CN1401397A - 一种用于血管快速吻合的速溶内支架的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于血管快速吻合的速溶内支架的制备方法，属生物医学材料技术领域。本发明以右旋糖酐和葡萄糖为主要原料，再加入一定量的抗凝血或促血管修复材料，将上述混合物加热至熔融，用挤出或拉丝法制成丝状体或中空管；再制成与动物体血管直径及长度相当的支架。该支架有效克服了现有支架材料存在的溶解时间长、机械强度低、对内皮细胞造成损伤、凝血、有毒副作用等缺点，可使管道类组织、器官移植，特别是显微外科手术中血管吻合技术变得简单、快速、准确，大大提高了血管的吻合效率和成功率，为后期的肢体功能重建奠定了基础。

Description

一种用于血管快速吻合的速溶内支架的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种用于人和动物血管快速吻合的速溶内支架的制备方法，以简化手术操作程序，提高吻合质量，属生物医学材料技术领域。

背景技术：

在显微外科手术中，血管的端端吻合是最基本的技术之一。吻合技术及方法的优劣，直接影响到组织、器官等移植的成败。传统的方法是用针线缝合，该方法过程复杂、步骤繁锁，操作难度大、手法要求精度高，要求吻合创伤尽可能小，缝合过程既准确又迅速，在临床操作过程中费时又费力。尤其不允许缝线错缝到对侧血管壁，导致血栓形成。多年来人们一直在寻求一种有助于吻合操作的理想的可溶性血管内支架，以求配合血管粘合技术，来简化操作程序、避免失误、提高通畅率。1979年日本Yannagata【Yamagata S.Nosuturemicrovascular anastomosis.Neurol surg 979；7：1067-1069】首先应用水溶性聚乙烯醇管作成小血管内支架，用α-氰基丙烯酸酯粘合，可使吻合一根大鼠颈部动脉的时间缩短到5分钟，但是此内支架溶解时间较长，直接影响到了通血时间，实际上并未真正提高吻合速度(只是缩短了吻合的操作时间，而并没有加快吻合口的通血速度)。1989年日本Kamiji【Kamiji T，eada M，atsumoyo K.Microvascular nastomosis using polyethylene glycol4000 and fibrin glue.Br J Plast Surg 1989；42：54-58】采用分子量为4000的聚乙二醇熔化后注入橡胶管中成型，在显微镜下削磨制作成小血管内支架，用纤维蛋白胶粘剂吻合大鼠股动脉及颈动脉。此内支架有一定的细胞毒性，且溶解速度过快，不能在吻合的全过程中起到支撑吻合口的作用。1990年我国张聪【张聪，唐农轩。小血管腔内可溶性生物材料支撑物吻合的实验研究。中华外科杂志1990；28：470-472】采用野山苍子核仁油为原料合成脂肪栓剂，在手术台边于注射针头内成型，制成可溶性血管内支架，吻合一根家兔股动脉的时间约为15分钟，但是通血后内支架并不立刻溶解，必须用40℃的生理盐水热敷，才能使内支架溶解，该内支架使用不便，熔点高，强度不够，容易折断，熔化后的残余物需较长时间才能被降解吸收，难以形成包装灭菌产品。1994年焦向阳等采用医用胶合可溶性小血管内支架粘结小动脉的实验研究【中华整形烧伤外科杂志1994；10(5)：334-336】，采用α-氰基丙烯酸正辛酯粘合剂(ZT胶)与低分子量的右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠用金属模具做成中间园柱形，两端为园锥形的可溶性内支架吻合家兔的小动脉实验。发现内皮增生修复的时间和程度与针线缝合法相似，但炎症反应的时间和程度却比针线缝合法长、重。就发明人所知，目前研制的各种血管内支架均存在着一定的不足，实验效果还不够理想。

发明内容：

本发明的目的是提出一种用于血管快速吻合的速溶内支架的制备方法，该支架能克服现有支架材料存在的溶解时间长、机械强度低、对内皮细胞造成损伤、凝血、有毒副作用等缺点，可使管道类组织、器官移植，特别是显微外科手术中血管吻合技术变得简单、快速、准确，为后期的肢体功能重建奠定基础。

本发明提出的用于血管快速吻合的速溶内支架的制备方法，按以下步骤进行：

(1)将右旋糖酐和葡萄糖按重量比为1∶1～100混合，然后加入一定量的抗凝血或促血管修复材料，混合均匀；

(2)将上述混合物加热至熔融，用挤出或拉丝法制成中空管或丝状体；

(3)对于丝状体再用双股或多股细丝缠绕成与动物体血管直径相当的螺旋形；

(4)将上述样品按需要的长度截断，然后以熔融法或湿法将两端修整为呈园锥形的可溶性内支架；

(5)将样品包装灭菌。

本发明中所加入的抗凝血材料为0.1～3wt％肝素钠、0.1～5wt％N-乙(辛)酰壳聚糖、0.1～10wt％羧基化硫酸酯化壳聚糖、0.1～15wt％硫酸酯化壳聚糖或0.1～50wt％硫酸酯化丝蛋白中的任一种可溶性高分子材料；加入的促血管修复材料为0.1～5wt％羟乙基淀粉或0.1～1wt％的透明质酸。

