CN1339965A - 福莫特罗和氟替卡松丙酸酯联合用于哮喘 - Google Patents

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Abstract

一种药用组合物,含有(A)福莫特罗或其药用上可接受的盐或者福莫特罗的溶剂化物或所述盐和(B)氟替卡松丙酸酯,适用于治疗炎症性或阻塞性气道病。

Description

福莫特罗和氟替卡松丙酸酯联合用于哮喘
本发明涉及β-2激动剂和类固醇的组合物及其治疗炎症性或阻塞性气道疾病的用途。
福莫特罗，N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)-乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，为治疗炎症性或阻塞性气道疾病所用的支气管扩张药。US4335121中描述了氟替卡松丙酸酯，  6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯，一种消炎皮质类固醇。
现已出人意料地发现，在治疗炎症性或阻塞性气道病的过程中，使用含有福莫特罗或其盐或其溶剂化物以及氟替卡松丙酸酯的组合物可以获得显著的预料不到的治疗效果，特别是协同治疗效果。例如，与单独使用氟替卡松丙酸酯治疗所需的剂量相比，可以使用这种组合物大大降低给定治疗效果所需的氟替卡松丙酸酯的剂量，因此使可能的不良副反应最小化。尤其是已发现，含有福莫特罗和氟替卡松丙酸酯的组合物诱导的的消炎活性明显大于福莫特罗或氟替卡松丙酸酯单独诱导的，并且当用于与福莫特罗混合时，可以显著降低给定的消炎效果所需的氟替卡松丙酸酯的量，因此降低了来自与炎症性或阻塞性气道病治疗时涉及的类固醇重复接触的不良副反应的危险性。
而且，使用本发明的组合物，可以制备快速开始作用和长时间作用的药剂。而且，使用本发明的组合物，可以制备显著改善肺功能的药剂。另一方面，使用本发明的组合物，可以制备对阻塞性或炎症性气道病的控制提高或者降低这些疾病的恶化的药剂。再一方面，使用本发明的组合物，可以制备需要时可用于营救治疗阻塞性或炎症性气道病减少或消除对用短作用营救药物如沙丁胺醇或特布他林的治疗需要的药剂；因此以本发明组合物为基础的药剂便于用单一药剂治疗阻塞性或炎症性气道病。
因此，一方面，本发明提供了一种药用组合物，它包括(A)福莫特罗或其药用上可接受的盐或者福莫特罗溶剂化物或所述盐和(B)氟替卡松丙酸酯。
另一方面，本发明提供了一种治疗炎症性或阻塞性气道病的方法，包括给需要这种治疗的患者使用有效量含本文上面定义的(A)和(B)的药用组合物。
另一方面，本发明提供了一种含有有效量本文上面定义的(A)和(B)混合物以及药用上可接受的载体的药用组合物。
再一方面，本发明提供了一种药用治疗炎症性或阻塞性气道病的含有本文上面定义的(A)和(B)的药用组合物。
本发明还提供了含有本文上面定义的(A)和(B)的药用组合物用于制备治疗炎症性或阻塞性气道病的药剂的用途。
药用上可接受的福莫特罗盐例如包括，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸盐，和如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘羧酸的有机酸盐。
组分(A)可以为任意异构体形式或异构体形式的混合物，例如纯对映并构体、对映异构体的混合物、消旋体或其混合物。它可以为溶剂化物形式，例如其水合物，如US3994974或US5684199中所述，并且可以特定结晶形式出现，如WO95/05805中所述。优选组分(A)为福莫特罗富马酸盐，特别是其二水合物形式。
优选通过吸入使用本文前面所述的药用组合物，这种情况下(A)和(B)为可吸入形式。可吸入形式的组合物可以是例如，可雾化组合物如含在推进剂中的活性组分即(A)和(B)溶液或分散液的气溶胶，或者含有这些活性组分分散于水、有机或水/有机介质中的可雾化组合物。例如，可吸入形式的药用组合物可以为含有在推进剂中(A)和(B)混合物溶液或分散液的气溶胶。在另一例子中，可吸入形式为含有(A)和(B)于水、有机或水/有机介质中的分散液的可雾化组合物。
适用作为本发明可吸入形式的组合物的气溶胶组合物可以包括在推进剂中的活性组分溶液或分散液，推进剂可以选自本领域已知的任意推进剂。适宜的这些推进剂包括烃类如正丙烷、正丁烷或异丁烷或者这些烃类两种或多种的混合物，和卤代烃类如氟代甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)、或者这些卤代烃类两种或多种的混合物。当(A)和/或(B)以于推进剂中的悬液出现时，即以分散于推进剂中的颗粒形式出现时，该气溶胶组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，它们可以选自本领域已知的润滑剂和表面活性剂。其它适宜的气溶胶组合物包括无表面活性剂或者基本上没有表面活性剂的气溶胶组合物。以推进剂的重量计，该气溶胶组合物可以含有高达约5wt％，例如0.002-5％、0.01-3％、0.015-2％、0.1-2％、0.5-2％或0.5-1wt％的(A)和(B)混合物。当有润滑剂和表面活性剂时，润滑剂和表面活性剂的量分别可以高达气溶胶组合物重量的5％和0.5％。气溶胶组合物还可以含有高达组合物重量的30％的助溶剂如乙醇，特别是从加压计量吸入设备给药时。
