CN1375506A - 一种制备直接可压缩的β－环糊精的方法和由此得到的直接可压缩的β－环糊精 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备具有高压缩率和随时间延长具有稳定性的β－环糊精的方法,其特征在于包括以下步骤,将水合β－环糊精脱水到水含量小于6wt%,优选小于4wt%,和更优选小于或等于2wt%,接下来通过受迫再水合使水含量大于10wt%,优选大于12wt%,最优选大于或等于13wt%。本发明还涉及一种通过所述的方法得到的直接可压缩的β－环糊精。
Description
本发明的主题涉及一种制备直接压缩用的β-环糊精的方法。更准确地，本发明的主题涉及一种制备具有高压缩率和随时间延长的稳定性的β-环糊精的方法，为了将它作为直接压缩赋形粘合剂。本发明还涉及由此得到的直接可压缩的β-环糊精。
视其是否包含α，β或γ-环糊精而定，环糊精，即含有六、七或八个葡萄糖单元的大环在文献中被广为描述，特别是它们溶解和稳定各种化合物的性能。这些性能在食品，药物和植物保护工业中是有真正兴趣的，基本上是由于在能够全部或部分嵌入这些大环的化合物存在下，其形成络合物的能力。
在已有的三种类型天然环糊精之中，β-环糊精(下文更简单的称为βCD)在药物领域中已成为多数研究的主题，其中研究几乎全部导向于优化其囊包性能.多数文章强调βCD的赋形剂性能，并且提出在医药学中的确定值。
主要的医学技术之一是直接压缩。通过直接压缩所生产的片剂要求所使用的粉末是可压缩的，也就是说，在压力作用下它不仅形成粘合并且坚硬的片剂，而且它拥有在压缩压机上使用的足够的粒度。
的确，具有过分低粒度的粉末显示出两个阻碍其应用的缺陷，其中之一是在通过压缩压机施加的速率下缺少流动性或流动性不足以填充底部的模头，并且由于在所有移动部件之间引入极细的颗粒时，伴随的结果是机器卡住、减速和停机现象，而且有污染问题。
然而，在与压缩机上制备相容的粒度下，α-环糊精和γ-环糊精显示了所需的压缩率，现有技术中的β-环糊精在所需的粒度下显示了不足的可压缩率和过分低的粒度，当粉末可压缩时。的确，粘合能力归因于颗粒的小尺寸。此外，小的可压缩的颗粒常常通过喷雾干燥来得到，并且显示出产生降低水含量的β-环糊精粉末(除了这些颗粒的尺寸小之外)，在普通的气候贮存条件下，其粉末或片剂形式是不稳定的。
因此，看起来不存在可直接压缩的βCD，也就是说没有现成的颗粒。用于直接压缩的试着制备βCD和活性剂的物理混合的研究一直进行着。这些研究表明βCD的压缩率是非常易变的，并且流动性在工业规模上的运用并不令人满意。
GIORDANO等(Int.J.of Pharmaceutics，62(1990)153-156))的研究表明βCD中的水含量有着重要的作用。的确，无水βCD的压缩率低于水合的βCD。然而，这些研究表明由在水合的无水βCD制备的片剂随时间延长是不稳定的。的确，经过20天的贮存之后，可以发现压缩率有50％的损失。
因此，对于显示优化的用于直接压缩的功能性的βCD来说，存在未得到满足的需要。因此根据这个事实，申请公司寻求开发制备直接可压缩的βCD的方法。
因此，本发明涉及一种制备βCD的方法，所述βCD具有高的压缩率和随时间延长的稳定性，其特征在于包括使水合βCD脱水到含量小于6％，优选4％，更优选仍然还小于或等于2％，接着受迫再水合到水含量大于10％，优选大于12％，最优选仍然是大于或等于13％。长时间的研究之后，本申请人确已经证明，在最终产品的质量和压缩率的稳定性上，结合了特殊脱水阀值的脱水βCD的再水合的速率具有重要的作用。
因此，可以获得最优和随时间延长稳定的压缩率，当βCD经历脱水到水含量小于或等于6％重量时，接着通过受迫再水合到水含量大于或等于10％。
受迫再水合认为是快速和非自然的水合，它不同于受控环境的橱窗或露天状态下的基于慢速的水恢复的现有技术。因此，本发明的再水合的速率高于应用于βCD的速率的现有技术。
