CN1373651A - 非免疫抑制性环孢菌素a衍生物在促进毛发生长中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗脱发并刺激毛发生长的药剂,其包括非免疫抑制性的[γ－羟基－N－甲基－L－亮氨酸4环孢菌素A作为活性成分,该药剂具有优异的毛发生长促进作用,其中通过微生物代谢过程在环孢菌素A的第4位N－甲基－L－亮氨酸的γ碳位置上添加羟基。

Description

非免疫抑制性环孢菌素A衍生物在促进毛发生长中的应用
技术领域
本发明涉及包含环孢菌素A衍生物作为活性成分的毛发生长促进剂，其具有非常低程度的免疫抑制作用，但可维持良好的毛发生长。
发明背景
人体中存在大约100000-150000根毛发，而且每根毛发都经过毛发生长初期、毛发生长中期和毛发生长终期的不同循环而生长和脱落。这些循环每3-6年重复一次，使得每天平均有50-100根毛发正常脱落。脱发通常是指在这些循环中毛发生长初期的毛发比例减少，而毛发生长中期或者毛发生长终期的毛发增加，使得脱落毛发的数量非正常地增加。
对于毛发丢失的原因有许多争论，例如有以下意见：血液循环不好、过度的雄性激素作用、皮溢脂、过氧化物或细菌等导致的头皮功能损坏、遗传因素、老年化压力等。但是，到目前为止尚未查明毛发丢失的明确原因，最近的趋势是担心由于饮食习惯的改变、社会环境等压力增加而导致毛发丢失的人数在增加，年龄越来越低，而且丢失毛发的女性人数也在增加。
包含米诺地尔的制剂是已经得到美国食品与药物管理局(US Foodand Drug Administration)许可的两种毛发再生成分之一。在治疗或者防止脱发方面，米诺地尔是目前为止应用最广泛的。米诺地尔现在更有名的是作为毛发生长促进剂，这是因为虽然米诺地尔初始是高血压治疗剂，用于降低血压，但由于该应用中的副作用却产生毛原性(trichogenous)(即、促进毛发生长)现象。虽然还没有准确地发现米诺地尔的毛原性机理，但认为通过血管舒张作用增加血流有助于向毛根提供营养，由此促进毛发生长。
该血流增加模型已被最近的报告间接地证实：米诺地尔增加皮乳头(dermal papilla，其是形成毛根的主要细胞)处的VEGF(血管内皮生长因子)——与血管舒张有关的生长因子(Br.J.of Dermatol.，1998，138，407-411)。另外，除了米诺地尔在毛发生长刺激作用机理中的血管舒张作用外，毛根的皮乳头细胞活化(Skin Pharmacol.，1996，9，3-8)以及表明在毛囊组织培养物中促进毛囊生长的研究报告(J.Invest.Dermatol.，1989，92，315-320)提示米诺地尔在毛根中起到直接生长因子的作用。
另外，Merck公司最近销售的药物——Propecia的主要成分是非那雄胺，其抑制雄性激素睾酮转化为脱氢睾酮(效力更强的雄性激素)。虽然美国食品与药物管理局于1997年12月批准了1mg片剂后，非那雄胺已上市销售，表现出显著的效果，但作为临床实验的结果，也有报道发现了雄性功能抑制的部分副作用(J.Am.Acad.Dermatol.，1998，39，578-589)。然而，因为象米诺地尔的药物没有优异的临床效果，而且还担心副作用，所以仍在积极地研究和寻找优异的毛发生长促进剂。
已有报道称环孢菌素不仅是代表性的免疫抑制剂，而且还产生各种生理作用，如肾毒性、肝毒性、高血压、毛发生长刺激作用、龈过度生长、以及对病毒、真菌和原虫的杀菌作用(Advances in Pharmacol.，1996，35，114-246；以及Drug Safety，1994，10，310-317)。代表性的环孢菌素A显示在以下结构式1中，其是具有11个氨基酸的环肽，包括各种N-甲基氨基酸，在8-位是D-丙氨酸。(结构式1)
Figure A0081272700041
其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；Abu是L-α氨基丁酸；Sar是肌氨酸；MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸；Val是L-缬氨酸；Ala是L-丙氨酸；DAla是D-丙氨酸；以及MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。
另外，上述环孢菌素A中的氨基酸形式是L-构型，除非另有说明。如上述结构式1所示，氨基酸的残基数由MeBmt为1按顺时针计，最后MeVal(N-甲基-L-缬氨酸)为11。对于环孢菌素A衍生物的命名，仅说明被取代的残基，例如，当4-位的N-甲基-L-亮氨酸被γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸取代时，环孢菌素A衍生物表示为[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A。在说明书中还使用通常所用的氨基酸缩写，例如MeLeu代表N-甲基-L-亮氨酸，MeIle代表N-甲基-L-异亮氨酸，MeVal代表N-甲基-L-缬氨酸，MeAla代表N-甲基-L-丙氨酸，MeNva代表N-甲基-L-正缬氨酸，MePhe代表N-甲基-L-苯丙氨酸，Pip代表L-六氢吡啶羧酸，Leu代表L-亮氨酸，Ile代表L-异亮氨酸，Sar代表肌氨酸。
已有各种研究综述了通过利用过度毛发生长的副作用研制环孢菌素作为新型毛发生长刺激剂的可能性。其中，已报道了动物毛发生长刺激实验(Arch.Dermatol.Res.，1996，288，408-410)、人簇状脱发(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22，242-250)、男性型脱发(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22，251-253；以及Skin Pharmacol.，1994，7，101-104)、以及防止化疗诱导的脱发(Clin.Lab.Invest.，1995，190，192-1996；以及J.Pathol.，1997，150，1433-1441)，而且以鼠背部实验的结果表明，比米诺地尔的效果优异约100倍。在基于上述结果使用环孢菌素作为男性型脱发治疗剂方面，已申请了许多专利。
