CN1392129A - 一种贯叶连翘提取物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从贯叶连翘或其同属其它植物中制备含金丝桃素类、贯叶金丝桃素和黄酮类三大活性成分，且活性成分总含量≥50％的提取物的方法。利用金丝桃素类、贯叶金丝桃素与黄酮类三个主要有效成分的极性差异，选择非极性溶剂从极性溶剂总提取液中进行两相萃取方法将其分离，再利用有效成分的酸碱性差异分别纯化，分别得到高含量金丝桃素类和黄酮类的提取物A和高含量贯叶金丝桃素的提取物B。溶解法合并两种提取物即得到三大类活性成分总含量不低于50％的贯叶连翘提取物。该提取物具有显著的抗抑郁活性，可作为以贯叶连翘为药材生产的抗抑郁药物或功能食品的原料。
Description
技术领域
本发明涉及一种从贯叶连翘或其同属其它植物中制备含金丝桃素类、贯叶金丝桃素和黄酮类三大活性成分，且活性成分总含量≥50％的提取物的方法。
背景技术
贯叶连翘(又称贯叶金丝桃)Hypericum perforatum L.是藤黄科金丝桃属植物。金丝桃素、贯叶金丝桃素与黄酮类化合物是其抗抑郁或抗焦虑的主要活性成分或药效成分。贯叶连翘提取物在德国已经临床用于治疗中、轻度抑郁症。
金丝桃素(Hypericin)具有抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁等药理作用。分子量504.43，为蓝黑色针状结晶(吡啶—含HCl甲醇)，熔点320℃(分解)，易溶于吡啶或其他有机胺类呈橙红色并带红色荧光，不溶于多数有机溶剂，可溶于碱性水溶液。对光、氧不稳定。天然金丝桃素的植物来源主要是金丝桃属植物，包括贯叶连翘Hypericum perforatum L.、连州小连翘H.lianzhouense、赶山鞭H.attenuatum、小连翘H.erectum、滇南金丝桃Hypericum austroyunnanicum，等。
贯叶金丝桃素(Hyperforin)具有抗抑郁和抗菌作用。Muller等证明贯叶金丝桃素在纳摩尔浓度(10-9mol/l)水平不但能抑制5-HT，NE，DA的再摄取，而且还能诱导皮质β-肾上腺素受体表达的负调控。和其他传统的5-HT，NE抑制剂不同的是，贯叶金丝桃素能抑制所有三种单胺。Bhattacharya等研究表明，贯叶金丝桃素与抗抑郁药及抗焦虑药在动物抑郁的实验模型中的活性类似，贯叶金丝桃素能提高在强迫游泳实验和非帮助学习实验中动物抗抑郁的能力。其分子量536.77，熔点79~80℃，对光、热和空气不稳定，易氧化。
贯叶连翘中黄酮类化合物含量为9.25％，多以甙类形式存在，主要包括黄酮醇甙、黄酮醇、双黄酮、原花青素和咕吨酮类。黄酮醇甙有金丝桃甙、芦丁、异槲皮甙、槲皮甙，黄酮醇有槲皮素，以及山奈黄素(kaempferol)、杨梅黄素(myricetin)。黄酮醇类，尤其黄酮醇甙元具有解痉活性，而且显示明显的体外MAO-A(单胺氧化酶-A)抑制作用，如槲皮素、山奈黄素和槲皮甙。黄酮类，尤其是不含3-OH的黄酮类，能与benzodiazepin受体结合，推测贯叶连翘中的黄酮类也以这种方式发挥作用。贯叶连翘中黄酮类化合物的结构与MAO抑制剂类抗抑郁药toloxtone和溴法罗明(brofaromine)相似。
贯叶连翘中发现两种二聚黄酮化合物：I3，II8-Biapigenin(0.1-0.5％)和阿曼托黄素(I3’，II8-Biapigenin，0.01-0.05％)。它们仅存于芽和花中，具有中枢镇静活性，阿曼托黄素在体外与脑benzodiazepin受体结合，显示部分激动剂效应，其亲和力与地西泮(diazepam)相似。咕吨酮是藤黄科植物的典型成分。贯叶连翘根部含0.01％的kielcorin，叶和茎中含痕量的1，3，6，7-四羟基咕吨酮。1，3，6，7-四羟基咕吨酮在95μmol/L的浓度可99％抑制MAO-A。
