CN1415613A - 地洛他定盐及含有该盐的用于治疗过敏性疾病的稳定的药物组合物 - Google Patents

Abstract

地洛他定盐及含有该盐的用于治疗过敏性疾病的稳定的药物组合物，具体地说是富马酸地洛他定及其稳定的组合物。其制备方法是将两分子地洛他定与一分子富马酸在醇溶液中反应即得富马酸地洛他定。各组分含量：乳糖的重量百分含量20％－99.99％，富马酸地洛他定的重量百分含量0.01％－80％，余量为药学上可接受的辅料，重量百分含量0－79.99％，在非结合水存在时，其化学和物理性质稳定。本发明所述的药物组合物可以通过任何适当的给药途径施用，从而为患者提供治疗有效剂量的富马酸地洛他定。

Description

地洛他定盐及含有该盐的用于治疗过敏性疾病的稳定的药物组合物

技术领域：本发明涉及一种新的地洛他定盐及其制备，本发明还涉及含有该盐和乳糖，其化学和物理性质稳定，用于过敏性疾病治疗的药物组合物。

技术背景：众所周知，地洛他定(式I化合物)或其可药用盐为一优良的抗过敏性疾病药物。美国专利US4659716首次对地洛他定进行了详细的描述。在中国发明专利申请公开CN1246794A中对地洛他定及其盐制剂稳定性有详细描述。在发明专利PCT申请WO02/42290A1中，公开了一些地洛他定盐的制备方法，而且也公开了含有这些盐与乳糖的组合物。为了更好地说明本发明将全面引述上述文献。

           地洛他定

地洛他定，即8-氯-6，11-二氢-11-(亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶(式I化合物)，是一个优良的抗过敏性疾病药物，这在US559599，CN1176598A，CN1246794A已有论述。地洛他定是有效的、非镇静性抗组胺药，即抗过敏性疾病药物，它可以避免许多常与普通抗组胺药以及其它非镇静性抗组胺药(比如氯雷他定、特非那定、阿司咪唑)有关的常见副作用。尤其重要的是，地洛他定的肿瘤促进作用比氯雷他定低5~7倍，而地洛他定的抗组胺作用比氯雷他定高约20倍。因此，含有地洛他定或其可药用盐的药物组合物是特别需要的。

许多因素影响药物制剂的稳定性，包括治疗药物组分(即主药)的稳定性，治疗药物组分和非活性组分(即辅料)之间的相互作用，制备方法，包装，运送、储存和操作期间所遇到的环境条件，制备和使用之间的时间长度以及剂型的类型。除了物理稳定性之外，应当考虑药物制剂的化学稳定性。出于三个主要的原因，药物制剂的物理和化学稳定性的知识是非常重要的。

首先，药物制剂优选应当表现得新鲜、精美和专业。物理外观和颜色的任何改变包括褪色、颜色改变、模糊的外观等等都可使病人对产品失去信任。其次，因为某些产品以多剂量容器来配制，全部时间内治疗组分均匀的药剂必须得到确证。例如，不均匀的药剂模式表现为浑浊溶液、分了层的乳液、变色的片剂或变色的胶囊等。最后，在制剂剂预期的整个储存期中，治疗药物组分必须能够被病人使用。剂型在物理或化学整体性方面的破坏都可导致生物利用度的降低或治疗药物组分生物利用度的有害改变。

各种药物剂型成功地用于给予许多上市药物。常规药物剂型包括但不限于气雾剂、胶囊、扁囊剂、洗眼剂、霜剂、乳剂、浸膏、液体浸膏、凝胶、吸入剂、注射剂、洗剂、乳浆剂、乳状物、油膏、糊剂、丸剂或植入剂、粉剂、溶液、眼用溶液、口服溶液、耳用溶液、软锭剂、局部用溶液、醑剂、栓剂、悬浮剂、舌下锭剂、糖浆剂、片剂、酊剂、糖锭、芳香水剂等。对于口服给药来说，糖浆、溶液、悬浮剂、糖锭、片剂和胶囊是优选的。然而，为了更易于给药、携带方便和使病人按照医生处方的剂量方案服药，糖锭剂、片剂和硬、软胶囊是最优选的。在某些情况下，片剂优选于胶囊剂，因为片剂有时更易于吞服。