在本发明的另一实施方式中，可吸入形式为干粉，即(A)和(B)以含有细分(A)和(B)的干粉出现，并任选与细分的药用上可接受的载体一起，优选有载体，并且可以选自例如已知作为干粉吸入组合物中的载体的以下一种或多种物料：糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖和甘露糖醇。特别优选的载体为乳糖，特别是其一水合物形式。干粉可以在明胶或塑料的胶囊中，或者在泡腾片中，用于干粉吸入设备中，优选(A)和(B)混合物和载体一起的单位剂量，载体量使得每个胶囊的总重量为5mg-50mg。或者干粉可以含在多剂量干粉吸入设备的贮器中。
在细分颗粒形式的本发明组合物中，(A)和(B)各自可以具有高达约10μm，例如0.1-5μm，优选1-5μm的平均粒径。在(A)和/或(B)以颗粒形式存在的气溶胶组合物中，(A)和/或(B)可以具有高达约10μm，例如0.1-5μm，优选1-5μm的平均粒径。固体载体，当存在时，通常具有300μm，优选212μm的最大粒径，常规具有40-100μm，优选50-75μm的平均粒径。活性组分(A)和(B)的粒径，以及存在于干粉组合物中的固体载体的粒径，可以通过常规方法降低至所需水平，例如通过在喷气式碾磨机、球磨机或振动碾磨机中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或从超临界介质中重结晶。
本发明的可吸入的药用组合物可以用适宜于可吸入形式的吸入设备给药，这些设备在本领域中为公知。因此，本发明还提供了一种含有药用组合物和一种或多种吸入设备的药品，该药用组合物含有本文前面所述的吸入形式的本文前面所述的(A)和(B)。另一方面，本发明提供了一种含有以前面所述可吸入形式的前面所述(A)和(B)的药用组合物的吸入设备。
当可吸入形式的本发明组合物为气溶胶组合物时，吸入设备可以为一配备有适合释放计量，如10-100μl，例如25-50μl组合物的阀的气溶胶小瓶，即已知作为计量吸入器的设备。适宜的这种气溶胶小瓶以及在其中在压力下包含气溶胶组合物的步骤对吸入治疗领域中的技术人员来说为公知。例如，气溶胶组合物可以从包衣(封)罐给药，如EP-A-0642992中所述。当本发明的可吸入形式的组合物为可雾化的含水、有机或含水/有机分散液时，吸入设备可以为已知的雾化器，例如常规气体喷雾器如喷气式雾化器，或者超声波雾化器，它们例如可以含有1-50ml，通常1-10ml的该分散液；或者手持式雾化器，例如电控制的设备如AERx(例如Aradigm，US)或者机械设备如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，它比常规雾化器允许更小的雾化体积，例如10-100μl。当本发明的可吸入形式的组合物为细分的颗粒形式时，吸入设备例如可以为适合从含有剂量单位干粉的胶囊或泡腾片中释放干粉的干粉吸入设备或者适合每次准确释放例如5-25mg干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)设备。适宜的这些干粉吸入设备为公知。例如，适合释放包封形式的干粉的设备为US3991761中所述的，而适宜的MDPI设备为WO97/20589中所述的。
福莫特罗或其盐或其溶剂化物与氟替卡松丙酸酯的重量比通常为3∶1-1∶3000，例如2∶1-1∶2000、1∶1-1∶1000、1∶2-1∶500或者1∶5-1∶50。更经常地，该比例为1∶10-1∶25，例如1∶10-1∶20。最接近整数的该比例的特定例子包括1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶21、1∶22、1∶23、1∶24和1∶25。上述重量比特别适合(A)为福莫特罗富马酸盐二水合物。因此，由于福莫特罗富马酸盐二水合物和氟替卡松丙酸酯的分子量分别为840.9和500.6，因此(A)与(B)的相应摩尔比通常可以为1.79∶1-1∶5017，例如1.2∶1-1∶3345、0.6∶1-1∶1672、1∶3.34-1∶836或1∶8.36-1∶83.6；更经常地为1∶16.7-1∶41.8，例如1∶16.7-1∶33.4；摩尔比的特定例子有1∶16.7、1∶18.4、1∶20.1、1∶21.7、1∶23.4、1∶25.1、1∶26.8、1∶28.4、1∶30.1、1∶31.8、1∶33.4、1∶35.1、1∶36.8、1∶38.5、1∶40.1和1∶41.8。
就本发明组合物的吸入而言，福莫特罗、或其盐或其溶剂化物，特别是福莫特罗富马酸盐二水合物的适宜日剂量可以为1-72μg，例如1-60μg，通常为3-50μg，优选6-48μg，例如6-24μg。就本发明组合物的吸入而言的氟替卡松丙酸酯的适宜日剂量可以为25-3000μg，例如25-2000μg、50-2000μg，优选100-1000μg，例如200-1000μg或200-500μg。所用精确剂量当然依赖待治疗的情况、患者和吸入设备的效率。因此可以选择本发明组合物的配方及其给药频率。福莫特罗组分(A)，特别是福莫特罗富马酸盐二水合物在本发明组合物中的适宜的单位剂量可以为1-72μg，例如1-60μg，通常为3-48μg，优选6-36μg，特别是12-24μg。氟替卡松丙酸酯(B)在本发明组合物中的适宜单位剂量可以为25μg-500μg，例如50μg-400μg，优选100μg-300μg，特别是150-250μg。这些单位剂量可以根据本文前面所述的适宜日剂量适宜地一天给药一次或两次。就根据需要而言，优选含有6μg或12μg(A)和50μg或100μg氟替卡松丙酸酯(B)的剂量单位。