目前，贯叶连翘提取物的制备方法有多种，以乙醇为溶剂的提取方法最为常用，该法的缺点是，提取物中金丝桃素的含量低，而原料中金丝桃素的含量随产地，品种，采集期的不同又有很大差异(0.01-0.06％)，有时难以得到合格产品。用氢氧化钠溶液的提取方法，尽管有着成本低廉，工艺简单，环保等优点，但用该提取方法所得到的提取物所含成分的种类与含量与乙醇提取物有很大差别，其药效尚待进一步验证。另外还有超声浸提法，加抗氧化剂法等等，各有其自身优点，但他们都有一个共同的缺点，就是金丝桃素的含量低(0.2-0.6％)，绝大部分为无效成分。目前，贯叶连翘提取物的质量控制指标为含金丝桃素类成分不得低于0.3％。这种提取物还达不到中国国家二类新药原料药的质量要求，同时也忽视了贯叶金丝桃素类、黄酮类等有效成分在提取物中的价值。因此，有必要对制备方法进行改进，通过有效的方法富集三大类活性成分，使提取物中总活性成分的含量≥50％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种贯叶连翘提取物的制备方法，从贯叶连翘或其同属其它植物中提取制备含金丝桃素类、贯叶金丝桃素和黄酮类三大活性成分，且活性成分总含量≥50％的提取物。
本发明的贯叶连翘提取物的制备方法包括以下步骤：
(1)取金丝桃属植物贯叶连翘Hypericum perforatum L.或同属其它植物地上有花有叶部分或近顶端部分，用含1-5％复合稳定剂的极性有机溶剂在低于45℃，并不断搅拌下浸提1-3次，每次溶剂用量2-10倍生药量，过滤，合并提取液；所用极性有机溶剂为醇类、酮类、醇水混合物、酮水混合物或酮醇水以任意比例混合物；其中醇类通常为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，酮类通常为丙酮；所说的复合稳定剂为VC或VC的衍生物和VE或VE的衍生物与有机酸的混合体，混合比例为VC或VC的衍生物∶VE或VE的衍生物∶有机酸＝20～200∶20～200∶1(质量比)；其中有机酸通常为柠檬酸、酒石酸或苯甲酸，或它们任意比的混合物；
(2)将所得提取液减压浓缩至含生药量0.1-0.5克/毫升，加水至含水量为20-60％，用非极性溶剂萃取1-3次，每次用溶剂量1-6倍体积，合并萃取液；所用非极性溶剂为乙醚、烷烃类、环烷烃类或它们任意比的混合溶剂；其中烷烃类通常为石油醚、正戊烷、正己烷或正庚烷，环烷烃类通常为环戊烷或环己烷；
(3)将(2)中萃取后的母液在低于45℃下减压回收(1)中提取时所用溶剂，然后用挥发性酸溶液调节pH为0-4，4-25℃下静置24-72小时，过滤，取沉淀；将所得沉淀经水洗至中性后干燥，得到金丝桃素类和黄酮类成分总含量≥50％的提取物A；所用挥发性酸为盐酸或醋酸，或它们之间以任意比混合；
(4)将(2)中萃取后的萃取液用pH≥8.5的碱醇溶液碱化后静置分层，取碱醇层用任意一种酸溶液调pH为0-4；再用非极性溶剂萃取1-3次，每次用溶剂量为1-3倍体积，取非极性溶剂萃取液，在低于45℃下减压回收溶剂，得到贯叶金丝桃素类总含量≥50％的提取物B；所用碱醇溶液为水可溶性碱的10-80％乙醇溶液；所说的水可溶性碱通常为KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3或NaHCO3；所用非极性有机溶剂为乙醚、烷烃类、环烷烃类或它们任意比的混合溶剂；其中烷烃类通常为石油醚、正戊烷、正己烷或正庚烷，环烷烃类通常为环戊烷或环己烷；