糖锭剂、片剂和胶囊剂包含药物(治疗组分)、辅料(比如稀释剂和其它辅料，如本领域公知的润滑剂等)。例如公知的辅料包括稀释剂/赋形剂、吸收剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、乳化剂、助溶剂、矫味剂、抗结块剂、增塑剂、助悬剂和增稠剂等。

乳糖是通常使用的稀释剂或赋形剂。乳糖是广泛使用的用作直接压片的赋形剂。它在直接压片中容易混合。尤其喷雾干燥的乳糖是以其备用形式存在并且不必进一步制粒或采用复杂的压片步骤。乳糖可以很容易地和很方便地混合到糖锭剂和胶囊剂中。乳糖可以直接加到药物中，由此得到所需要的稀释比。此外，例如，可以将乳糖和药物的混合物干法压成片剂，或者，如果需要，与其它赋形剂一起制成糖锭剂、片剂或胶囊剂。乳糖不易吸水而易吸收臭味，适用于具有引湿性的药物。它作为一种优良的稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观。此外乳糖对于低剂量制剂(小于50mg/单位剂量)极其有效，而地洛他定的单位剂量就比较低，为5mg。由于乳糖有上述这些优点，所以有必要在制剂中使用乳糖。

乳糖有多种型号，例如有α-乳糖，即α-乳糖的一水合物以及α-乳糖的无水物；有β-乳糖，一般为无水物。为了改善其流动性，还制成喷雾干燥乳糖。无论喷雾干燥或非喷雾干燥型乳糖都存在α型和β型之间的平衡，其中，这些构型之间的互变是在不断进行中的。α-乳糖是由β-D-半乳糖和α-D-葡萄糖构成的二糖。β-乳糖是由β-D-半乳糖和β-D-葡萄糖构成的二糖。β-乳糖仅以其无水形式存在，而α-乳糖可以得到无水形式或一水合形式。

在α型和β型乳糖的互变过程中，形成醛中间体，已知它与大多数伯胺不相容。伯胺加到醛(或酮)的羰基碳上形成亚胺：

在药物制剂上，大多数伯胺与乳糖的不相容性是已知的。见文献：1)专利公开CN1257431A；2)张汝华等，工业药剂学，见第307页，中国医药科技出版社，1999年3月第1版。在中国发明专利申请公开CN1257431A中列出如下文献：Castello等，J.Pharm.Sci.，1962，51(2)：106-108；也见Blaug等J.Pharm.Sci.，61(11)：1770-1775(1972年11月)；Hartauer等，Drug Dev.and Indust.Pharm.，17(4)：617-630(1991)。

如中国发明专利申请公开CN1257431A所述，Castello等试验了苯异丙胺硫酸盐(一种伯胺盐)与乳糖的相容性。他们发现，乳糖与苯异丙胺硫酸盐的混合物渐渐变色，特别是在碱性润滑剂如硬脂酸镁存在下。Blaug等试验了右旋苯异丙胺硫酸盐(一种伯胺)与喷雾干燥乳糖。他们发现，在右旋苯异丙胺硫酸盐存在下，乳糖形成Schiff碱(即亚胺)。Hartauer等试验了氨茶碱与乳糖，并且发现在氨茶碱和乳糖之间存在某些不相容性，特别是在大约60℃下加热时，这一点可通过变色显示。氨茶碱包含2分子茶碱(仲胺)与1分子乙二胺(伯胺)的比率。然而，Hartauer等试验了这些组分并发现，在加热或不加热至60℃下，单一的茶碱(仲胺)不与乳糖反应，乙二胺却与乳糖反应，特别是当加热至60℃时。因此，氨茶碱与乳糖的不相容性是由氨茶碱中的伯胺组分乙二胺与乳糖产生的。

地洛他定是仲胺，在药学上，似乎与乳糖是相容的，因为在已授权的专利US4659716中，就在其制剂中使用了乳糖。我们在实验研究中发现：在使用乳糖的情况下，制成的地洛他定片剂会变棕红色，这是不稳定的表现。在中国发明专利申请公开CN1246794A中，讨论了乳糖与地洛他定的相容性问题，经实验确认地洛他定与活泼赋形剂(比如乳糖或其他单糖和二糖)是不相容的。这与我们的结论是一致的。

虽然不希望受到任何特定的理论约束，但是综上所述可以推出乳糖与地洛他定的不相容性是由于地洛他定所含的仲胺与乳糖产生的。

虽然乳糖与地洛他定存在不相容性，但如前所述，乳糖仍不失为一种有优良的赋形剂/稀释剂。而地洛他定又是一个优良的抗过敏性疾病药物，因此，希望乳糖包括在用于开地洛他定发固体制剂的有效赋形剂/稀释剂中。