例如，在日本专利公开Showa60-243008、Showa62-19512以及Showa62-19513中公开了使用这些环孢菌素及衍生物的毛发生长促进剂，欧洲专利公开0414632 B1中公开了8-位已发生变化的环孢菌素衍生物，以及世界专利申请公开93/17039中公开了异环孢菌素(isocyclosporin)，而且在第5,807,820号美国专利和第2,218,334A号英国专利中还提供了环孢菌素透皮吸收优异的毛发生长促进剂。然而，虽然在此所用的所有环孢菌素类对于脱发都有优异的毛原性作用，但由于免疫抑制作用的严重副作用，环孢菌素的实际应用仍然有许多限制。最近，WO 051558A1公开了非免疫抑制性环孢菌素衍生物在毛发生长中的应用。但是，它不包括本发明[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的结构。
发明公开
鉴于现有技术中存在的问题，本发明的目的是通过环孢菌素分子的各种分子变化提供非免疫抑制性的环孢菌素A衍生物，其仍有毛发生长刺激作用，但同时失去了免疫抑制作用。本发明是基于以下发现：毛发生长刺激作用并不一定与环孢菌素分子的免疫抑制活性相关(Iwabuchi等人，J.Dermatol.Sci.，1995，9，64-69)。
作为与此类似的方法，积极地研究了其中维持对人免疫缺陷病毒(HIV)的抑制作用但同时降低免疫抑制作用的程度的衍生物，特别是其中4-位的MeLeu具体被各种N-甲基化氨基酸置换的衍生物，所述N-甲基化氨基酸例如是γ-羟基-甲基亮氨酸、甲基异亮氨酸、甲基缬氨酸、甲基苏氨酸、甲基丙氨酸，它们已报道在各种专利(欧洲专利484281 A2、美国专利5,767,069、美国专利5,981,479)以及文献(J.Virol.，1995，69，2451-2461；J.Antibiotics，1996，49，781-787)中作为新型的抗HIV制剂。
本发明的目的是提供[γ-羟基-MeLeu4]环孢菌素A的新型毛发生长促进剂，其中通过对各种衍生物的毛原性实验和免疫抑制作用程度进行评估，表明免疫抑制作用的程度被降低，同时仍独特地保持毛发生长刺激作用，所述衍生物包括第4位氨基酸--N-甲基-L-亮氨酸被类似结构的γ-羟基-甲基-L-亮氨酸、甲基-异亮氨酸、甲基缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲基丙氨酸、甲基苯丙氨酸、甲基正缬氨酸、六氢吡啶羧酸或者肌氨酸取代。
为完成上述目的，本发明提供一种毛发生长促进剂，其包括以下化学式1表示的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A作为活性成分，其中通过微生物代谢过程在环孢菌素A的第4位N-甲基-L-亮氨酸的γ碳位置上添加羟基。(化学式1)
Figure A0081272700071
其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；Abu是L-α氨基丁酸；Sar是肌氨酸；HMeLeu是γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸；Val是L-缬氨酸；MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸；Ala是L-丙氨酸；DAla是D-丙氨酸；以及MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。
另外，本发明提供一种毛发生长促进剂，其中该组合物为液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、乳剂、乳膏、调理剂、或者洗发剂的形式。
附图简要说明
在参考附图阅读以下的详细描述后，本发明的上述目的、以及其他特征和优点将更加显而易见，在附图中：
图1是通过微生物转化的环孢菌素A以及未通过微生物转化的环孢菌素A的高压液相色谱结果；
图2是在纯制[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A后重新注射而得到的高压液相色谱结果；
图3是同时注射环孢菌素A和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A而得到的高压液相色谱结果；
图4是通过电喷雾电离法得到的环孢菌素A的质谱结果，其中[M(环孢菌素A)+H]峰处于1202.8m/z；
图5是通过电喷雾电离法得到的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的LCQ质谱结果，其中[M(环孢菌素衍生物)+H]峰处于1218.5 m/z，与环孢菌素相比分子量增加16；
图6是环孢菌素A的碰撞诱导解离实验结果；
图7是通过碎片离子质谱比较环孢菌素A与[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A之碰撞诱导解离实验结果的表；
图8是环孢菌素A的13C-核磁共振光谱；
图9是[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的13C-核磁共振光谱；
图10是对[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A之新69ppm峰进行DEPT(无畸变极化转移增益法)实验的结果，其中连接有羟基的新碳峰是季碳；
图11显示的是环孢菌素A和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的13C-核磁共振光谱，表明通过微生物除去的峰接近25ppm；