(5)将(3)和(4)中得到的提取物A和提取物B加入1-5％的复合稳定剂，在极性有机溶剂中混合均匀，再回收溶剂即得活性成分总含量≥50％的贯叶连翘提取物；所用极性有机溶剂为醇类、酮类、醇水混合物、酮水混合物或酮醇水以任意比例混合物；其中醇类通常为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，酮类通常为丙酮；所用复合稳定剂与步骤(1)中相同。
本发明所得提取物中的金丝桃素和贯叶金丝桃素的含量测定采用HPLC法，金丝桃素类和黄酮类的含量测定采用紫外—可见分光光度法。
本发明所得提取物中总金丝桃素含量为1-3％wt，总黄酮含量为30-50％wt，贯叶金丝桃素的含量为20-40％wt。
本发明所得的贯叶连翘提取物具有显著的抗抑郁活性，可作为以贯叶连翘为药材生产的抗抑郁药物或功能食品的原料。
本发明与已有技术相比，其特点在于：
(1)所得提取物含金丝桃素类、贯叶金丝桃素和黄酮类三大活性成分，且活性成分总含量≥50％；
(2)本发明是根据贯叶连翘中金丝桃素类和黄酮类化合物分子中有多个酚羟基的存在而极性较高，贯叶金丝桃素类分子中有多个异戊二烯取代基的存在而极性较低，从而选择合适的溶剂从混合提取液中采用两相萃取的方法将其分离。再分别利用它们的酸碱性进行纯化，分别得到高含量金丝桃素类和黄酮类的提取物A和高含量贯叶金丝桃素的提取物B，然后合并两种提取物而得到三大类活性成分总含量≥50％的贯叶连翘提取物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
取贯叶连翘药材粉末1100g，用丙酮在室温并不断搅拌下浸提3次，溶剂用量依次为4000ml、3000ml、2500ml。过滤，合并提取液，得提取液7800ml。提取液加蒸馏水2300ml后，每次用石油醚5000ml萃取，共萃取2次，合并萃取液。取丙酮水层50℃减压回收丙酮，水相10％盐酸酸化至pH＝2，4℃静置48小时，离心，沉淀水洗至中性后冷冻干燥，得褐色沉淀8.68g。浓缩石油醚相至2200ml，用3000ml 50％乙醇萃取，弃去醇水相。用含3％NaOH的50％乙醇溶液萃取石油醚相，10％盐酸酸化至pH＝2，用3000ml石油醚萃取酸醇相，共萃取2次，合并石油醚相，45℃以下回收石油醚，得黑色粘稠浸膏12.3g。将褐色沉淀与黑色浸膏混合，丙酮溶解，加入复合稳定剂(VC∶VE∶柠檬酸20∶100∶1)0.5g，在低于45℃下减压回收溶剂并真空干燥，得贯叶连翘提取物。其中含贯叶金丝桃素28.4％，金丝桃素类2.1％，黄酮类32.8％，三者含量总和63.3％。
实施例2
取贯叶连翘药材粉末400g，用含1％复合稳定剂(VC∶VE∶柠檬酸100∶50∶1)的丙酮在室温并不断搅拌下浸提3次，溶剂用量分别为2000ml、1500ml、1500ml。过滤，合并提取液，得提取液4200ml。提取液加蒸馏水1500ml后，每次用正己烷1000ml萃取，共萃取2次，合并萃取液。取丙酮水层50℃减压回收丙酮，水相10％盐酸酸化至pH＝0，4℃静置72小时，离心，沉淀水洗至中性后真空干燥，得深褐色提取物B.84g。正己烷相加入0.5％维生素E，浓缩至800ml，用600ml 50％乙醇萃取2次，弃去醇水相。用含5％NaHCO3的60％乙醇溶液萃取石油醚相，10％硫酸酸化至pH＝2，用500ml正己烷萃取酸醇相，共萃取2次，合并正己烷相，45℃以下减压回收正己烷，得黑色粘稠浸膏5.01g。将所得褐色沉淀与黑色浸膏混合，95％乙醇溶解，加入复合稳定剂(VC∶VE∶柠檬酸100∶50∶1)0.2g，在低于45℃下减压回收溶剂并真空干燥，得贯叶连翘提取物。其中含贯叶金丝桃素33.4％，金丝桃素类1.8％，黄酮类41.3％，三者含量总和76.5％。