为了解决地洛他定与乳糖的不相容性问题，在中国发明专利申请公开CN1246794A中采用避免使用乳糖的方法。因为乳糖有许多如上所述的优点，所以这不是最优的解决方案。

在现有技术CN1246794A中使用含有大颗粒地洛他定或其大颗粒可药用盐以避免地洛他定与乳糖的不相容。其大颗粒指的是组合物中的地洛他定或其可药用盐的粒度分布为40％(重量)以上的颗粒具有250μm或更大粒度。这也不是最佳方案，因为颗粒太大，有溶出度不好的缺点，进而影响生物利用度。

在现有技术CN1246794A中还使用惰性或不活泼包衣将地洛他定颗粒包衣的方法，使得地洛他定在组合物中与活性组分比如乳糖不接触，这样就避免了地洛他定与乳糖的不相容性。但这也不是优选方法，因为将地洛他定颗粒包衣将额外增加成本。

在现有技术CN1246794A中还采用将无水地洛他定的药物组合物在保持无水性质的条件下制备和储存。为达到该目的，使用特定的防止组合物暴露在水分下的已知材料对这些组合物进行包装，使组合物在适当的处方用试剂盒内。比如采用双层铝塑包装，在包装盒中放置干燥剂等。一般情况下，这些特殊包装都大大地增加成本。所以该方法也不是最优的。

在发明专利PCT申请WO02/42290A1中，公开一些地洛他定盐的制备方法，而且也公开了含有这些盐与乳糖的组合物。但是没有论述关于地洛他定盐与乳糖相容性问题与稳定性问题，更没有论述含有地洛他定盐与乳糖在非结合水存在时是否相容与稳定的问题。即该技术没有解决含有地洛他定及其可药用盐和乳糖的组合物的稳定性，尤其是非结合水存在时的稳定性问题。

发明内容：本发明的主要目的是解决含有地洛他定及其盐与乳糖的相容性问题以及含有它们的组合物的稳定性问题，尤其是解决在非结合水存在时、小粒度、常规包装时的稳定性问题。

本发明的技术方案为：通过使用的地洛他定盐，尤其是富马酸地洛他定，解决了与乳糖的相容性与稳定性问题。尤其是解决了在非结合水存在、小粒度、常规包装时的稳定性问题。

药物制剂的稳定性可以定义为某一特定包装的处方制剂保持其物理、化学、微生物学、治疗学和毒理学特性的性能以及维持至少约90％标示百分含量的性能，对化学药品来说，其降解产物还应小于1％，尽管也有例外。所以，有效期是指药物产品在推荐条件下储存时维持稳定的时间。因此，制剂稳定性主要考察化学稳定性，物理稳定性，微生物稳定性，治疗稳定性和毒性稳定性。化学稳定性指制剂中全部治疗组分在所示的规格范围内，其化学特性不变，效价不变，其降解产物还应小于1％。物理稳定性指制剂的外观、味、均匀性、溶解性、混悬性等物理性质均无变化。微生物稳定性是指制剂保持无菌状态。治疗稳定性是指疗效无变化。毒性稳定性指毒性变化不大。见文献：平其能等，现代药剂学，见第122页，1998年10月，中国医药科技出版社。

相容性指的是治疗组分(即主药)与治疗组分之间、治疗组分与非治疗组分(即辅料)不发生相互反应，以及各辅料之间也不发生相互反应。治疗组分与辅料不相容指的是治疗组分与辅料发生相互反应，这种相互反应影响治疗组分或制剂的稳定性。如果治疗组分与辅料不相容，则影响主药或制剂的稳定性。所以相容性实验可以用于辅料的筛选。

药物制剂的稳定性受到若干因素的影响，例如治疗组分的稳定性、治疗组分和辅料之间可能发生的相互作用等。此外，如上所述，物理因素，例如热、光和水分均可加速或引起化学反应和治疗组分的降解。