图12显示的是对环孢菌素A分子中所除去的峰的附近进行DEPT(无畸变极化转移增益法)实验的结果，表明4个峰代表环孢菌素A的4个N-甲基-L-亮氨酸的次甲基碳；
图13显示的是对[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A分子进行DEPT(无畸变极化转移增益法)实验的结果，表明当与图12相比时，N-甲基-L-亮氨酸的次甲基碳被除去；
图14是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明对照组；
图15是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用了[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的组；
图16是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用了环孢菌素A的组；
图17是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A、[亮氨酸4]环孢菌素A、[异亮氨酸4]环孢菌素A和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明对照组；
图18是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A、[亮氨酸4]环孢菌素A、[异亮氨酸4]环孢菌素A和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用环孢菌素A的组；
图19是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A、[亮氨酸4]环孢菌素A、[异亮氨酸4]环孢菌素A和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A的组；
图20是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A、[亮氨酸4]环孢菌素A、[异亮氨酸4]环孢菌素A和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用[甲基缬氨酸4]环孢菌素A的组；
图21是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A、[亮氨酸4]环孢菌素A、[异亮氨酸4]环孢菌素A和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用[亮氨酸4]环孢菌素A的组；
图22是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A、[亮氨酸4]环孢菌素A、[异亮氨酸4]环孢菌素A和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用[异亮氨酸4]环孢菌素A的组；
图23是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A、[亮氨酸4]环孢菌素A、[异亮氨酸4]环孢菌素A和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明其上施用[甲基丙氨酸4]环孢菌素A的组；
图24是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A、[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A、[肌氨酸4]环孢菌素A、和[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是表明对照组；
图25是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A、[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A、[肌氨酸4]环孢菌素A、和[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是其上施用环孢菌素A的组；
图26是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A、[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A、[肌氨酸4]环孢菌素A、和[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是其上施用[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A的组；
图27是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A、[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A、[肌氨酸4]环孢菌素A、和[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是其上施用[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A的组；
图28是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A、[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A、[肌氨酸4]环孢菌素A、和[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是其上施用[肌氨酸4]环孢菌素A的组；以及