实施例3
取贯叶连翘药材粉末500g，用含3％稳定剂(VC的棕榈酸酯∶VE∶苯甲酸200∶20∶1)的95％乙醇在室温并不断搅拌下浸提3次，溶剂用量分别为2500ml、1800ml、1800ml。过滤，合并提取液，得提取液5200ml。提取液加蒸馏水1800ml后，每次用乙醚980ml萃取，共萃取2次，合并萃取液。醇水层70℃减压回收乙醇，水相10％盐酸酸化至pH＝0，4℃静置72小时，离心，沉淀水洗至中性后冷冻干燥，得深褐色提取物4.56g。乙醚相加入维生素E至含量为1％，用600ml 50％乙醇萃取2次，弃去醇水相。用含5％NaOH的50％乙醇溶液萃取乙醚相，10％盐酸酸化至pH＝0，用500ml含1％维生素E的正己烷萃取酸醇相，共萃取2次，合并正己烷相，45℃以下减压回收正己烷，得黑色粘稠浸膏6.96g。将褐色沉淀与黑色浸膏混合，95％乙醇溶解，加入复合稳定剂(VC的棕榈酸酯∶VE∶苯甲酸200∶20∶1)0.35g，在低于45℃下减压回收溶剂并真空干燥，得贯叶连翘提取物。其中含贯叶金丝桃素24.6％，金丝桃素类0.9％，黄酮类32.9％，三者含量总和58.4％。
实施例4
取贯叶连翘药材粉末500g，用丙酮在室温并不断搅拌下浸提3次，溶剂用量分别为2500ml、1800ml、1800ml。过滤，合并提取液，得提取液5100ml。提取液加蒸馏水1800ml后，每次用石油醚1000ml萃取，共萃取2次，合并萃取液。醇水层70℃减压回收乙醇，水相10％盐酸酸化至pH＝0，4℃静置72小时，离心，沉淀水洗至中性后真空干燥，得深褐色提取物3.66g。石油醚相用600ml 50％乙醇萃取2次，弃去醇水相。含5％NaOH的50％乙醇溶液萃取石油醚相，10％盐酸酸化至pH＝0，用500ml正己烷萃取酸醇相，共萃取2次，合并正己烷相，55℃减压回收正己烷，得黑色粘稠浸膏5.11g。将褐色沉淀与黑色浸膏混合，95％乙醇溶解，加入复合稳定剂(VC∶VE∶苯甲酸50∶200∶1)0.35g，在低于55℃下减压回收溶剂并真空干燥，得贯叶连翘提取物。其中含贯叶金丝桃素21.3％，金丝桃素类1.6％，黄酮类31.9％，三者含量总和54.8％。
实施例5本发明所得提取物的抗抑郁活性试验
5.1实验材料与方法
采用大鼠强迫性游泳和小鼠悬尾两种实验模型，验证贯叶连翘提取物的抗抑郁活性。实验动物为Wistar大鼠，190-210g和NIH种小鼠18-22g由中国广州中医药大学实验动物中心提供。
实验用药物为本发明中实施例1所得贯叶连翘提取物，临用前0.3％CMCNa配制；对照品为盐酸丙米嗪(上海九福药业有限公司)和盐酸阿米替林(常州四药制药有限公司)，临用前用蒸馏水配制。
我们采用的动物模型是大鼠强迫性游泳实验和小鼠悬尾实验。
统计学数据用x±SD表示，实验数据采用SPSS统计软件进行组间t检验。
5.2实验结果
(1)对大鼠强迫性游泳的影响：阿米替林20mg/kg，i.p.显著减少大鼠游泳不动时间，同样，贯
叶连翘提取物也能明显缩短大鼠游泳不动时间。结果见表1。
(2)对小鼠悬尾不动时间的影响：i.p.丙米嗪10mg/kg显著减少小鼠悬尾不动时间，同样，贯
叶连翘提取物也有类似的结果。实验结果见表2。
表1：贯叶连翘提取物对大鼠强迫性游泳不动时间的影响(x±SD)
| 剂量(mg/kg) | 动物数(N) | 不动时间(s) |
| 控制组贯叶连翘提取物(50)贯叶连翘提取物(25)贯叶连翘提取物(12.5)阿米替林(10) | 1099810 | 141.3±53.362.4±36.169.7±52.8113.2±69.380.9±53.1 |
表2：贯叶连翘提取物对小鼠悬尾不动时间的影响(x±SD)
| 剂量(mg/kg) | 动物数(N) | 不动时间(s) |