测试制剂相容性的实验方法有多种。作为模拟制剂长期储存下的稳定性考察，加水和加湿的加速实验是在制药领域中普遍采用的方法。将药物与辅料混合，加入5％的水，55℃保存两周，然后观察其物理与化学变化，可以评价制剂的相容性。物理变化比如有：1)结块；2)液化；3)变色；4)气味或气体产生等。用薄层色谱法或高效液相色谱法来分析样品考察其化学变化。参见文献：Gilbert S.Banker；Christopher T.Rhodes主编，Modem Pharmaceutics，P227，thirdedition，Revised and Expanded.Marcel Dekker，INC.。当然，可以根据具体情况设计实验。所以本发明的一个实施例提供了相容性实验。

作为模拟制剂长期储存下的稳定性考察，加水和加湿的加速实验是在制药领域中普遍采用的方法。按市售包装，在温度40度，相对湿度75％的条件下放置6个月，高效液相色谱法来分析样品考察其化学变化。参见文献：中华人民共和国药典2000版二部附录P199。当然，可以根据具体情况设计实验。所以本发明的一个实施例提供了稳定性实验。

在认识到使用地洛他定和乳糖的可取性以后，我们在其典型制备和储存条件下得出结论，地洛他定在乳糖存在的条件下降解，乳糖与地洛他定具有不相容性。而乳糖在许多药物剂型，例如片剂、胶囊等作为赋形剂/稀释剂。随着时间的推移，乳糖和地洛他定形成一种棕红色产物，其中地洛他定高度降解。棕红色的程度一般取决于地洛他定的含量、储存条件(例如湿度和温度)以及储存时间的长短。

虽然不希望受到任何特定理论的约束，可以肯定在现有情况下，乳糖与地洛他定反应、并将其降解。这种反应也可出现在其它类似活泼赋形剂/稀释剂的情况中，例如其它单糖或二糖。但是，乳糖作为一种常用的有许多优良性质的赋形剂/稀释剂，因此，希望乳糖在地洛他定的药物制剂制备中仍然能被使用。因此，混合、颗粒或压缩形式的含有乳糖和地洛他定的稳定的药物组合物是特别需要的。

如前所述，虽然现有技术公开了含有地洛他定或其可药用盐与乳糖的组合物，但都没有解决在非结合水存在、地洛他定或其可药用盐粒度小于250μm、常规包装时组合物的稳定性问题。也没有解决乳糖与地洛他定或其可药用盐的不相容性问题。

通过使用新的地洛他定盐，即富马酸地洛他定，出乎意料地可以解决上述问题。

虽然现有技术US4659716，CN1246794A中提到地洛他定可以与盐酸、甲磺酸、硫酸、马来酸、富马酸、磷酸等成盐。但是它们的物理、化学性质的数据以及它们的制备方法却未被给出。WO02/42290A1给出了一些其它盐的具体理化性质，以及制备方法。但是，本发明所述的富马酸地洛他定在WO02/42290A1未被有任何的描述，即没有公开过富马酸地洛他定。

所以，本发明涉及富马酸地洛他定及其制备。

本发明所述的富马酸地洛他定为一分子富马酸与两分子地洛他定在反应而得的化合物，结构如式II所示。

所以，本发明的一个实施例提供了富马酸地洛他定的制备方法。

通过使用上述的富马酸地洛他定，其与乳糖有很好的相容性，使得含有富马酸地洛他定和乳糖的药物组合物的物理和化学性质稳定。尤其在非结合水存在、地洛他定盐粒度小于250μm、常规包装时组合物也是很稳定性的。

虽然在WO02/42290A1中有关于地洛他定其它盐与乳糖的组合物，但并未解决稳定性问题，尤其没解决在非结合水存在、地洛他定盐粒度小于250μm、常规包装时组合物的稳定性问题。

所以本发明还涉及用于过敏性疾病治疗的药物组合物，其特征在于含有富马酸地洛他定和乳糖。本发明所述的组合物在非结合水存在、富马酸地洛他定粒度小于250μm、常规包装时组合物的物理和化学性质是很稳定性的。克服了上述技术的不足，解决了稳定性问题。

本发明所述的药物组合物，其中富马酸地洛他定是和乳糖成紧密混合的剂型，乳糖是一种辅料，起到赋形剂的作用。也可以同时包含有其他一种或几种药用辅料。其剂型包括但不限于混合、颗粒或压制的剂型，比如片剂与胶囊剂等固体制剂。其中的片剂与胶囊剂包括控释制剂。解决了地洛他定或其与活泼辅料，例如乳糖以及其它单糖或二糖之间的不相容性问题。