在本发明的一个优选实施方式中，当本发明的药用组合物为在含有单位剂量(A)和(B)的胶囊中的干粉时，例如用于从单个胶囊吸入器吸入时，胶囊可以适宜地含有(A)为福莫特罗富马酸盐二水合物，其量为3μg-36μg(A)，优选6μg-24μg(A)，特别是12μg-24μg(A)，和25μg-500μg(B)，优选50μg-250μg(B)，特别是100-250μg(B)，以及本文前面所述的药用上可接受的载体，其量使得每个胶囊的干粉总重量为5mg-50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg，优选20-25mg，特别是25mg。
在本发明的另一优选实施方式中，本发明的药用组合物为从适合每次活动时释放3mg-25mg含有单位剂量(A)和(B)的粉末的多剂量干粉吸入器给药的干粉，例如其中(A)为福莫特罗富马酸盐二水合物，粉末含有(wt)3-36份，优选6-24份，特别是12-24份(A)；25-500份，优选50-400份，特别是100-250份(B)；和2464-24972份，优选4464-14972份，特别是4464-9972份的本文前面所述的药用上可接受的载体。
根据本发明的炎症性或阻塞性气道病治疗可以为症状或预防治疗。本发明可以适用的炎症性或阻塞性气道病包括任意类型或起源的哮喘，包括内部(非过敏性)哮喘和外部(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应理解为患者的接触治疗，例如年龄低于4或5岁的，具有哮鸣症状和诊断或可诊断为″气喘婴儿″，主要药学关注的确定患者类别并且现在鉴定为初发或早期患哮喘症。(方便起见将这类特定的哮喘症状称之为″气喘婴儿综合症″。)
通过降低有症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率和严重性、肺功能得到改善或气道超反应性得到改善证实哮喘治疗的预防性功效。还可以通过对气体症状治疗，即用于或打算限制或中止有症状发作(当有时)的治疗，例如消炎(如皮质类固醇)或支气管扩张，的需求降低得到证实。哮喘的预防性效果可能在易于″早晨浸泡″的患者中特别明显。″早晨浸泡″为一识别的哮喘综合症，与大量哮喘症相同，特征是哮喘发作，例如在早晨约4-6点钟，即在通常基本上不同于任何以前给药的症状哮喘治疗的时间。
本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道病和病情包括急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺相关、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肿、支气管扩张和因其它药物治疗，特别是其它吸入的药物治疗导致的气道超反应性恶化。本发明可以适用的其它炎症性或阻塞性气道病包括任何类型或起源的肺尘埃沉着病(一种肺的炎症性的普通职业病，常伴随有气道阻塞，或急性或慢性，并因重复吸入灰尘引起)，例如包括肺矾土沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘着病、铁质沉着病、石末沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
通过以下实施例描述本发明，其中份以重量计，除非另有说明。
实施例1-用干计量吸入器的气溶胶组合物组分                        wt％福莫特罗富马酸盐二水合物    0.012氟替卡松丙酸酯              0.250乙醇(纯)                    2.500HFA227                      60.768HFA134a                     36.470
实施例2-干粉组分                        wt％福莫特罗富马酸盐二水合物    0.048氟替卡松丙酸酯              1.000乳糖一水合物                98.952
实施例3
通过将12份于喷气式碾磨机中粉碎至1-5μm平均粒径的福莫特罗富马酸盐二水合物、250份相似地粉碎至1-5μm平均粒径的氟替卡松丙酸酯和4738份粒径低于212μm的乳糖一水合物混合制备适宜从WO97/20589中所述的多剂量吸入器释放的干粉。
实施例4-92
重复实施例3，但是使用下表中所示的组分量代替实施例3中使用的量：
  实施例   福莫特罗富马酸盐二水合物(份)   氟替卡松丙酸酯(份) 乳糖一水合物(份)
    4     12     50     4938
    5     12     100     4888
    6     12     150     4838
    7     12     200     4788
    8     6     50     4944
    9     6     100     4894
    10     6     150     4844
    11     6     200     4794
12 6 250 4744
13 18 50 4932
14 18 100 4882
    15     18     150     4832
    16     18     200     4782
    17     18     250     4732
    18     24     50     4926
    19     24     100     4876
20 24 150 4826
    21     24     200     4776
    22     24     250     4726
    23     30     50     4920
    24     30     100     4870
