KR20020072210A - 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법 및이로써 얻어진 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린 - Google Patents

직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법 및이로써 얻어진 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린 Download PDF

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KR20020072210A
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Abstract

본 발명은 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 수화된 베타-싸이클로덱스트린의 수분 함량을 6 중량% 미만, 바람직하기로는 4 중량% 미만, 더욱 바람직하기로는 2 중량% 또는 그 미만으로 탈수하는 단계, 및 수분 함량이 10 중량% 이상, 바람직하기로는 12 중량% 이상, 더욱 바람직하기로는 13 중량% 또는 그 이상으로 강제 재수화하는 단계를 포함하는 높은 압축성 및 장시간 안정한 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 제조방법에 의해 얻어진 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린에 관한 것이다.

Description

직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법 및 이로써 얻어진 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린 {PROCESS FOR PREPARATION A DIRECTLY COMPRESSIBLE BETA-CYCLODEXTRIN, AND DIRECTLY COMPRESSIBLE BETA-CYCLODEXTRIN THUS OBTAINED}
본 발명은 직접 압축용 (타정, 妥定) 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 높은 압축성 및 장시간 동안의 안정성을 나타내어 직접 압축형의 부형제-바인더로 이용할 수 있는 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이로써 얻어지는 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린에 관한 것이다.
알파-, 베타- 또는 감마-싸이클로덱스트린을 포함하며, 6, 7 또는 8 개의 글루코스 단위가 포함된 거대 고리인 싸이클로덱스트린은, 특히 다양한 화합물에 대한 용해성 및 안정성 면에서 여러 문헌에 널리 공지되어 있다. 이러한 특성은, 전적으로 전부 또는 부분적으로 포집 (embeded)이 가능한 화합물의 존재하에 복합체의 형성 능력에 기인하여 식품 (food), 약제학 (phamaceuticla) 및 식물-보호 (plant-protection) 산업에 큰 주목을 받고 있다.
천연 싸이클로덱스트린으로 존재하는 3가지 타입 중 베타-싸이클로덱스트린 (이하 간단히 'βCD'라 한다)은 약제학 분야에서 다양한 연구의 주제가 되어 왔으며, 그 연구는 대부분 최적의 캡슐화 성질에 집중되어 왔다. βCD의 부형 특성에 대해 다양한 관심이 집중되었으며, 생약 제제분야에서 특정한 가치로서 제시되었다.
직접 압축 (direct compression)은 기본적인 생약 기술 (galenic technique) 중 하나이다. 직접 압축에 의한 정제의 제조는 사용되는 파우더가 압축가능한 성질- 즉 가압하에 응집되고 단단한 정제를 형성하는-이 요구될 뿐만 아니라, 압축 프레스의 적용에 따른 충분한 입자 크기가 요구된다.
실제로, 매우 작은 입자 크기를 가진 파우더는 자체 용도가 제한되는 두가지 결점을 나타내는데, 그중 하나는 흐름성의 부족, 또는 압축 프레스에 의해 나타내어지는 속도에서 하부 다이 (bottom die)에 충진되기에는 불충분한 흐름성, 그리고 모든 이송부간에 미세 입자의 도입으로 인한 기계의 마손 (seizing), 속도 저감 및 정지의 현상이 연속적으로 나타날 뿐만 아니라 오염의 문제점이 있다.
알파 및 감마-싸이클로덱스트린은 압축 프레스에서 제품과 사용하는 입자 크기에서 바람직한 압축성을 보이는 반면에, 종래 β-싸이클로덱스트린은 바람직한 입자 크기에서 불충분한 압축성을 나타내고, 파우더를 압축하기에는 극단적으로 작은 입자크기를 가진다. 또한 실제로, 응집력(cohesion capacity)은 입자의 작은 크기에 기인한다. 더욱이, 압축가능한 작은 입자는 종종 분사건조(spray-drying) 방식에 의해 얻어지며, 이러한 작은 입자크기와는 별도로 분말로 되거나 정제 제형으로 저장시 통상적인 기후 조건하에 감소된 수분 함량으로 인하여 불안정한 βCD 분말이 제조되는 단점이 있다.