因此，本发明优选实施例提供了混合、颗粒或压制形式的稳定的药物组合物，该药物组合物含有富马酸地洛他定和乳糖，同时除乳糖之外还可含有/或不含有一种或几种药用辅料。

实际上，乳糖是活泼辅料的一个代表。所说的活泼辅料是指在非结合水存在的条件下或在无水条件下与地洛他定发生反应的辅料。在本发明的指导下，本领域所属的普通技术人员可以显而易见地想到用其它单糖或二糖等活泼辅料替代乳糖来实施本发明。

在CN1246794A中描述：当含地洛他定及其可药用盐组合物中的乳糖含量大于20％时，组合物就不稳定。所以，在CN1246794A中所述的不含乳糖，指的是乳糖的含量小于20％。出乎意料地，本发明所述的富马酸地洛他定和乳糖的组合物其稳定性不受乳糖含量的限制。本发明所述的含有乳糖，指的是在组合物中乳糖含量(以重量计)大于20％。无论是在无水还是有非结合水存在的条件下，而且富马酸地洛他定的颗粒粒径小于250μm时以及乳糖的含量大于20％，本发明所述的组合物的物理和化学性质是稳定的。

此处的术语“非结合水”是指不以药物组合物中一种或多种成分的稳定水合物形式(例如α-乳糖一水合物)存在的水。同样，此处的术语“无水”是指非结合水。而且，此处的“无水条件”是指基本上不含有非结合水，包括湿气在内。术语“基本上无非结合水”是指含有非结合水5％(重量)以下。采取无水条件下的储存主要有单铝塑包装再加上铝膜包装，以及在包装盒里放置干燥剂等。

本发明所述的含有富马酸地洛他定和乳糖的药物组合物，其中富马酸地洛他定颗粒的粒径小于250μm。所说的粒径小于250μm指的是至少重量60％的富马酸地洛他定的颗粒粒径小于250μm。即使100％富马酸地洛他定的颗粒粒径小于250μm，本发明所述的含有富马酸地洛他定和乳糖的药物组合物也是稳定的。本发明人经实验得出结论，富马酸地洛他定组合物的稳定性不受富马酸地洛他定颗粒粒径的影响。所以，本发明所述的含有富马酸地洛他定和乳糖的药物组合物，其中富马酸地洛他定颗粒的粒径也可以大于250μm。其中所述的大于250μm指的是重量40％以上的富马酸地洛他定颗粒的粒径大于250μm。

本发明所述药物组合物也可以含有(i)治疗有效量的富马酸地洛他定，和(ii)乳糖，和(iii)治疗有效量的至少一种非甾类抗炎药或非麻醉性镇痛药或其可药用盐。

此外，所述药物组合物可以含有(i)治疗有效量的富马酸地洛他定，和(ii)乳糖，和(iii)治疗有效量的减充血剂或其可药用盐。“治疗有效量”就富马酸地洛他定来说是指在过敏性疾病的治疗和处理中产生治疗益处时的用量，所述的过敏性疾病性疾病包括但不限于：过敏性鼻炎和其它过敏性疾病，例如荨麻疹；症状型皮肤划纹病；皮炎；过敏性哮喘；糖尿病引起的视网膜病或其它与糖尿病有关的小血管疾病；和与过敏性鼻炎有关的症状，例如咳嗽、感冒、感冒样和/或流感症状，包括但不限于喷嚏、流涕、流泪和皮肤刺激。适合于用地洛他定治疗的疾病均可以使用富马酸地洛他定。

富马酸地洛他定在急性或慢性疾病的预防或治疗中的剂量水平将随疾病症状的严重程度而改变。剂量，可能还有给药频率，也将根据各个患者的年龄、体重和反应而变化。通常，可以以单剂量或分用剂量给药以用于治疗上述症状。富马酸地洛他定单剂量或分用剂量给药以用于治疗上述症状的总日剂量是约0.1mg至约12mg。优选口服日剂量在约0.1mg至约6mg，更优选在约2mg至约6mg。

“治疗有效量的富马酸地洛他定”包括在上述剂量内。此外，术语“含有(i)治疗有效量的富马酸地洛他定，和(ii)乳糖，和(iii)治疗有效量的至少一种非甾类抗炎药或非麻醉性镇痛药或其可药用盐。”和“含有(i)治疗有效量的富马酸地洛他定，和(ii)乳糖，和(iii)治疗有效量的减充血剂或其可药用盐。”也包括在上述剂量和给药频率方案中。