通过对于本领域的技术人员熟知的任何干燥方式进行脱水。例如，可在流化床干燥器中，在真空干燥器中或使用微波炉进行脱水。
关于再水合，可以通过在任何类型的允许快速再水合的设备(例如，流化床空气造粒机或连续混炼造粒机)上进行再水合。
进行脱水的温度依赖于所使用的设备。优选使用流化床空气干燥机-造粒机，其中采用在4℃的冷却管组上事先脱水接着加热到最大可能的温度(即大约为120℃)的空气。这个步骤一直进行，直到达到所需的水含量。
冷却之后，再水合优选在相同的设备上进行。将干燥机-造粒机用在20℃的温度下注射的空气冷却。当产品的温度小于60℃时，接着例如，在800ml/min的流量下，和在每100千克的初始粉末载荷13升的速率下，喷水。这个步骤一直进行直到得到所需的水含量。进行再水合的温度优选小于40℃。的确，高于此，可观察到粒化作用开始而所述的粒化作用要求要求附加筛分以便除去形成的颗粒。
根据本发明方法的一种变体，对βCD进行筛分，更通常是为了获得在100到200微米范围内的粒度。可在此方法的各个步骤之前或之后进行筛分。优选，恰好在再水合步骤之前进行筛分。本发明的方法使获得直接可压缩的β-环糊精成为可能，所述β-环糊精显示出改进的压缩率，同时在贮藏期间有极好的稳定性。
BCD通过在C试验中表征的压缩率大于70N为特征。C试验基于测量力(用牛顿表示)，它表示了所研究粉末的压缩率。此力带来了碾碎直径为13mm，厚度为5mm，和表观密度为1.2g/ml的圆柱形或平面形片剂的抗力。尤其惊奇的是，与现有产品相比，本发明的方法所制备的βCD能够同时显示出有明显改进的压缩率，并且有极好的随时间延长的稳定性。
另一方面，本发明的方法所得到的βCD，其特征在于在100到160μm部分上，其比表面积大于或等于1.0m2/g，平均颗粒直径大于80μm，并且在100到315μm部分上，表观密度大于或等于0.45g/ml，优选大于或等于0.50g/ml。
通过使用Quantachrome比表面积分析器，基于在进行分析的产品表面上氮气吸收的实验，对比表面积进行测量。根据S.brunauer等在文章“通过氮吸收的BET表面积”中描述的技术，(Journal of American Chemical Society，60，309，1938)。
另外，根据本发明所得到的βCD显示，在室温下稳定性大于或等于6个月。
根据C试验，稳定性理解为压缩率的变化小于40％。
阅读以下实施例，将会更加清楚的理解本发明，实施例能够清楚的描述本发明，对于本发明没有限制。
实施例1：脱水/再水合水平的影响
通过在可控制环境的烘箱中脱水，生产直接可压缩的βCD，和借助于AEROMATIC公司商购的STREA-1流化床空气干燥-造粒机进行再水合。
研究在所获得的样片的压缩期间，各种脱水/再水合水平及其对性能的影响。在每步操作之后，通过用METTLER LP 16干燥器测量，检测含水量。含水量直接以相对于初始材料中未干燥的重量百分比显示。
根据以下C试验，测定所获得的粉末的和初始βCD的压缩率。
片剂由试验的粉末制得，其中预先向该试验粉末中加入1％重量的硬脂酸镁作为润滑剂。
在装有直径为13mm的模头的FROGERAIS型AM交替挤压机上进行压缩。在挤压机上设定顶模头和底模头填充体积的渗透量，以便获得密度为1.2，厚度为5mm的片剂；用SCHLEUNIGER-2E硬度测试器测量使用牛顿表示的相应硬度。
粒度的变化可影响压缩率的试验；因此，用具体的分数表示此试验是重要的。的确，通过增大粒度，流动性得到了改善。
因此，试验样本的粒度分数如下所定义：
| 尺寸/以微米计(μm) | 200到160 | 160到125 | 125到80 | 80到50 |
| ％ | 30 | 30 | 20 | 20 |
下表列出已进行的各种试验，改变脱水/再水合水平。