为了增加其柔韧性，上述制备步骤(2)中，在混合物加热熔融前，可在其中加入0.1～10wt％的蒸馏水。

手术时，取合适直径及长度的内支架，若支架过硬，手术室空气中湿度又在80％以下，可用蒸馏水浸泡一下，防止支架过硬损伤内皮细胞。然后放入待吻合的血管内，对合断端。用医用粘合剂在血管外面将断端粘接，开放血管夹，支架迅速溶于血液，吻合口通血。

由本发明方法制备的新型血管内支架采用安全性极高的右旋糖酐、葡萄糖和水溶性抗凝血高分子材料，在37℃生理盐水中直径为1mm的支架溶解时间为1分50秒～2分58秒，在血液中的溶解时间为2～3分钟。该支架具有制备工艺简便、表面光滑、溶解迅速、不损伤血管内膜、无任何毒副作用等特点；可使管道类组织、器官移植，特别是显微外科手术中血管吻合技术变得简单、快速、准确，大大提高了血管的吻合效率和成功率。

具体实施方式：

本发明中使用的原料有：葡萄糖、肝素钠、羟乙基淀粉(分子量为1～10万道尔顿)，北京化学试剂公司，分析纯；透明质酸，天津泰达生物医学研究所购买，分析纯；右旋糖酐，分子量为1～10万道尔顿，东京化学试剂公司，日本；壳聚糖、N-乙(辛)酰壳聚糖分子量，青岛海汇生物工程有限公司购买，脱乙酰度为60～95％，分子量为1～60万道尔顿；羧基化硫酸酯化壳聚糖自制，制备方法同Horton D et al [Horton D，Just EK.Preparation fromchitin of(1→4)-2-aminio-2-deoxy-β-D-glucopyrannronan and its 2-sulfoamino analoghaving blood-anticoagulant properties.Carbohydrate Research，1973，29：173]，分子量为0.1～2万道尔顿，含硫量为1～18％；硫酸酯化壳聚糖自制，制备方法与Horton D etal [Horton D，Just EK.1→4]-2-aminio-2-deoxy-β-D-glucopyrannronan and its2-sulfoamino analog having blood-anticoagulant properties.Carbohydrate Research，1973，29：173]类似(将一定量的壳聚糖溶于2％的醋酸溶液中，然后将醋酸溶液蒸发至粘稠态，再用氯磺酸的吡啶溶液回流1-4h即可)，分子量为0.2～3万道尔顿，含硫量为1～18％；硫酸酯化丝蛋白自制(将脱胶后的丝蛋白溶于一定浓度的硫酸溶液中，加热，搅拌一定时间。将反应液过滤、透析，冻干即可)，分子量0.1～1.0万道尔顿，含硫量为0.1～1.5％。

实施例1：

(1)将右旋糖酐(分子量为4万道尔顿)与葡萄糖按1∶8(wt/wt)比例混合均匀，然后加入2％的肝素钠，混合均匀；

(2)在上述混合物中可加入1wt％蒸馏水，将上述混合物加热，熔融，拉丝，制备直径为1mm的双股螺旋血管支架；

(3)将上述样品截成8mm长的样品。然后将两端熔融、修整成中间为双股螺旋、两端为园锥形的可溶性支架；

(4)将上述样品用塑料管分装，钴60灭菌，备用。

手术时，取合适直径及长度的支架，若支架过硬，手术室空气中湿度又在80％以下，可用蒸馏水浸泡一下，防止支架过硬损伤内皮细胞。然后放入待吻合的血管内，对合断端。

用医用粘合剂在血管外面将断端粘接，开放血管夹，支架在5分钟内溶于血液，吻合口通血。

实施例2

(1)将右旋糖酐(分子量为2万道尔顿)和葡萄糖按1∶100(wt/wt)比例混合均匀，然后加入4wt％的羧基化硫酸酯化壳聚糖(分子量为0.5万道尔顿)及5wt％的蒸馏水，混合均匀；