本发明所述的药物组合物可以通过任何适当的给药途径施用，从而为患者提供治疗有效剂量的富马酸地洛他定。通常，将所述的含有富马酸地洛他定和乳糖的药物组合物配制为口服给药的剂型。适合的剂型包括片剂、糖锭剂、胶囊等固体制剂。但是，片剂形式仍是优选剂型，这是因为它对于患者(例如剂量准确、简捷、方便、口味温和且给药容易)和制造者(例如制备简单并且经济，包装、运输和调剂中稳定并且方便)均有利。

本发明所述的含有富马酸地洛他定和乳糖的药物组合物，其还可以含有其它除乳糖之外的辅料或可药用载体。药物组合物也可以含有“可药用载体”，该术语是指一种或多种惰性辅料或不活泼辅料。此处的术语“惰性辅料”和“不活泼辅料”是包括但不限于稀释剂/赋形剂、吸收剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣剂、着色剂、干燥剂、乳化剂、助溶剂、矫味剂、抗结块剂、增塑剂、助悬剂、防腐剂和增稠剂等、表面活性剂等在常规制备、包装和储存条件下不与地洛他定相互反应的辅料。适合本发明的惰性辅料或不活泼赋辅料是所属领域已知的。

用作可药用载体和可药用惰性载体及上述其它组分的辅料例子包括但不限于：

粘合剂：玉米淀粉、土豆淀粉、其它淀粉类、明胶，天然及合成树胶(例如阿拉伯树胶)、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐；粉状黄芪胶、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素。

稀释剂/赋形剂：滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、二碱价磷酸钙、三碱价磷酸钙、硫酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉。

崩解剂：琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉类、预胶凝淀粉、粘土、其它藻酸钠、其它纤维素、树胶或其混合物。

润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、硅酸盐硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶、火成二氧化硅。

防结块剂：硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石或其混合物。

防腐剂：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、鲸蜡基吡啶 鎓氯化物、甲酚、氯丁醇、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯基乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚或其混合物。

包衣剂：羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用珐琅、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶纤维素或其混合物。

可利用任何药学方法制备含有上述任意组分的本发明所述的组合物，条件是所得组合物仍能维持其稳定性。例如，片剂的制备可以通过压制或模压并选择性地采用一种或多种附加组分，并且保持特定组合物的本质以及本发明的原理。压缩片剂的制备是通过在适当的机器中将自由流动形式(例如粉末或微粒)活性组分与任选的粘合剂、润滑剂、表面活性剂、分散剂或其它上述相容性赋形剂相混合并压片。优选单位片剂含有约1mg至约12mg，更优选约2至约8mg的富马酸地洛他定。

当然，优选的单位剂量的胶囊含有约2mg至约12mg的富马酸地洛他定，更优选约2至约8mg的富马酸地洛他定。

应注意，本发明所有实施例制备的组合物剂型所含有的全部成分均优选符合或胜过中国药典中所规定的药用组分的标准。药典的目的是为实际应用于治疗领域的材料、物质及其制剂提供权威性的标准和规定。药典为这些材料和物质建立了名称、定义、说明以及鉴定、品质、强度、纯度的标准、包装和标注。另外，药典还提供了处理和储存的资料、制造和制剂的配方以及检验的方法。

本发明的有益效果：在本发明中，地洛他定以富马酸盐形式存在，在组合物中可以与乳糖直接混合、制粒、压缩且具相容性，使得组合物稳定。

1.本发明所述的药物组合物，避免了地洛他定直接与乳糖混合、制粒、压缩时产生不相容性。其中富马酸地洛他定的粒度分布不影响组合物的相容性与稳定性。没有如公开文献CN1246794A所述的须将地洛他定及其盐制成大于250μm或更大粒度才可避免与乳糖不相容的缺点，出乎意料地本发明无此限制，在小粒度时，地洛他定盐与乳糖具有相容性、其组合物物理和化学性质稳定。

2.在公开文献CN1246794A中，含有乳糖或其它活泼稀释剂/赋形剂的地洛他定组合物或制剂在暴露于非结合水(例如水分或湿气)下时会快速降解，为了避免地洛他定与乳糖组合物不相容的另一个方法是：将含有乳糖与地洛他定的组合物在无水性质的条件下制备和储存。与之相比，本发明的又一个优点是本组合物即使处在非结合水存在条件下，组合物也是稳定的，避免了需要在保持无水性质的条件下制备和储存的问题。实际上，本发明人发现在干燥的条件下，即在没有结合水存在时含有乳糖或其它活泼稀释剂/赋形剂的地洛他定组合物或制剂也会快速降解。所以本发明提供了一种含有乳糖或其它活泼稀释剂/赋形剂和地洛他定可药用盐的药物组合物或制剂，其在有非结合水存在的条件下仍然稳定。