따라서, 선행되는 과립화 공정 없이 직접 압축가능한 그 어떤 βCD도 아직까지 제시되지 않았다. 직접 압축을 위한 βCD 및 활성물질의 물리적 혼합물의 제조하려는 많은 연구가 시도되어 왔다. 이러한 연구는 βCD의 압축성이 매우 가변적이고, 흐름 특성이 상업적인 규모에 있어 이용가능할 정도로 만족스럽지 않다는 결과를 보여준다.
GIORDANO 등 (Int. J. of Pharmaceutics, 62 (1990) 153-156)에 의한 연구는 βCD 내 수분 함량이 중요한 역할을 하고 있음을 보여준다. 실제로, 무수 βCD는 수화된 βCD에 비하여 압축성이 적다. 그러나 상기 연구는 재수화된 무수 βCD로부터 제조된 정제가 시간이 장기화됨에 따라 불안정함을 보여준다. 실제로, 저장후 20 일 이후 압축성이 50% 저하됨을 알 수 있었다.
따라서, 직접 압축을 위한 최적화된 기능성을 나타내는 βCD에는 불만족스러운 요구사항이 남아 있었다. 이러한 사실에 힘입어, 본 발명자들은 직접적으로 압축가능한 βCD의 제조방법을 연구하여 왔다.
따라서, 본 발명은 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 수화된 베타-싸이클로덱스트린의 수분 함량을 6 중량% 미만, 바람직하기로는 4 중량% 미만, 더욱 바람직하기로는 2 중량% 또는 그 미만으로 탈수(dehydration)하는 단계, 및 수분 함량이 10 중량% 이상, 바람직하기로는 12 중량% 이상, 더욱 바람직하기로는 13 중량% 또는 그 이상으로 강제 재수화 (forced rehydration))하는 단계를 포함하는 높은 압축성 및 장시간 안정한 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 장기간 연구를 수행한 결과, 특정 탈수 단계에 있는 탈수된 βCD의 재수화 속도가 최종 생산품의 압축성의 질적인 면 및 안정성에 있어 매우 중요하다는 것을 확인할 수 있었다.
그결과, βCD의 수분 함량이 5 중량% 또는 그 미만으로 탈수를 수행하고, 이어서 수분 함량이 10 중량% 또는 그 이상으로 강제로 재수화하는 경우, 가장 적절하고 장기간 안정한 압축성을 얻을 수 있었다.
'강제 재수화 (forced rehydration)'의 의미는 빠르고 비자연적 (nonnatural)인 재수화의 의미로 이해되어질 것이며, 제어환경 캐비닛 (controlled-environment cabinet) 또는 방냉하에 느린 수분 회복을 포함하는 종래의 기술과는 다르게 이해된다. 따라서 βCD에 적용되는 본 발명에 따른 재수화의 속도는 종래의 그것보다는 높다.
탈수 (dehydration)는 이 분야의 통상의 지식을 가진자에 의한 모든 건조 수단을 이용하여 수행한다. 일예로 유동화조 건조기 (fluidized bed dryer), 진공 건조기 (vacuum dryer) 또는 초음파 오븐 (microwave oven) 상에서 수행한다.
재수화에 있어서, 빠른 재수화를 위한 장치 내에서 수행하며, 일예로, 유동화 공기층 과립기 (fludozed air bed granulator)또는 연속 혼합 과립기 (continuous mixer granulator)를 사용한다.
탈수를 수행하기 위한 온도는 사용되는 장치에 따라 다르다. 바람직하기로는 유동화 공기층 건조-과립기는 우선적으로 4 ℃에서 공냉으로 냉각 배터리 상에서 탈수한 다음, 최대 가능한 온도-약 120 ℃-로 가열하여 사용한다. 상기 단계는 바람직한 수분 함량을 얻을 때가지 수행한다.
바람직하기로, 재수화는 냉각 후 동일한 장치에서 수행한다. 상기 건조-과립기는 공기를 주입하여 20 ℃로 냉각한다. 상기 물질의 온도가 60 ℃ 미만인 경우 물을 분사하며, 일예로 800 ml/분의 흐름 속도에서 초기 파우더 하중 100 kg당 13 L 의 속도로 분사한다. 상기 단계는 바람직한 수분의 함량을 얻을 때까지 수행한다. 상기 재수화가 수행되는 온도는 바람직하게 40 ℃ 미만이다. 실제로, 상기 온도 이상에서는 과립화 작업시 형성된 과립을 제거하기 위한 부가적인 체질 (sieving)이 요구됨을 알 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 한가지 변형으로, 상기 βCD를 체질 (sieving)하여 가장 일반적인 100 내지 200 ㎛의 입자 범위를 얻는다. 이러한 체질은 각 단계의 전 단계 또는 후 단계에서 수행된다. 바람직하기로는 재수화 단계 바로 전에 수행한다.
