CN1382685A - R－沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法 - Google Patents

R－沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是R－沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法,它是以消旋体沙丁胺醇为原料,按摩尔比为1∶4～1∶1的比例把光学纯拆分剂L－(+)－酒石酸和消旋体沙丁胺醇混合溶解或分别溶解在水、醇或酮中,搅拌下加热回流10～30分钟或加热回流至澄清,降温至室温,析出非对映异构体固体盐,过滤,得到R－沙丁胺醇酒石酸盐,产品纯度高,结晶性能和稳定性良好,e.e.大于99%,收率大于50%。本发明还有原料易得,工艺简单等特点。

Description

R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法
本发明属于光学纯化合物的制备领域，尤其是涉及R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法。
肾上腺素类β-激动剂都具有一个手性中心和两个对映异构体，它们是一类非常有用的气管炎抑制剂。肾上腺素类β-激动剂的分子结构式如下：
Figure A0110738000031
          a.R1＝H，R2＝OH，R3＝CH2OH，R4＝t-Bu
          b.R1＝H，R2＝OH，R3＝CH2OH，R4＝(CH2)6-O-(CH2)4-C6H5
          c.R1＝H，R2＝R3＝OH，R4＝CH3
          d.R1＝H，R2＝R3＝OH，R4＝CH(CH3)2
          e.R1＝H，R2＝R3＝p-CH3C6H4CO2，R4＝t-Bu
          f.R1＝H，R2＝NH2，R3＝OH，R4＝t-Bu
          g.R1＝R3＝OH，R2＝H，R4＝CH(CH3)2
          h.R1＝R3＝OH，R＝H，R4＝t-Bu
          i.R1＝R3＝(CH3)2NCO2，R2＝H，R4＝t-Bu
          j.R1＝R3＝Cl，R2＝NH2，R4＝t-Bu
其中的沙丁胺醇即化合物α-[[(1，1-二甲基乙基-)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇(上面a)，是一种非常有效的肾上腺素类β-激动剂，它对β-1和β-2受体具有很高的选择性，目前广泛用于哮喘的治疗。此类β-激动剂较其他β受体激动剂有毒副作用小的特点。药物学研究表明，R-沙丁胺醇即α-[[(1，1-二甲基乙基-)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇的(-)-对映体，较其(+)-对映体，即S-沙丁胺醇的药效高出80倍(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14，895～896，1997)，而且其(-)-对映体在体内的吸收率也要比其(+)-对映体高(Wetterlin，J.Med.Chem.15，1182～1183，1972)。
目前，外消旋体沙丁胺醇的合成工艺比较成熟。光学纯沙丁胺醇还主要是用化学拆分方法制备。一种是直接拆分法，即直接拆分消旋体沙丁胺醇，以萘普生为拆分剂，收率15％，e.e.(对映体过量值)85％(Sepc.Chem.15，249～253，1995)。另外一种就是间接拆分法，即拆分沙丁胺醇前体(J.Med.Chem.14，895～896，1971、US5545745、US5399765和WO95/32178)，然后再通过几步化学反应得到最终的光学纯沙丁胺醇。
本发明的目的在于提供一种R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，以得到高纯度、结晶性能和稳定性良好的光学纯R-沙丁胺醇的L-(+)-酒石酸盐，且原料易得，工艺简便。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
以消旋体沙丁胺醇为原料，按拆分剂和消旋体沙丁胺醇摩尔比为1∶4～1∶1的比例把光学纯拆分剂L-(+)-酒石酸和消旋体沙丁胺醇混合溶解或分别溶解在水、醇和酮中的一种或它们的混合溶剂中，溶剂的用量为15～85ml/g溶质，搅拌下加热回流10～30分钟或加热回流至澄清，降温至室温，析出非对映异构体固体盐，过滤出固体盐，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
上述方案中，过滤得到的固体盐，再用水、醇和酮的混合溶剂重结晶1～6次，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
上述方案中，混合溶剂的体积比例为水∶醇或水∶酮＝1∶10～35。
上述方案中，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等脂肪醇，酮为丙酮、丁酮、环己酮等脂肪酮。
目前有很多的药物以酒石酸盐的形式上市。本发明以天然L-(+)-酒石酸为拆分剂，直接拆分消旋体沙丁胺醇，经过多次重结晶得到高纯度、结晶性能和稳定性良好的光学纯R-沙丁胺醇的L-(+)-酒石酸盐，其中所含的沙丁胺醇的e.e大于99％，收率大于50％(基于消旋体一半计算)。H-NMR表明此盐中R-沙丁胺醇和L-(+)-酒石酸的摩尔比例是2∶1。本发明还有原料易得，工艺简便等特点。
R-沙丁胺醇的L-(+)-酒石酸盐在X射线粉末衍射图谱中具有如下主峰。
    d-1值/     相对强度
    16.05     w
    8.11     vs
    7.89     s
    7.25     m
    6.46     m
    5.30     m
    5.01     m
    4.87     m
    4.44     s
    3.93     vs
    3.80     m
    3.62     m
    3.42     m
    3.24     m
    3.10     w
    2.86     w
    2.71     w
    2.49     w
    2.32     w
    2.13     w
下面是本发明的实施例，本发明不仅限于所述实施例。
实施例中，固体收率按L-(+)-酒石酸和沙丁胺醇的摩尔比例1∶2为基准计算，两种构型的沙丁胺醇的收率以消旋体的一半为基准计算。
实施例中，对映体过量值(e.e.)通过HPLC测定的，具体参数如下：
手性色谱柱：OA-4900，5μ，4.6×250mm
流动相：正己烷∶二氯甲烷∶甲醇∶三氟醋酸(240∶140∶20∶1)
检测波长：280nm
实施例一
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在2ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.141g白色非对映异构体固体盐，收率95％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为58.4％e.e.。
实施例二
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.117g白色非对映异构体固体盐，收率89％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为57.1％e.e.。
实施例三
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在4ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml丙酮中，然后将两者混合，加热回流30分钟，降至室温，过滤得到0.139g白色非对映异构体固体盐，收率106％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为41.3％e.e.。
实施例四
将0.126g(0.84mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.056g白色非对映异构体固体盐，收率43％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为69.5％e.e.。
实施例五
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在1ml水中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在10ml丙酮中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.067g白色非对映异构体固体盐，收率51％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为71.0％e.e.。
实施例六
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸和0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在10ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.125g白色非对映异构体固体盐，收率95％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为58.4％e.e.。