本发明许多其它优越性和特征将由优选实施例详细描述而更加清晰。

虽然本发明的实施容许有许多不同的形式，本发明仅描述优选实施例。但应懂得，这些描述是作为本发明的举例，而本发明并不限于所述的实施例。实施例1、富马酸地洛他定与乳糖的相容性实验。

该实验测定含有地洛他定和乳糖的制剂在5％的水存在和不存在条件下的稳定性，以及测定含有富马酸地洛他定和乳糖的制剂在5％的水存在和不存在条件下的稳定性。

方法：将待测物用研钵研细，使待测物中成分充分混合，过筛，并且颗粒足够细(小于250微米，大于75微米)。用一系列的20ml琥珀色的卷口瓶装待测物。瓶中的内容物是(1)20％地洛他定和80％乳糖；(2)含20％地洛他定，80％乳糖的混合物以及5％H₂O；(3)20％富马酸地洛他定和80％乳糖；(4)含20％富马酸地洛他定，80％乳糖的混合物和5％H₂O；将这些瓶子在60℃的烘箱内放置16天，随后用高效液体色谱(HPLC)在247纳米处进行分析。结果如表1所示。

                   表1

样品	降解物％	性状
			DCL/乳糖	3.69	淡黄色，结块
DCL/乳糖/5％水	5.68	黄色，结块
			FDCL/乳糖	0.04	白色粉末
FDCL/乳糖/5％水	0.09	白色粉末

注：1)DCL指代地洛他定；FDCL指代富马酸地洛他定。

2)乳糖指的是一水合α-乳糖结论：地洛他定组合物的降解物百分含量在无水、有水下分别为3.69％、5.68％，均大于1％；而且变色、结块。这些数据表明，在测定赋形剂相互反应试验的常规加速条件下，无论是否有5％水的存在下，降解产物的含量大于允许的限度，α-乳糖一水合物的存在表现出对地洛他定的化学和物理稳定性的不利影响。

富马酸地洛他定组合物的降解物百分含量在无水、有水下分别为0.04％、0.09％，均小于1％。这些数据表明，在测定赋形剂相互反应试验的常规加速条件下，无论是否有5％水的存在下，降解产物的含量都在允许的限度内，α-乳糖一水合物的存在对富马酸地洛他定化学稳定性的无不利影响；没有变色与结块，表明物理稳定性良好。

综上所述，富马酸地洛他定组合物无论在含水或干燥条件下均比地洛他定组合物稳定。富马酸地洛他定与乳糖表现出良好地相容性，其物理、化学性质稳定。地洛他定与乳糖不相容，其物理、化学性质不稳定。实施例2、含有富马酸地洛他定和乳糖的组合物的稳定性实验。

本实验对与乳糖混合的地洛他定以及富马酸地洛他定在人为引入水分存在和不存在的条件下的反应性进行评估。因为储存前在研钵中用捣棒粉碎混合物，所以组合物是在小粒度、紧密结合的条件下测试的。将样品储存在卷口瓶(如上所述)内和加速条件(60℃，75％RH)下，在不同的保存时间测定与乳糖混合的地洛他定/富马酸地洛他定的反应性。结果列于下表2中。

                            表2

储存时间(60℃/75％RH)	组分	组分百分含量％	性状
				1周	FDCL/乳糖/5％水	99.71	白色粉末
1周	DCL/乳糖/5％水	56.73	棕红色，严重结块
				2周	FDCL/乳糖/5％水	99.73	白色粉末
2周	DCL/乳糖/5％水	50.20	暗棕红色，严重结块
				4周	FDCL/乳糖	99.53	白色粉末
4周	FDCL/乳糖/5％水	99.24	白色粉末
				4周	DCL/乳糖	44.30	暗棕红色，严重结块
4周	DCL/乳糖/5％水	37.70	暗棕红色，严重结块