따라서 본 발명의 방법에 따라 저장 기간동안 가장 안정한 향상된 압축성을 나타내는, 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린을 얻을 수 있게 되었다.
본 발명의 βCD는 C 테스트에서 70 N 이상의 압축성을 특징으로 한다. 상기 C 테스트는 뉴튼(N)으로 표시되는 힘을 측정하는 것으로, 측정되는 파우더의 압축성을 나타낸다. 상기 힘은 직경 13 mm, 두께 5 mm 및 겉보기 밀도 1.2 g/ml의 원통형의 평평한 정제를 파쇄하는 데에 대한 저항 정도를 나타낸다. 특히, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 βCD는 놀랍게도 일제히 종래의 제품과 비교하여 크게 향상된 압축성을 나타내며 장기간 동안 온전한 안정성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 얻어진 βCD는 100 내지 160 ㎛의 입자 분율에서 1.0 m2/g 또는 그 이상의 비표면적, 80 ㎛ 이상의 평균 입경을 가지고, 100 내지 315 ㎛의 입자 분율에서 0.45 g/ml 또는 그 이상, 바람직하기로는 0.50 g/ml 또는 그 이상의 겉보기 밀도를 나타냄을 특징으로 한다.
상기 비표면적은 Quantachrome 비표면적 분석기를 이용하여, S. BRUNAUER 등에 의한 질소 흡수에 의한 BET 표면적 함수 (Journal of American Chemical Society, 60, 309, 1938)로 나타내는 방법에 따른 분석 시료 표면에서의 질소의 흡수 측정을 기초로 하여 측정된다.
또한, 본 발명에 따라 얻어지는 βCD는 상온에서 6개월 또는 그 이상에서 안정성을 나타낸다.
상기 안정성은 C 테스트에서 압축성의 40% 미만의 변화를 의미한다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 명확히 이해되어질 것이며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 탈수/재수화 레벨의 영향
제어 환경 오븐에서 탈수 후, AEROMATIC 사에서 제작된 STREA-1 유동화 공기층 건조-과립기를 이용하여 재수화하여 직접 압축가능한 βCD를 제조하였다.
다양한 탈수/재수화 레벨 및 이들이 시료의 특성에 미치는 영향을 조사하였다. 흡수 정도는 각각의 작업 후 METTLER LP 16 데시케이터에서 측정하였다. 수분은 건조되지 않은 출발물질의 질량에 대한 분율로 직접 나타내었다.
얻어진 파우더 및 초기 βCD의 압축성은 하기 C 테스트에 의거 측정하였다:
먼저 윤활제로서 마그네슘 스테어레이트를 1 중량% 첨가한 시험 파우더로부터 정제를 제조하였다.
압축은 직경이 13 mm 평판 다이가 부착된 FROGERAIS 타입의 AM 교차 프레스로 수행하였다. 최상층 다이의 통과 및 충진된 하부 다이를 가압하여 밀도 1.2 및 두께가 5 mm 및 이에 상응하는, SCHLEUNIGER-2E 듀로미터로 측정되는 N으로 표시되는 경도를 가지는 정제를 얻었다.
입자크기의 변화는 압축성 테스트에 영향을 준다; 따라서 비분율에 대한 테스트에 대한 것이 중요하다. 실제로, 흐름성은 입자크기의 증가에 따라 상승한다.
이에 상기 테스트된 시료의 입자 크기 분율은 하기에 나타낸 바와 같다:
크기(㎛) 200∼160 160∼125 125∼80 80∼50
% 30 30 20 20
하기 표는 탈수/재수화 레벨을 변화시켜 수행한 다양한 시도를 보여준다.