    25     30     150     4820
    26     30     200     4770
    27     30     250     4720
    28     36     50     4914
    29     36     100     4864
    30     36     150     4814
    31     36     200     4764
    32     36     250     4714
    33     6     50     9944
    34     6     100     9894
    35     6     150     9844
    36     6     200     9794
    37     6     250     9744
    38     12     50     9938
    39     12     100     9888
    40     12     150     9838
    41     12     200     9788
    42     12     250     9738
    43     18     50     9932
    44     18     100     9882
    45     18     150     9832
    46     18     200     9782
    47     18     250     9732
    48     24     50     9926
    49     24     100     9876
    50     24     150     9826
    51     24     200     9776
    52     24     250     9726
    53     30     50     9920
    54     30     100     9870
    55     30     150     9820
    56     30     200     9770
    57     30     250     9720
    58     36     50     9914
    59     36     100     9864
    60     36     150     9814
    61     36     200     9764
    62     36     250     9714
    63     6     50     14944
    64     6     100     14894
    65     6     150     14844
    66     6     200     14794
    67     6     250     14744
    68     12     50     14938
    69     12     100     14888
    70     12     150     14838
    71     12     200     14788
    72     12     250     14738
    73     18     50     14932
    74     18     100     14882
    75     18     150     14832
    76     18     200     14782
    77     18     250     14732
    78     24     50     14926
    79     24     100     14876
    80     24     150     14826
    81     24     200     14776
    82     24     250     14726
    83     30     50     14920
    84     30     100     14870
    85     30     150     14820
    86     30     200     14770
    87     30     250     14720
    88     36     50     14914
    89     36     100     14864
    90     36     150     14814
    91     36     200     14764
    92     36     250     14714
实施例93
制备适用于例如US3991761中所述的胶囊吸入器的明胶胶囊，每个胶囊含有通过混合以下物质获得的干粉：12μg于喷气式碾磨机中粉碎至1-5μm平均粒径的福莫特罗富马酸盐二水合物、250μg相似地粉碎至1-5μm平均粒径的氟替卡松丙酸酯和24738μg粒径低于212μm的乳糖一水合物。
实施例94-152
重复实施例93，但是使用下表中所示的组分量代替实施例93中使用的量：
  实施例 福莫特罗富马酸盐二水合物(份)   氟替卡松丙酸酯(份) 乳糖一水合物(份)
    94     12     50     24938
    95     12     100     24888