图29是使用C57BL/6鼠评估环孢菌素A、[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A、[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A、[肌氨酸4]环孢菌素A、和[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A的毛发生长效果的照片，具体是其上施用[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A的组。
实施本发明的最佳方案
在以下的详细描述中，仅描述并说明本发明的优选实施方案，但它们只是对本发明的说明，而不是对本发明范围的限制。应可以认识到，在不偏离本发明的情况下，本发明在许多方面还可进行改进。
以下将详细描述本发明。
为研制新的毛原性成分，本发明的发明者研究并发现了具有毛发生长作用但无免疫抑制作用的环孢菌素A衍生物。通过合成并转化以下参考实施例的环孢菌素A衍生物，进行了毛发生长评估实验，其结果是观察到在转化前，大多数的衍生物的效果与环孢菌素A相比都显著下降。但是还观察到，与环孢菌素A相比，通过微生物转化仍可维持本发明的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的毛发生长作用。参考实施例参考实施例1：制备[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A
使用缩合剂苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸磷和二甲基氨基吡啶，使十肽(H-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe)与Boc-MeIle-OH缩合，得到十一肽。用氢氧化钠(NaOH)和三氟乙酸(TFA)脱除其保护基。使用苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸磷和二甲基氨基吡啶使所得物质环化，得到经取代的环孢菌素A-乙酸酯。使用甲醇钠(NaOMe)脱除乙酰基，得到[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A。参考实施例2：制备[MeVal4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[MeVal4]环孢菌素A，但使用Boc-MeVal-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例3：制备[Leu4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[Leu4]环孢菌素A，但使用Boc-Leu-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例4：制备[Ile4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[Ile4]环孢菌素A，但使用Boc-Ile-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例5：制备[MeAla4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[MeAla4]环孢菌素A，但使用Boc-MeAla-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例6：制备[MePhe4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[MePhe4]环孢菌素A，但使用Boc-MePhe-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例7：制备[MeNva4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[MeNva4]环孢菌素A，但使用Boc-MeNva-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例8：制备[Pip4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[Pip4]环孢菌素A，但使用Boc-Pip-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例9：制备[Sar4]环孢菌素A
按照参考实施例1的制备方法合成[Sar4]环孢菌素A，但使用Boc-Sar-OH替换Boc-MeIle-OH。参考实施例10：制备环孢菌素A-乙酸酯
将3.6g(30mmol)的环孢菌素A溶解在100ml的四氢呋喃中，然后加入1.5当量的乙酸酐、1.5当量的三乙胺、以及0.3g的二甲基氨基吡啶。回流该混合物18小时。减压蒸馏溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗涤。取出有机层，用色谱纯制，得到3.2g的环孢菌素A-乙酸酯。参考实施例11：制备闭环-环孢菌素十一肽(H-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe)
将3.2g的环孢菌素A-乙酸酯溶解在30ml的二氯甲烷中，向其中添加2.5当量的三甲基四氟硼酸氧((CH3)3O+BF4 -)，然后在室温下搅拌20小时。在该混合物中添加溶解于1.2当量甲醇中的甲醇钠，并搅拌30分钟。添加10ml的1mol硫酸水溶液和10ml的甲醇，由此使混合物进行酸水解15分钟。减压蒸馏溶剂并用色谱纯制后，得到2.0g的闭环-环孢菌素十一肽(Wenger，The European Peptide Society，1998，173-177)。参考实施例12：制备[Des-MeLeu4]环孢菌素A-乙酸酯