注：1)DCL指代地洛他定；FDCL指代富马酸地洛他定。

2)乳糖指的是一水合α-乳糖

从上述结果看出，在第一周时地洛他定与乳糖的组合物就已经降解了几乎一半，说明地洛他定与乳糖的组合物很不稳定。而富马酸地洛他定与乳糖的组合物在第四周时仍然完好。由于实验在加热、加湿的条件下完成的，说明富马酸地洛他定与乳糖的组合物制成的制剂不需要在无水条件下制备和储存，其理化性质稳定。无水条件的储存例子有采取铝塑包装、双铝塑包装、在包装容器里放干燥剂等形式。

结论：富马酸地洛他定与乳糖相容，其制剂稳定，即使在湿度较高时制备与储存也是稳定的。实施例3、含有不同比例的富马酸地洛他定和乳糖的组合物的稳定性实验。实验方法同2，只是内容物的比例不同，考察不同富马酸地洛他定和乳糖比例时，在加速条件(60℃，75％RH)下，储存四周，测定与乳糖混合的富马酸地洛他定的反应性。结果如表3

                  表3

组分	组分百分含量％	性状
			FDCL/乳糖(0.01％/99.99％)+5％水	99.52	白色粉末
FDCL/乳糖/玉米淀粉(80％/15％/5％)+5％水	99.43	白色粉末
			FDCL/乳糖(80％/20％)+5％水	99.66	白色粉末

注：1)DCL指代地洛他定；FDCL指代富马酸地洛他定。

2)乳糖指的是一水合α-乳糖

从表3可知，不同比例的富马酸地洛他定和乳糖的组合物在结合水存在时，在加速条件(60℃，75％RH)下，储存四周，其理化性质稳定。实施例4、富马酸地洛他定的制备

将0.58g(0.005mol)富马酸置于5ml无水乙醇中，搅拌至全溶，加入1.55g(0.01mol)地洛他定，搅拌反应1小时。有白色固体析出。过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得白色固体产物1.6g。收率75.1％。熔点：236-237℃EI/MS(m/z)：310，280，266，245，230，217，204，191，176，165，152，128；115，109，98，82，71，44，42。实施例5、富马酸地洛他定片剂的制备

1)依下列处方制成1000片

          富马酸地洛他定                          5.95g

          一水合α-乳糖                           30g

          微晶纤维素                              54g

          硬酯酸镁                                0.6g

          2％HPMC水溶液                           16g

2)制备工艺：将分别将处方量的富马酸地洛他定、一水合α-乳糖、微晶纤维素粉碎，过80目筛(孔径180μm)，备用。先将富马酸地洛他定与一水合α-乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素混合均匀，加入处方量的2％HPMC水溶液制成软材，过16目筛制粒，于60℃干燥2小时，加入处方量的硬酯酸镁，混合均匀，过18目筛整粒，打片，即得。说明：将处方量的富马酸地洛他定、一水合α-乳糖，粉碎，过80目筛(孔径180μm)，这样保证了组分混合时的粒径为180μm，大大地小于250μm，而且呈紧密状态。实施例6、胶囊剂的制备

1)依下列处方制成1000粒胶囊

          富马酸地洛他定                 6.0g

          一水合α-乳糖                  40g

          可压性淀粉                     50g

          滑石粉                         5g

2)制备工艺：  将分别将处方量的富马酸地洛他定、一水合α乳糖、可压性淀粉、滑石粉粉碎，过80目筛(孔径180μm)，备用。先将富马酸地洛他定与一水合α-乳糖混合均匀，再加入可压性淀粉、滑石粉混合均匀，过60目筛两次，填装4#胶囊即得。

Claims (6)

1、一种地洛他定盐，即富马酸地洛他定，如下式(II)结构：

2、按照权利要求1所述的化合物，其制备方法，该方法包括下述步骤：将两分子地洛他定与一分子富马酸在醇溶液中反应即得富马酸地洛他定。

3、一种用于治疗过敏性疾病的稳定的药物组合物，其特征在于：它含有如权利要求1所述的富马酸地洛他定和乳糖。

4、按照权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：富马酸地洛他定颗粒的粒径大于75微米，小于250微米。

5、按照权利要求3所述的用于治疗过敏性疾病的稳定的药物组合物，其特征在于：该组合物还含有药学上可接受的辅料。

6、按照权利要求3、5所述的用于治疗过敏性疾病的稳定的药物组合物，其特征在于：乳糖的重量百分含量20％-99.99％，富马酸地洛他定的重量百分含量0.01％-80％，余量为药学上可接受的辅料，其重量百分含量0-79.99％。