(2)将上述混合物加热到熔融状，拉丝，制备直径为2mm的双股螺旋血管支架；

(3)将上述样品截成6mm长的样品。然后将两端熔融、修整为中间呈三股螺旋、两端为园锥形的可溶性内支架；

(4)将上述样品用塑料管分装，钴60灭菌，备用。

手术时，取上述样品用蒸馏水浸泡一下，然后放入待吻合的血管内，对合断端。用医用粘合剂在血管外面将断端粘接，开放血管夹，支架在10分钟内溶于血液，吻合口通血。

实施例3

(1)将右旋糖酐(分子量为6万道尔顿)和葡萄糖按1∶1(wt/wt)比例混合均匀，然后加入15wt％的硫酸酯化壳聚糖(分子量为0.3万道尔顿)，混合均匀；

(2)将上述混合物加热，熔融，拉丝。制备直径为2mm的四股螺旋血管支架；

(3)将上述样品截成7mm长的样品。然后将两端熔融、修整为中间双股螺旋、两端为园锥形的可溶性内支架；

(4)将上述样品用塑料管分装，钴60灭菌，备用。

手术时，将上述支架放入待吻合的血管内，对合断端。用医用粘合剂在血管外面将断端粘接，开放血管夹，支架在5分钟内溶于血液，吻合口通血。

实施例4

(1)右旋糖酐(分子量为8万道尔顿)和葡萄糖按1∶50(wt/wt)比例混合均匀，然后加入50wt％的硫酸酯化丝蛋白(分子量为0.2万道尔顿)，混合均匀；

(2)在上述混合物中加入10wt％的蒸馏水，将混合物加热到熔融状，拉丝，制备直径为3mm的双股螺旋血管内支架；

(3)将上述样品截成9mm长的样品。然后将两端熔融、修整为圆锥形的可溶性内支架；

(4)将上述样品用塑料管分装，钴60灭菌，备用。

手术时，将上述样品放入待吻合的血管内，对合断端。用医用粘合剂在血管外面将断端粘接，开放血管夹，支架在10分钟内溶于血液，吻合口通血。

实施例5

(1)将右旋糖酐(分子量为10万道尔顿)和葡萄糖按1∶10(wt/wt)比例混合均匀，然后加入5wt％的N-乙酰壳聚糖(分子量为1万道尔顿)或羟乙基淀粉(分子量为2万道尔顿)，混合均匀；

(2)将混合物加热至熔融，用挤出法制备直径为1mm的中空管状血管内支架；

(3)将上述样品截成5mm长的样品，将两端管壁修整为较圆滑的可溶性支架；

(4)将上述样品用塑料管分装，钴60灭菌，备用。

手术时，将上述样品放入待吻合的血管内，对合断端。用医用粘合剂在血管外面将断端粘接，开放血管夹，支架在5分钟内溶于血液，吻合口通血。

实施例6

(1)将右旋糖酐(分子量为2万道尔顿)和葡萄糖按1∶10(wt/wt)比例混合均匀，然后加入1wt％的透明质酸，混合均匀；

(2)将混合物加热至熔融，拉丝，制备直径为1mm的双股螺旋血管内支架；

(3)将上述样品截成5mm长的样品。然后将两端熔融、修整成中间为双股螺旋、两端为园锥形的可溶性内支架；

(4)将上述样品用塑料管分装，钴60灭菌，备用。

手术时，将上述样品放入待吻合的血管内，对合断端。用医用粘合剂在血管外面将断端粘接，开放血管夹，支架在5分钟内溶于血液，吻合口通血。

Claims (4)

1、一种用于血管快速吻合的速溶内支架的制备方法，该方法按如下步骤进行：

(1)将右旋糖酐和葡萄糖按重量比为1∶1～100混合，然后加入一定量的抗凝血或促血管修复材料，混合均匀；

(2)将上述混合物加热至熔融，用挤出或拉丝法制成中空管或丝状体；

(3)对于丝状体再用双股或多股细丝缠绕成与动物体血管直径相当的螺旋形；

(4)将上述样品按需要的长度截断，然后以熔融法或湿法将两端修整为呈园锥形的可溶性内支架；

(5)样品包装灭菌。

2.按照权利要求1所述的速溶内支架的制备方法，其特征在于：所加入的抗凝血材料为0.1～3wt％肝素钠、0.1～5wt％N-乙(辛)酰壳聚糖、0.1～10wt％羧基化硫酸酯化壳聚糖、0.1～15wt％硫酸酯化壳聚糖或0.1～50wt％硫酸酯化丝蛋白中的任一种可溶性高分子材料。

3.按照权利要求1所述的速溶内支架的制备方法，其特征在于：加入的促血管修复材料为0.1～5wt％羟乙基淀粉或0.1～1wt％的透明质酸。

4.按照权利要求1所述的速溶内支架的制备方法，其特征在于：在混合物加热熔融前，可在其中加入0.1～10wt％的蒸馏水。