在通过Edman法(Eur.J.Biochem.，1967，180)从上述闭环-环孢菌素十一肽中除去N-甲基-L-亮氨酸后，通过环化得到[Des-MeLeu4]环孢菌素A-乙酸酯。参考实施例13：制备[Des-MeLeu4]环孢菌素A
在[Des-MeLeu4]环孢菌素A-乙酸酯中添加溶解于甲醇中的甲醇钠(NaOCH3)。搅拌混合物3小时，然后用乙酸酸化。减压蒸馏溶剂并纯制后，得到[Des-MeLeu4]环孢菌素A。参考实施例14：制备[Des-MeLeu4，Des-Val5]环孢菌素A-乙酸酯
按照与[Des-MeLeu4]环孢菌素A相同的合成方法得到[Des-MeLeu4，Des-Val5]环孢菌素A-乙酸酯。参考实施例15：制备[Xaal]-环孢菌素A
使用缩合剂BPO，使四肽(Fmoc-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-OH)和6种用其他氨基酸替代MeBmt取代的七肽(H-Xaa-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-Obzl)进行4+7片段缩合。所得的十一肽水解，除去C-端苄基和N-端Fmoc基团。使用丙基膦酸酐和4-(二甲基氨基)吡啶进行环合反应。如果需要，脱除Xaal的侧链保护基，由此制得最终产物。该反应示于以下反应式1中。
(反应式1)
Figure A0081272700151
其中：Xaal代表经取代的氨基酸，是Leu、Phe、MeLeu、Gly、Ala或者MeVal。
通过以下实施例和测试例进一步描述本发明。但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。实施例实施例1：制备[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A
制备[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A，其在通过微生物转化后仍维持毛发生长作用。
使用Sebekia benihana KCTC 9173来制备环孢菌素衍生物。培养基由以下物质组成：0.7％的葡萄糖、0.45％的酵母提取物、0.5％的麦芽提取物、1.0％的可溶性淀粉、以及0.005％的碳酸钙(CaCO3)，培养温度为27℃(J.Antibiotics，1996，49，781-787)。
在使用发酵罐时，使用4升带有培养基的发酵罐，其中使用Erlenmeyer中的4日龄培养物作为接种物。
使用发酵罐保存主要培养物24小时后，将溶解在甲醇中的环孢菌素添加在培养基中，浓度为100mg/l，然后进一步培养72小时。
为在培养回收样品，用与培养基相同量的乙酸乙酯提取总培养物。有机溶剂层浓缩，然后使用高压液相色谱分离并回收经浓缩的样品。图1说明了环孢菌素A和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的液相色谱结果，而图2说明了经纯制的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的液相色谱结果。图3说明了同时注射环孢菌素A和经分离的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A时的液相色谱结果。
此时，使用C-18柱进行分离。溶剂体系是：100％的溶剂A流动2分钟，然后在4分钟内降低至60％，接着在60分钟内降低至39％，同时增加溶剂B，以洗脱样品。然后，在65分钟内返回至原始条件——100％的溶剂A。在此，溶剂A是25％的甲醇水溶液，而溶剂B是100％的乙腈。实施例2：证实[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的结构
为分析所收集的环孢菌素A衍生物的结构，使用用ESI(电喷雾电离)法的LCQ质谱仪(Finnigan，CA)。实验重复进行，比较环孢菌素A和环孢菌素衍生物。
在证实各分子量的电喷雾电离—质谱仪测试中，环孢菌素A在1202.8m/z处表现出[M(环孢菌素)+H]峰(图4)，而环孢菌素衍生物在1218.5m/z处表现出[M(环孢菌素衍生物)+H]峰(图5)，这表明衍生物的分子量与环孢菌素的分子量相比增加了16。另外，在添加钠的条件下重复相同的测试。其结果是，在环孢菌素中于1224.7m/z处检测到[M(环孢菌素)+Na]峰，而在环孢菌素衍生物中于1240.7m/z处观察到[M(环孢菌素衍生物)+Na]峰。由以上结果可以推测，羟基加到环孢菌素分子上，形成环孢菌素A衍生物(羟基化)。
使用CID(碰撞诱导解离)法以确定环孢菌素的11个氨基酸中发生羟基化的氨基酸的位置。在通过碰撞诱导解离法形成碎片离子后，对于由环孢菌素A形成的碎片离子图(图6)以及由环孢菌素A衍生物形成的碎片离子图(图7)进行比较分析。参考图7的碎片离子图，发现在其他氨基酸的碎片离子中都没有任何质量变化，但包括第4位氨基酸(亮氨酸)的碎片离子峰的质量值增加16。因此，可知在4位氨基酸处发生转化。
另外还进行核磁共振(ARX 300MHz，Bruker，Germany)光谱，以确定如以上测试所公开的，所添加的羟基位于4位氨基酸上。
首先，比较环孢菌素A(图8)和环孢菌素A衍生物(图9)的13C—核磁共振光谱，观察到一个新峰(δ69.00ppm)，其代表包含所添加羟基的碳的化学位移。
为确定该峰的碳的位置，进行DEPT(无畸变极化转化增益法)测试(图10)。其结果是，可知道羟基连接在季碳上，而且该季化是通过在第4位氨基酸的γ-碳位上添加羟基而实现的(羟基化)。如果季化发生在第4位氨基酸的α-碳上，该峰则有可能向下位移至接近90ppm。
参考显示了DEPT测试结果的图11-图13，可知道通过微生物除去的峰在25ppm附近，而且环孢菌素A中4个N-甲基-L-亮氨酸γ碳的4个次甲基碳之一被除去。