| 试验序号 | 脱水(％水) | 再水合(％水) | Schleuniger硬度(C试验) |
| 1 | 1.2 | 13.07 | 134 |
| 2 | 2.19 | 14.05 | 156 |
| 3 | 2.42 | 10.94 | 94 |
| 4 | 4.74 | 13.1 | 100 |
| 5 | 4.75 | 13.06 | 115 |
| 6 | 4.8 | 13.12 | 122 |
| 7 | 4.82 | 10.17 | 98 |
| 8 | 4.96 | 14.85 | 111 |
| 9 | 5.04 | 13.01 | 110 |
| 10 | 5.1 | 12.82 | 121 |
| 11 | 7.19 | 13.9 | 100 |
| 12 | 7.29 | 11.3 | 70 |
| 13 | 8.08 | 12.76 | 78 |
| 初始的βCD | 25 |
这些结果证明，得到了小于6％的脱水和大于10％的再水合的非常好的结果。在脱水小于或等于2％和再水合大于或等于13％时，得到最好的压缩率。另外，这些结果还证明，为了获得好的压缩率，这两个标准必须同时得到满足。
无疑，根据本发明的方法所获得的βCD，显示了比天然的βCD显著更大的压缩率。
实施例2：在流化床干燥机-造粒机上使用本发明的方法
在流化床空气干燥机-造粒机上研究本发明制造的βCD的容量，并在GPCG15-GLATT型设备(BINZEN)上试验该βCD的容量。
每次试验使用的βCD的量为20kg。
在120℃的温度下，并且使用预先在0℃下的制管组上事先脱水的空气进行脱水。最终的水含量小于2％。各个加热周期都进行了研究。
在各种流速和温度下，通过喷淋水进行再水合。最终水含量大于或等于13％。
根据本发明的C试验，检验了各种样品。结果列在以下表中。
| 试验1 | 试验2 | 试验3 | 试验4 | 试验5 | |
| 入口空气的干燥温度空气流速(m3/h) | 120℃550 | 100℃550 | 120℃400 | 120℃550 | 120℃550 |
| 干燥动力学(％H2O)-4min-8min-12min-20min-30min | 10.99.97.42.01.6 | 13.011.411.06.82.7 | 12.410.79.35.21.4 | 13.011.910.36.31.6 | 12.311.29.81.5 |
| 干燥结束时的水含量 | 1.6 | 1.1 | 1.3 | 1.4 | 1.5 |
| 再水合设备的冷却水流速(g/min)喷淋持续时间空气温度(入口) | 是(10min)27013min40℃ | 是(22min)3608.5min30℃ | 是(9min)36010.0min48℃ | 否36010.5min55℃ | 否5507.0min55℃ |
| 再水合结束时的水含量 | 13.5％ | 13.7％ | 13.4％ | 12.4％ | 13.7％ |
| 处理的总共持续时间 | 53min | 86min | 55min | 43min | 31min |
| 粒径(平均直径/μm) | 122 | 101 | 124 | 93* | 85* |
| C试验(N) | 90 | 136 | 76 | 129 | 163 |
制得的所有样品显示了所需要的压缩率。发现再水合之前粉末的冷却是优选的。喷淋水的数量依赖于空气的温度和喷淋的速率。此处分段C试验的变化归因于粉末粒径的差别。
*在55℃时，试验4和5使用了产品的再水合作用。在此温度下，观察到粒化的开始，而为了除去形成的结块，要求对所述颗粒进行筛选。这解释了这两个试验所获得的粒径，该粒径略小于其它试验。
实施例3：稳定性的研究
根据实施例1的试验2制备βCD。
制备三种样品：初始βCD，已脱水的βCD和已再水合的βCD。在20℃，相对湿度为55％条件下，将这三种样品贮藏在塑料包装中，经六个多月。
