着水平。
(4)牙龈炎指数
在对照组中发现牙龈炎指数暂时性恶化，在结扎后2周达到峰值。在1.5微克/部位以上的用量下，英卡膦酸钠在结扎后2周时显著抑制了牙龈炎指数的恶化。
(牙槽骨内浓度和肋骨内浓度)
结果显示在表1中。在5-15微克/部位的给药组中，肋骨内的英卡膦酸钠浓度几乎是牙槽骨内浓度的1/10，因此确认本发明的注射剂能达到BP向牙槽骨选择性移行。
表1
给药量(微克/部位     例数     牙槽骨内浓度(微克/克骨)     肋骨内浓度(微克/克骨)
    0.5     6     0.058±0.008     ND
    1.5     6     0.174±0.011     ND
    5     5     0.3 56±0.070     0.033±0.003
    15     6     1.035±0.313     0.091±0.016
ND表示在检测限(0.025微克/克)以下。
比较例1：犬牙周病模型中的高剂量局部给药试验
(方法)
用26头小猎犬(3-6岁，分组时体重为6.1-12.9千克)，分为a)对照组：生理盐水、b)英卡膦酸钠50微克/部位组和c)英卡膦酸钠150微克/部位组，在犬牙周病模型中进行局部给药试验。与实施例1一样进行试验，只是在刚结扎后、结扎后2周和4周时给药，共计3次，最后一次给药后8周时取下颚和肋骨进行骨内浓度测定。
(结果)
对照组和英卡膦酸钠给药组中的牙槽骨损失抑制作用和临床评价没有显著差别。牙槽骨内的英卡膦酸钠浓度为5.67和4.28微克/克骨。这与26周口服给予1.0毫克/千克英卡膦酸钠终了时(J.Periodont.Res.33，196-204(1998))的牙槽骨内药物浓度约4微克/克相似。
另外，在观察给药部位的粘膜固有层中的局部刺激性时，发现：a)对照组中部分有轻度单核细胞浸润；b)英卡膦酸钠50微克/部位组中部分有轻度单核细胞浸润，其出现频率和程度比对照组高。另一方面，c)在英卡膦酸钠150微克/部位组中，在最终给药后1周时全部发现有出血、纤维蛋白析出、炎性细胞浸润、唾液腺和肌肉组织损伤，并发现伴有部分牙龈粘膜溃疡等显著的组织损伤。
能提供与以往经口给药相同程度的牙槽骨内药物浓度的局部注射没有发现牙槽骨损失抑制作用和牙周病临床评价恶化抑制作用。另外，由于在给药部位观察到有炎症，因此认为有可能是该局部炎症诱导骨吸收发生，暗示该局部炎症可能抵消了英卡膦酸钠的牙槽骨吸收抑制作用。
实施例2：配方例
配方例1
将3.3、10.0、33.3或100微克英卡膦酸钠溶解在生理盐水中成1毫升，将其填充到1毫升牙科用注射用药筒中，获得含有本发明药物组合物的牙科用注射用药筒。
配方例2
将3.3、10.0、33.3或100微克英卡膦酸钠以及作为等渗剂的42.6毫克木糖醇、51毫克甘露糖醇、51毫克山梨糖醇或21毫克盐酸甘氨酸中任一种溶解在注射用蒸馏水中调至1毫升。将其填充到1毫升牙科用注射用药筒中，获得含有本发明药物组合物的牙科用注射用药筒。
配方例3
将英卡膦酸钠7.5微克、25微克或75微克以及作为等渗剂的42.6毫克木糖醇、51毫克甘露糖醇、51毫克山梨糖醇或21毫克盐酸甘氨酸中任一种溶解在注射用蒸馏水中调至1毫升。将其填充到1毫升牙科用注射用药筒中，获得含有本发明药物组合物的牙科用注射用药筒。
产业上的利用可能性
本发明的含有双膦酸衍生物或其盐以及药学上可接受的载体的牙周病治疗用药物组合物可用作牙周病治疗药，通过用牙槽粘膜刺入法的局部注射代替以往的全身给药，该治疗药使BP牙槽骨选择性移行，且全身性副作用少。
因此，它能很好地抑制牙周病伴随的牙槽骨吸收，抑制牙槽骨吸收伴随产生的牙槽嵴退缩和牙槽骨密度下降，而且还防止牙龈炎、出血、牙周袋深度、附着水平减少等牙周病临床评价的恶化。
另外，含有3.33-100微克/毫升浓度英卡膦酸或其盐以及药学上可接受的载体的人牙周组织局部注射用的牙周病治疗用药物组合物局部刺激性低，有良好的牙槽骨吸收抑制作用，是首次可能向牙槽粘膜接界等牙周组织局部注射的含有BP的牙周病治疗用药物组合物。

Claims (11)

1.一种治疗人牙周病的药物组合物，它包含双膦酸衍生物或其盐以及药学上可接受的载体，其特征在于该药物组合物用牙槽粘膜刺入法来局部注射。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中每个注射部位的注射量为100-300微升。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中双膦酸衍生物或其盐是英卡膦酸或其盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中双膦酸衍生物或其盐是浓度为3.33-100微克/毫升的英卡膦酸或其盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中英卡膦酸或其盐在每个给药部位的给药量为0.5微克-15微克。
6.一种人牙周组织局部注射用的治疗牙周病的药物组合物，它包含浓度为3.33-100微克/毫升的英卡膦酸或其盐以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求3-6任一项所述的药物组合物，其中英卡膦酸或其盐是英卡膦酸二钠。
8.一种牙科用注射用药筒，它含有权利要求1-6任一项所述的药物组合物。
9.一种治疗患者牙周病的方法，其特征在于，用牙槽粘膜刺入法给予有效量的双膦酸衍生物或其盐。
10.一种治疗患者牙周病的方法，其特征在于，以每个注射部位100-300微升向患者牙周组织局部注射含有浓度为3.33-100微克/毫升的英卡膦酸或其盐的注射液。
11.双膦酸衍生物或其盐在制造通过牙槽粘膜刺入法局部注射用的牙周病治疗药中的应用。
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