总之，从使用电喷雾电离和碰撞诱导解离的质谱法的结果可知道，羟基添加在第4位氨基酸(N-甲基-L-亮氨酸)上，而且由核磁共振光谱的结果可知道羟基添加在γ位碳上。制剂制剂1：制备包含环孢菌素A衍生物的毛发再生增强剂
通过混合、搅拌以及完全溶解各原料，制备以下表1中所示的3种制剂形式的毛发再生增强剂。
                                  表1
    成分(重量％)                 制剂形式
    形式1     形式2     形式3
    乙醇     40.0     40.0     40.0
[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A     0.1     1.0     8.0
    乙酸生育酚     0.1     0.1     0.1
    水杨酸     0.3     0.3     0.3
    L-薄荷醇     0.3     0.3     0.3
    Tween20     0.5     0.5     0.5
    香料     合适量     合适量     合适量
    着色剂     合适量     合适量     合适量
    水     平衡量     平衡量     平衡量
制剂2：制备包含环孢菌素A衍生物的发乳
通过单独混合并加热至80℃，使油溶性成分和水溶性成分在各相中完全溶解，制得以下表2所示的3种类型的制剂形式。混合并乳化80℃下的两个相。完成乳化并冷却至室温后，通过添加及混合香料和着色剂制得发乳。水的添加量使两个相的总量调节至100重量％。
                                   表2
    成分(重量％)              制剂形式
  形式1   形式2   形式3
油溶性原料 石蜡      5.0     5.0      5.0
Setostearyl醇      5.5     5.5      5.5
凡士林      5.5     5.5      5.5
甘油单硬脂酸酯      3.0     3.0      3.0
聚氧乙烯辛基十二烷基醚      3.0     3.0      3.0
对羟苯甲酸丙酯      0.3     0.3      0.3
[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A      0.1     1.0      8.0
水溶性原料 甘油      7.0     7.0      7.0
乙二醇二丙酯     20.0     20.0     20.0
聚乙二醇      5.0     5.0      5.0
水     45.6     44.7     37.7
香料   合适量   合适量   合适量
着色剂   合适量   合适量   合适量
制剂3：制备包含环孢菌素A衍生物的洗发剂
将以下表3中所示的3种制剂形式中除香料、着色剂和水以外的原料混合，直至通过加热和搅拌完全溶解。将混合物冷却至室温并添加香料和着色剂后，最后添加水，以使总的组分含量调节至100重量％，由此得到洗发剂。
                                     表3
    成分(重量％)                制剂形式
    形式1     形式2     形式3
POE月桂基硫酸钠(30重量％水溶液)     40.0     40.0     40.0
椰子油脂肪酸二乙醇酰胺     3.0     3.0     3.0
1，2-丙二醇     2.0     2.0     2.0
对氧苯甲酸甲酯     0.2     0.2     0.2
乙醇     2.0     2.0     2.0
[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A     1.0     3.0     10.0
水杨酸     0.3     0.3     0.3
 L-薄荷醇     0.3     0.3     0.3
香料     合适量     合适量     合适量
着色剂     合适量     合适量     合适量
水     平衡量     平衡量     平衡量
制剂4：制备包含环孢菌素A衍生物的头发调理剂
单独混合以下表4中所示的3种制剂形式中的油溶性原料和水溶性原料，然后加热至80℃使它们完全溶解。所制得的油溶性原料与水溶性原料的混合物为80℃，将它们混合在一起，然后乳化。在乳化并冷却至室温后，通过添加并混合香料和着色剂，制得头发调理剂。
水的添加量应使总组分含量可调节至100重量％。
                                     表4
    成分(重量％)               制剂形式
  形式1   形式2   形式3
油溶性原料 十六烷醇      3.0      3.0      3.0
半乳化型甘油单硬脂酸酯      2.0      2.0      2.0
角鲨烯     10.0     10.0     10.0
[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A      1.0      5.0     10.0
水溶性原料 丙二醇      2.0      2.0      2.0
硬脂基二甲基苄基氯化铵(25重量％水溶液)      8.0      8.0      8.0
对氧苯甲酸甲酯      0.2      0.2      0.2
水杨酸      0.3      0.3      0.3
L-薄荷醇      0.3      0.3      0.3
水     73.2     69.2     64.2