    96     12     150     24838
    97     12     200     24788
    98     6     50     24944
    99     6     100     24894
    100     6     150     24844
    101     6     200     24794
    102     6     250     24744
    103     18     50     24932
    104     18     100     24882
    105     18     150     24832
    106     18     200     24782
    107     18     250     24732
    108     24     50     24926
    109     24     100     24876
    110     24     150     24826
    111     24     200     24776
    112     24     250     24726
    113     30     50     24920
    114     30     100     24870
    115     30     150     24820
    116     30     200     24770
    117     30     250     24720
    118     36     50     24914
    119     36     100     24864
120 36 150 24814
    121     36     200     24764
    122     36     250     24714
    123     6     50     19944
    124     6     100     19894
    125     6     150     19844
    126     6     200     19794
    127     6     250     19744
    128     12     50     19938
    129     12     100     19888
    130     12     150     19838
    131     12     200     19788
    132     12     250     19738
    133     18     50     19932
    134     18     100     19882
    135     18     150     19832
    136     18     200     19782
    137     18     250     19732
138 24 50 19926
    139     24     100     19876
    140     24     150     19826
141 24 200 19776
    142     24     250     19726
    143     30     50     19920
    144     30     100     19870
    145     30     150     19820
    146     30     200     19770
    147     30     250     19720
    148     36     50     19914
    149     36     100     19864
    150     36     150     19814
    151     36     200     19764
    152     36     250     19714
实施例153-176
重复实施例3，但是使用下表中所示的组分量代替实施例3中使用的量：
  实施例   福莫特罗富马酸盐二水合物(份)   氟替卡松丙酸酯(份) 乳糖一水合物(份)
    153     6     25     2969
    154     6     50     2944
    155     6     100     2894
    156     6     150     2844
157 6 200 2794
    158     6     250     2744
159 12 25 2963
    160     12     50     2938
    161     12     100     2888
    162     12     150     2838
    163     12     200     2788
    164     12     250     2738
    165     12     300     2638
    166     12     350     2588
    167     12     400     2538
    168     24     25     2951
    169     24     50     2926
    170     24     100     2876