시도 회수 탈수(%) 재수화(%) Schleuniger 경도(C 테스트) (N)
1 1.2 13.07 134
2 2.19 14.05 156
3 2.42 10.94 94
4 4.74 13.1 100
5 4.75 13.06 115
6 4.8 13.12 122
7 4.82 10.17 98
8 4.96 14.85 111
9 5.04 13.01 110
10 5.1 12.82 121
11 7.19 13.9 100
12 7.29 11.3 70
13 8.08 12.76 78
초기 βCD - - 25
이러한 결과로써 6% 미만의 탈수 및 10% 이상의 재수화가 가장 바람직한 결과를 나타냄을 알수 있다. 최상의 압축성은 2% 및 그 미만의 탈수 및 13% 및 그 이상의 재수화에서 얻어진다. 게다가, 이러한 결과로써 상기 두가지 기술 (criteria)이 우수한 압축성을 얻기위해서는 동시에 만족되어야 함을 알 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 의해 얻어진 βCD는 천연 βCD에 비하여 의심할 여지 없이 크게 향상된 압축성을 나타낸다.
실시예 2 : 유동화층 건조-과립기 상에서 본 발명에 따른 제조방법의 이용
본 발명에 따라 제조된 βCD의 특성을 유동화 공기층 건조-과립기 및 GPCG 15-GLATT 타입의 장치(BINZEN)를 이용하여 측정하였다.
사용된 βCD의 함량은 일회당 20 kg 이다.
120 ℃의 온도에서 탈수를 수행하였으며, 그 이전에 0℃의 냉각 배터리에서 공기 탈수를 수행하였다. 최종 수분 함량은 2% 미만이었다. 다양한 가열 단계에서 측정하였다.
재수화는 다양한 흐름 속도 및 온도에서 물을 분무하여 수행하였다. 최종수분 함량은 13% 또는 그 이상이었다.
본 발명에 따른 C 테스트에 의거하여 다양한 시료를 측정하였다. 이러한 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다.
1회 2회 3회 4회 5회
건조주입되는 공기의 온도공기 흐름 속도(m3/h) 120 ℃550 100 ℃550 120 ℃400 120 ℃550 120 ℃550
건조 동력학(% H 2 O)-4분-8분-12분-20분-30분 10.99.97.42.01.6 13.011.411.06.82.7 12.410.79.35.21.4 13.011.910.36.31.6 12.311.29.81.5--
건조 종료후 수분 함량 1.6 1.1 1.3 1.4 1.5
재수화장치의 냉각물 흐름속도 (g/분)분무시간공기 온도(주입구) Yes(10분)27013분40 ℃ Yes(22분)3608.5분30 ℃ Yes(9분)36010.0분48 ℃ No36010.5분55 ℃ No5507.0분55 ℃
재수화 종료후 수분 함량 13.5% 13.7% 13.4% 12.4% 13.7%
총 처리 시간 53분 86분 55분 43분 31분
입자크기(평균 입경,㎛) 122 101 124 93* 85*
C 테스트 (N) 90 136 76 129 163
상기 모든 시료에서 바람직한 압축성을 나타내었다. 재수화하기전의 파우더의 냉각은 선택적임을 알 수 있다. 분무되는 수분의 함량은 공기의 온도 및 분무 속도에 의존한다.
C 테스트에서의 변화는 파우더의 입자 크기의 차이에 기인한 것이다.
* 4회 및 5회에서는 55 ℃에서 재수화된 시료를 사용하였다. 상기 온도에서 과립화 착수시, 형성된 응집을 제거하기 위한 체질 공정이 요구됨을 확인하였다. 이는 상기 두가지 시험에서 얻어진, 다른 시험에서 보다 약간 작아진 입자의 크기로써 설명되어 진다.
실시예 3 : 안정성 연구
상기 실시예 1의 2회의 방법에 의거하여 βCD를 제조하였다.
초기 βCD, 탈수된 βCD 및 재수화된 βCD 등 3가지 시료를 제조하였다. 상기 3가지 시료를 20 ℃, 55%의 상대습도 하에 플라스틱 저장기 안에 6개월동안 보관하였다.
정장 이전 및 이후의 수분의 함량을 측정하였고, C 테스트에 의거 압축성을 측정하였다.
이러한 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
초기 βCD 탈수된 βCD 본 발명에 의해 재수화된 βCD
초기 수분 함량 11.4% 0.9% 13.3%
저장 후 수분 함량 13.7% 8% 12.9%
저장 전 C 테스트 25 N < 10 N 156 N
저장 후 C 테스트 < 10 N < 10 N 151 N
본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 βCD의 수분 회복이 매우 낮음을 알 수 있다. 나아가, 압축성이 6개월 후에도(3%의 경도 감소) 실제적으로 동일하여 우수한 안정성을 반영한다.