香料   合适量   合适量   合适量
着色剂   合适量   合适量   合适量
测试实施例测试实施例1：测试环孢菌素A衍生物的毛发生长促进作用的实验
在毛发生长促进作用的实验中使用C57BL/6小鼠(42-49日龄，雌性)。
首先，使用电动剃须刀除去背部的毛并称重后，根据它们的重量将一些小鼠均匀地分组。在1天的适应期后，在除去毛的区域上施用由上述实施例1的HPLC中收集的环孢菌素衍生物，其量为每只小鼠每日一次100μl(0.1％w/v)，共进行30天。肉眼观察毛发生长的程度并照相。
如图14-图16所示，与仅施用载体的对照组(图14)相比，在施用环孢菌素A(图16)及其实施例1中的衍生物[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A(图15)时，表现出显著的毛发生长促进作用。虽然转化之前与转化之后的差异不非常明显，但其余的衍生物(参考实施例10-15中提到的那些物质)的作用与没有作用的对照组一样小。
在图17-图23中，显示了与已证明有毛原性作用的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A类似的其他衍生物(参考实施例1-5)与环孢菌素A的对比实验。由图中可以看出，[甲基异亮氨酸4]环孢菌素A(图19)、[甲基缬氨酸4]环孢菌素A(图20)、[亮氨酸4]环孢菌素A(图21)、[异亮氨酸4]环孢菌素A(图22)和[甲基丙氨酸4]环孢菌素A(图23)的毛原性作用与环孢菌素A(图18)相比非常差。在类似的实验中，[甲基苯丙氨酸4]环孢菌素A(图26)、[六氢吡啶羧酸4]环孢菌素A(图27)、[肌氨酸4]环孢菌素A(图28)和[甲基正缬氨酸4]环孢菌素A(图29)与环孢菌素A(图25)相比非常差。也就是说，由评估各种类型的环孢菌素A衍生物的毛原性作用的实验可以看出，仅[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A维持毛发生长促进作用。
在30天的实验期间观察小鼠的背部情况，由对照组和所有的治疗组中都没有发现明显的皮肤刺激作用。测试实施例2：环孢菌素A衍生物的免疫抑制作用实验
混合两种不同种类的鼠的脾细胞，由此使用MLR法(混合异源混合淋巴细胞反应法)(J.Antibiotics，1994，47，208-215)进行免疫抑制作用对比实验。
在混合相同数量的BALB/c鼠脾细胞(作为反应细胞)和经丝裂霉素处理的C57BL/6鼠脾细胞(作为刺激细胞)后，用环孢菌素A和[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A处理混合物。然后在包含巯基乙醇和10％胎牛血清的RPMI培养基中培养4天。在溶液中添加3H-胸苷并继续培养4小时。培养后，通过液体闪烁计数流入细胞中的胸苷的量，计算各物质的IC50(μg/ml)。
其结果是，环孢菌素A的IC50(μg/ml)为0.034、0.05和0.031，而[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A的IC50(μg/ml)为5.3、6.8和5.3，这意味着免疫抑制作用下降100倍以上。这与文献中的水平类似(J.Antibiotics，1996，49，781-787；以及J.Virol.，1995，69，2451-2461)。
也就是说，发现通过微生物代谢法在环孢菌素A之第4位N-甲基-L-亮氨酸的γ碳位上添加羟基，[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A与未经转化的环孢菌素A相比不仅具有显著更低的免疫抑制作用程度，而且仍保持优异的毛发生长作用。
根据本发明制备的毛原性再生增强剂、发乳、头发调理剂和洗发剂在商业上使用更广泛，但使用本发明的结果还可制备各种制剂形式，如液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、乳剂、乳膏、调理剂、洗发剂等。由测试实施例1的动物评估实验可以证实，本发明的处理组比对照组具有更优异的毛原性作用。工业实用性
本发明之包含环孢菌素A衍生物作为活性成分的毛发生长促进剂具有与转化之前相比具有更低程度的免疫抑制作用，但同时仍保持优异的毛发生长作用，产生优异的毛原性作用。
虽然已说明性地描述了本发明的优选实施方案，但本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，还可对本发明进行各种改进、增加和替换。本发明的范围由权利要求书限定。

Claims (2)

1、一种毛发生长促进剂，其包括以下化学式1表示的[γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸4]环孢菌素A作为活性成分，其具有非免疫抑制活性和优异的毛发生长刺激作用，(化学式1)其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；Abu是L-α氨基丁酸；Sar是肌氨酸；HMeLeu是γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸；Val是L-缬氨酸；MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸；Ala是L-丙氨酸；DAla是D-丙氨酸；以及MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。
2、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其为以下制剂形式：液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、乳剂、乳膏、调理剂、或者洗发剂。
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