    171     24     150     2826
    172     24     200     2776
    173     24     250     2726
    174     24     300     2676
    175     24     350     2626
    176     24     400     2576
实施例177-216
重复实施例93，但是使用下表中所示的组分量代替实施例93中使用的量：
  实施例   福莫特罗富马酸盐二水合物(份)   氟替卡松丙酸酯(份) 乳糖一水合物(份)
    177     6     25     14969
178 6 50 14944
179 6 100 14894
    180     6     150     14844
    181     6     200     14794
    182     6     250     14744
    183     6     300     14694
184 6 350 14644
    185     6     400     14594
    186     12     25     14963
    187     12     50     14938
    188     12     100     14888
    189     12     150     14838
    190     12     200     14788
191 12 250 14738
    192     12     300     14688
    193     12     350     14638
    194     12     400     14588
    195     12     500     14488
    196     24     25     14951
    197     24     50     14926
    198     24     100     14876
    199     24     150     14826
    200     24     200     13876
    201     24     250     13826
    202     24     300     13776
    203     6     25     9969
    204     6     50     9944
    205     6     100     9894
    206     6     150     9844
    207     6     200     9794
    208     6     250     9744
    209     6     300     9694
    210     12     25     9963
    211     12     50     9938
    212     12     100     9888
    213     12     150     9838
    214     12     200     9788
    215     12     250     9738
    216     12     300     9688

Claims (20)

1.一种药用组合物，含有(A)福莫特罗或其药用上可接受的盐或者福莫特罗的溶剂化物或所述盐和(B)氟替卡松丙酸酯。
2.如权利要求1的组合物，含有有效量(A)和(B)的混合物以及药用上可接受的载体。
3.如权利要求1或2的组合物，其中(A)为福莫特罗富马酸盐。
4.如权利要求3的组合物，其中福莫特罗富马酸盐为其二水合物的形式。
5.如前面权利要求任一的组合物，为可吸入形式。
6.如权利要求5的组合物，为可雾化的组合物。
7.如权利要求6的组合物，为含有(A)和(B)的混合物于推进剂中的溶液或分散液的气溶胶。
8.如权利要求6的组合物，为可雾化的组合物，该组合物含有(A)和(B)在水、有机或水/有机介质中的分散液。
9.如权利要求5的组合物，为干粉，该干粉含有细碎的(A)和(B)，并任选与细碎形式的药用上可接受的载体一起。
10.如权利要求9的组合物，其中有载体，且为一糖。
11.如权利要求10的组合物，其中载体为乳糖。
12.如权利要求9-11任一的组合物，其中(A)和/或(B)的平均粒径高达10μm。
13.如前面权利要求任一的组合物，其中(A)与(B)的重量比为3∶1-1∶3000。
14.如权利要求13的组合物，其中所述比例为1∶5-1∶50。
15.如权利要求13的组合物，其中所述比例为1∶10-1∶25。
16.如权利要求1的组合物，为在胶囊中的干粉，该胶囊含有3-36μg的(A)福莫特罗富马酸盐二水合物、25-500μg(B)和药用上可接受的载体，载体的量使得干粉的总重量为5mg-50mg。
17.如权利要求1的组合物，为干粉，以重量计含有3-36份的(A)福莫特罗富马酸盐二水合物、25-500份(B)和4464-24972份药用上可接受的载体。
18.如前面权利要求任一的组合物，用于治疗炎症性或阻塞性气道病。
19.如权利要求1-17任意的组合物用于制备治疗炎症性或阻塞性气道病的药剂的用途。
20.一种治疗炎症性或阻塞性气道病的方法，包括向需要这种治疗的患者给药有效量的根据权利要求1-17任一的组合物。
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