实施例七
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸和0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在10ml乙醇中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.224g白色非对映异构体固体盐，收率171％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为10.6％e.e。
实施例八
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸和0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在5ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.135g白色非对映异构体固体盐，收率103％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为55.1％e.e.。
实施例九
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在4ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml丁酮中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.105g白色非对映异构体固体盐，收率80％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为60.5％e.e.
实施例十
将0.035(0.23mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在4ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.079g白色非对映异构体固体盐，收率77％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为63.6％e.e。
实施例十一
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在4ml环己酮中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.071g白色非对映异构体固体盐，收率54％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为77.3％e.e.。
实施例十二
将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml正丁醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.111g白色非对映异构体固体盐，收率84％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为63.2％e.e.。
实施例十三
将0.32g(2.13mmol)L-(+)-酒石酸和1.00g(4.18mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在25ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.683g白色非对映异构体固体盐，收率104％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为56.5％e.e.。取0.660g上步得到的56.5％e.e的非对映异构体固体盐，用1ml水和21ml乙醇重结晶，得到0.414g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为63％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为85.8％e.e.。取0.398g经一次重结晶85.8％e.e的非对映异构体固体盐，用0.6ml水和17ml乙醇重结晶，得到0.348g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为88％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为94.2％e.e.。取0.332g经一次重结晶94.2％e.e的非对映异构体固体盐，用0.5ml水和10ml乙醇重结晶，得到0.332g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为85％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为96.7％e.e.。
实施例十四
将1.30g(2.13mmol)L-(+)-酒石酸和4.00g(4.18mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在100ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到3.738g白色非对映异构体固体盐，收率141％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为19.5％e.e.。将得到的非对映异构体固体盐重结晶四次，得到97.6％e.e.的非对映异构体固体盐，重结晶的收率是38％。a)取97.6％e.e非对映异构体固体盐，用3ml甲醇，0.2ml水，4ml乙醇重结晶，得到0.185g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为84％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为99.2％e.e.。b)取97.6％e.e非对映异构体固体盐，用0.5ml水，0.3ml甲醇，5ml丙酮重结晶，得到0.185g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为84％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为99.3％e.e.，[α]D 20＝-24.3°(c＝0.25，水)，X射线粉末衍射图谱中具有如下主峰：
    d-1值/     相对强度
    16.05     w
    8.11     vs
    7.89     s
    7.25     m
    6.46     m
    5.30     m
    5.01     m
    4.87     m
    4.44     s
    3.93     vs
    3.80     m
    3.62     m
    3.42     m
    3.24     m
    3.10     w
    2.86     w
    2.71     w
    2.49     w
    2.32     w
    2.13     w

Claims (7)

1.R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于以消旋体沙丁胺醇为原料，按拆分剂和消旋体沙丁胺醇摩尔比为1∶4～1∶1的比例把光学纯拆分剂L-(+)-酒石酸和消旋体沙丁胺醇混合溶解或分别溶解在水、醇和酮中的一种或它们的混合溶剂中，溶剂的用量为15～85ml/g溶质，搅拌下加热回流10～30分钟或加热回流至澄清，降温至室温，析出非对映异构体固体盐，过滤出固体盐，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
2.根据权利要求1所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于用天然的L-(+)-酒石酸作为拆分剂直接拆分消旋体沙丁胺醇制备R-沙丁胺醇酒石酸盐。
3.根据权利要求1所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于过滤得到的固体盐，再用水、醇和酮的混合溶剂重结晶1～6次，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
4.根据权利要求3所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于混合溶剂的体积比例为水∶醇或水∶酮＝1∶10～35。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于所用的醇为脂肪醇，所用的酮为脂肪酮。
6.根据权利要求5所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，酮为丙酮、丁酮、环己酮。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法所制取的产品主要用于哮喘病。
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Granted publication date: 20050615

Termination date: 20120426