| 控制组贯叶连翘提取物(50)贯叶连翘提取物(25)贯叶连翘提取物(12.5)丙米嗪(10) | 10108108 | 105.5±34.765.8±27.363.0±36.282.2±20.463.0±38.0 |
5.3结论
强迫性游泳是一种经典的抑郁模型，小鼠悬尾实验是药物通过影响悬尾小鼠的不动时间来评价其抗抑郁效果的。本发明所得贯叶连翘提取物在这两种抑郁模型上均显示出明显的抗抑郁作用。
Claims (6)
1.一种贯叶连翘提取物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取金丝桃属植物贯叶连翘或同属其它植物地上有花有叶部分或近顶端部分，用含1-5％复合稳定剂的极性有机溶剂在低于45℃，并不断搅拌下浸提1-3次，每次溶剂用量2-10倍生药量，过滤，合并提取液；所用极性有机溶剂为醇类、酮类、醇水混合物、酮水混合物或酮醇水以任意比例混合物；所说的复合稳定剂为VC或VC的衍生物、VE或VE的衍生物与有机酸的混合体，混合比例为20～200∶20～200∶1质量比；
(2)将所得提取液减压浓缩至含生药量0.1-0.5克/毫升，加水至含水量为20-60％，用非极性溶剂萃取1-3次，每次用溶剂量1-6倍体积，合并萃取液；所用非极性溶剂为乙醚、烷烃类或环烷烃类，或它们的任意比混合溶剂；
(3)将(2)中萃取后的母液在低于45℃下减压回收(1)中提取时所用溶剂，然后用挥发性酸溶液调节pH为0-4，4-25℃下静置24-72小时，过滤，取沉淀；将所得沉淀经水洗至中性后干燥，得到金丝桃素类和黄酮类成分总含量≥50％的提取物A；所用挥发性酸为盐酸或醋酸，或它们之间以任意比混合；
(4)将(2)中萃取后的萃取液用pH≥8.5的碱醇溶液碱化后静置分层，取碱醇层调pH为0-4；再用非极性溶剂萃取1-3次，每次用溶剂量为1-3倍体积，取非极性溶剂萃取液，在低于45℃下减压回收溶剂，得到贯叶金丝桃素类总含量≥50％的提取物B；所用碱醇溶液为水可溶性碱的10-80％乙醇溶液；
(5)将(3)和(4)中得到的提取物A和提取物B加入1-5％的复合稳定剂，在极性有机溶剂中混合均匀，再回收溶剂即得含贯叶金丝桃素、金丝桃素类和黄酮类三大活性成分总量≥50％的贯叶连翘提取物；所用极性有机溶剂及复合稳定剂与步骤(1)相同。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是所说的极性有机溶剂中的醇类为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，酮类为丙酮。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征是所说的复合稳定剂中的有机酸为柠檬酸、酒石酸或苯甲酸，或它们的任意比混合物。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征是所说的非极性溶剂中的烷烃类为石油醚、正戊烷、正己烷或正庚烷，环烷烃类为环戊烷或环己烷。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征是所说的碱醇溶液所用的水可溶性碱为KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3或NaHCO3。
6.按照权利要求1至5之一所述的方法，其特征是所得的提取物中总金丝桃素含量为1-3％wt，总黄酮含量为30-55％wt，贯叶金丝桃素的含量为20-40％。
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