根据C试验，测定贮藏之前和之后的水含量，还有压缩率。
结果在下表中给出：
| 初始的βCD | 脱水的βCD | 本发明再水合的βCD | |
| 初始的水含量 | 11.4％ | 0.9％ | 13.3％ |
| 贮藏之后的水含量 | 13.7％ | 8％ | 12.9％ |
| 贮藏之前的C试验 | 25N | ＜10N | 156N |
| 贮藏之后的C试验 | ＜10N | ＜10N | 151N |
可以看出，根据本发明的方法所获得的βCD的水回收(regain)非常低的。此外，贮藏6个月之后，压缩率几乎是完全相同的(发现硬度减少了3％)，这反映出有极好的稳定性。
实施例4：在活性剂存在下的压缩率
在FETTE 21交替挤压机上，采用增加量的结晶维生素C生产片剂。
片剂是平的外形，并且直径为10mm，厚度为mm。
通过ERWEKA型TBH 30 GMD硬度测试器测定每个片剂的最大硬度。
结果在下表中给出：
| 维生素C含量(％) | 0 | 5 | 10 | 25 | 50 |
| 片剂的最大硬度(N) | 195 | 195 | 195 | 135 | 65 |
维生素C的含量达到50％，得到高硬度值，尽管维生素C本身认为是不可压缩的。
这表明作为粘合剂的压缩的粉末，对根据本发明的方法所获得的βCD来说，是尤其满意的。
实施例5：与现有技术的产品的比较
根据本发明，在各种现有技术中的βCD上进行C试验。
-RINGDEX B和BR(MERCIAN)
-CELDEX P(NIHON SHOKUHIN KAKO)
接着，在室温和54％相对湿度下，将片剂保存两天。两天后根据C试验测定其硬度。
结果在下表中给出：
| 水含量(％) | 颗粒平均直径(μm) | C试验(N) | 在20℃，54％RH下，根据C试验两天后的硬度 | |
| 1：RINGDEXB | 3.8 | 60 | 154 | 94 |
| 2：RINGDEXBR | 3.4 | 125 | 58 | 0 |
| 3：CELDEXP | 5.4 | 53 | 185 | 80 |
| 本发明的βCD | 13.7 | 100 | 140 | 128 |
产品1和3显示了高的C试验值，但是同时显示了小的粒径和低的水含量。在普通的贮藏条件下，片剂的水回收使得它们的硬度降低的非常快。
这些产品粒径的增加(产品2的实施例)引起它们压缩率的降低。
Claims (9)
1.一种制备具有高压缩率和随时间延长具有稳定性的β-环糊精的方法，其特征在于包括以下步骤，将水合β-环糊精脱水到水含量小于6wt％，优选小于4wt％，和更优选小于或等于2wt％，接下来通过受迫再水合使水含量大于10wt％，优选大于12wt％，最优选大于或等于13wt％。
2.权利要求1的方法，其特征在于流化床空气干燥机-造粒机上进行脱水。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于在流化床空气造粒机上进行再水合。
4.权利要求1至3中的任意一种方法，其特征在于在小于60℃，优选小于40℃的温度下，通过喷淋水进行再水合。
5.β-环糊精，其特征在于用C试验表征的压缩率大于70牛顿。
6.权利要求5的β-环糊精，其特征在于，对于在100到160μm之间的粒径部分来说，根据BET法的比表面积大于或等于
1m2/g。
7.权利要求5或6的β-环糊精，其特征在于平均粒径大于80μm。
8.权利要求5到7中任意一种β-环糊精，其特征在于对于在100到315μm之间的粒径部分来说，表观密度大于或等于0.45g/ml，优选大于或等于0.50g/ml。
9.权利要求5至8中任意一种β-环糊精，其特征在于，室温下，其显示的稳定性大于6个月。
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