실시예 4 : 활성물질 존재하에서의 압축성
FETTE Extra 21 교차 프레스상에서 결정화된 비타민 C를 함량을 증가시키면서 정제를 제조하였다.
상기 정제는 평판 형태로 직경 10 mm 및 두께 4 mm 로 제조하였다.
각각의 정제의 최대 경도는 ERWEKA 타입의 TBH 30 GMD 듀로미터로 측정하였다.
이러한 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
비타민 C의 함량(%) 0 5 10 25 50
정제의 최대 경도 (N) 195 195 195 135 65
비록 비타민 C 자체가 비압축성을 나타낸다고 알려져 있음에도 불구하고 그 함량의 50% 까지 높은 경도치를 나타내었다.
이러한 결과로 본 발명의 방법에 의해 얻어진 βCD가 특히 만족할 만한 바인더로서 압축성 있는 파우더임을 알 수 있다.
실시예 5 : 종래 물질과의 비교
여러개의 종래의 βCD를 본 발명에 의거하여 C 테스트를 실시하였다:
- RINGDEX B 및 BR (MERCIAN)
- CELDEX P (NIHON SHOKUIN KAKO)
상기 정제를 54%의 상대습도하에 상온에서 2일 동안 저장한 다음 2일 후 C 테스트에 의거 경도를 측정하였다.
이러한 결과는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
수분 함량(%) 입자 평균 직경(㎛) C 테스트(N) 20 ℃ 및 54% 상대습도하에 2일 저장 후C 테스트에 의거한 경도
1: RINGDEX B 3.8 60 154 94
2: RINGDEX BR 3.4 125 58 0
3: CELDEX P 5.4 53 185 80
본 발명에 의한 βCD 13.7 100 140 128
물질 1 및 3은 높은 C 테스트 수치를 나타내나, 동시에 작은 입자 크기 및 낮은 수분 함량을 나타낸다. 일반적인 저장 조건하에 정제의 수분 회복은 자체 경도가 매우 빠르게 감소하는 원인이 된다.
상기 물질들(물질 2)의 입자 크기의 증가는 자체 압축성의 감소를 야기한다.
따라서 본 발명에 의해 높은 압축성 및 장시간 안정하며, 직접 압축가능한 베타-싸이클로덱스트린을 제조할 수 있게 되었다.

Claims (9)

  1. 수화된 베타-싸이클로덱스트린의 수분 함량을 6 중량% 미만, 바람직하기로는 4 중량% 미만, 더욱 바람직하기로는 2 중량% 또는 그 미만으로 탈수 (dehydration)하는 단계; 및 수분 함량이 10 중량% 이상, 바람직하기로는 12 중량% 이상, 더욱 바람직하기로는 13 중량% 또는 그 이상으로 강제 재수화 (forced rehydration)하는 단계를 포함하는, 우수한 압축성 (compressibility) 및 장시간 안정한 베타-싸이클로덱스트린의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 탈수가 유동화 공기층 건조-과립기 (fludized air bed dryer-granulator)에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 및 제 2항에 있어서, 상기 재수화가 유동화 공기층 과립기 (fludized air bed granulator)에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재수화가 60 ℃, 바람직하기로는 40 ℃ 미만의 온도에서 물을 분사 (spraying)하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. C 테스트에서 70 N 이상의 압축성을 가지는 베타-싸이클로덱스트린.
  6. 제 5항에 있어서, 100 내지 160 ㎛의 입자크기 분율에 있어 BET 방법에 따른 비표면적이 1 m2/g 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 베타-싸이클로덱스트린.
  7. 제 5항 및 제 6항에 있어서, 평균 입경이 80 ㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 베타-싸이클로덱스트린.
  8. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 100 내지 315 ㎛의 입자 크기 분율에 있어 겉보기 밀도가 0.45 g/ml 또는 그 이상, 바람직하기로는 0.50 g/ml 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 베타-싸이클로덱스트린.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상온에서 6 개월 이상 안정성을 나타내는 것을 특징으로 하는 베타-싸이클로덱스트린.
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