CZ20012976A3

CZ20012976A3 - Kombinovaný prostředek formoterolu a fluticason-propionátu

Info

Publication number: CZ20012976A3
Application number: CZ20012976A
Authority: CZ
Inventors: Jeremy Guy Clarke; Henry Luke Danahay; Ian Francis Hassan
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-16
Publication date: 2001-11-14
Also published as: TWI229601B; KR20070104955A; ES2220411T3; MY126768A; NO20013987D0; NO20013987L; HK1042429A1; IL144061A; US20050287079A1; AU758999B2; AU2911500A; HUP0200852A2; IL144061A0; PT1152753E; NZ513526A; DK1152753T3; SK11842001A3; CO5140098A1; JP2002537249A; KR20010102205A

Description

Předkládaný vynález pojednává o kombinovaných prostředcích beta-2-agonisty a steroidu a jejich použití k léčbě zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest.

Dosavadní stav techniky

Formoterol, tj . N-[2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((2-(4-metho-xyfenyl)-1-methylethyl)amino)ethyl)fenyl]formamid, zejména ve formě jeho soli s kyselinou fumarovou, je bronchodilatátor používaný k léčbě zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest. Fluticason-propionát, tj. S-fluormethyl 6oc,9a-dif luor-lip-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17oc-propiony loxyandrosta-1,4-dien-17p~karbothioát, protizánětlivý kortikosteroid, je popsán v US4335121.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že lze dosáhnout významného neočekávaného terapeutického účinku, zejména synergického terapeutického účinku, v léčbě zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, při použití kompozice obsahující formoterol nebo j eho sůl či jejich solvát a fluticasonpropionát .

Například je možné použit takovou kompozici ke značnému snížení dávkování fluticason-propionátu potřebného pro daný terapeutický účinek ve srovnáni s potřebným dávkováním při použití léčby fluticason-propionátem samotným, a tím i k minimalizaci možných nežádoucích vedlejších účinků. Zejména bylo zjištěno, že kompozice obsahující formoterol a *

fluticason-propionát indukuje protizánětlivou aktivitu, která

- 2 je signifikantně vyšší než protizánětlivá aktivita indukovaná formoterolem nebo fluticason-propionátem samotnými, a že množství fluticason-propionátu potřebné pro daný protizánětlivý účinek může být významně sníženo, když je fluticason-propionát použit ve směsi s formoterolem, a tím může být sníženo i riziko nežádoucích vedlejších účinků z opakovaného vystavení steroidům zapojeným do léčby zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest.

Mimoto mohou být, použitím kompozic podle vynálezu, připravena léčiva, která mají rychlý nástup působení a dlouhou dobu trvání působení. Dále mohou být, použitím kompozic podle vynálezu, připravena léčiva, která mají za následek zlepšení plicních funkcí. Dále mohou být, použitím kompozic podle vynálezu, připravena léčiva, která poskytují lepší kontrolu obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, nebo redukci exacerbací těchto onemocnění. Dále mohou být, použitím kompozic podle vynálezu, připravena léčiva, která mohou být použita v okamžiku potřeby k záchranné léčbě obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, nebo která redukují či eliminují potřebu léčby krátce působícími záchrannými léčivy, jako je salbutamol nebo terbutalin; takto usnadňují léčiva, založená na kompozicích podle vynálezu, léčbu obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest použitím jediného léku.

Proto podle jednoho provedení předkládaný vynález pojednává o farmaceutických kompozicích obsahujících jako komponentu (A) formoterol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát formoterolu nebo uvedené soli a jako komponentu (B) fluticason-propionát.

Podle jiného provedení předkládaný vynález pojednává o způsobu léčby zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, který zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice obsahující komponenty (A) a (B), jak • 9*9

- 3 jsou výše definovány, pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález pojednává o farmaceutické kompozicí obsahující směs účinných množství komponent (A) a (Β), jak jsou výše definovány, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález pojednává o farmaceutické kompozici pro použití k léčbě zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, která obsahuje komponenty (A) a (Β), jak jsou výše definovány.

Předkládaný vynález dále pojednává o použití farmaceutické kompozice obsahující komponenty (A) a (Β) , jak jsou výše definovány, k přípravě léčiv k léčbě zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest.

Farmaceuticky přijatelné soli formoterolu zahrnují například soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a jako je octová, kyselina kyselina olejová, kyselina lina pchlorbenzoová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina 3-hydroxy-2-naftalenkarboxylová.

Komponenta (A) může být v jakékoliv isomerní formě nebo směsi isomerních forem, například čistého enanciomeru, směsi enanciomerů, racemátu nebo jejich směsi. Může být ve formě solvátu, například hydrátu, například, jak je popsáno v US3994974 nebo US5684199, a může být přítomna v konkrétní fosforečná, a soli s organickými kyselinami, fumarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, jantarová, kyselina glutarová, propantrikarboxylová, kyselina kyselina p-methoxybenzoová, o- a p-hydroxýbenzoová, kyše kyselina kyselina kyselina askorbová, glukonová, kyselina salicylová, kyselina kyselina benzoová, kyselina

»·♦· 4	• 4 4 ·	♦ · 4	4	44 4 4·
• · ·	• 4		• 4		4 ·
• ·	• 4	4		4	4 4 ·
•	4 ·	4		4	• ·
• 4 4	4·		4·		·

krystalické formě, jak je popsáno například v W095/05805. Výhodně představuje komponentu (A) formoterol-fumarát, obzvláště ve formě dihydrátu.

Výše uvedené farmaceutické kompozice se podávají výhodně inhalační cestou a v tomto případě jsou komponenty (A) a (B) v inhalovatelné formě. Inhalovatelnou formou kompozice může být například rozprašitelná kompozice, jako je aerosol obsahující aktivní složky, tj. komponenty (A) a (Β) , v roztoku nebo disperzi v hnacím plynu, nebo nebulizovatelná kompozice obsahující disperzi aktivních složek ve vodném, organickém či vodně-organickém prostředí. Inhalovatelnou formou farmaceutické kompozice může být například aerosol obsahující směs komponent (A) a (B) v roztoku nebo disperzi v hnacím plynu. V jiném případě může být inhalovatelnou formou nebulizovatelná kompozice obsahující disperzi komponent (A) a (B) ve vodném, organickém nebo vodně-organickém prostředí.

Aerosolová kompozice vhodná pro použití jako inhalovatelné forma kompozice podle vynálezu může obsahovat aktivní složky v roztoku nebo disperzi v hnacím plynu, kterým může být jakýkoliv hnací plyn známý v oboru. Vhodnými hnacími plyny jsou uhlovodíky, jako je n-propan, n-butan nebo isobutan nebo směsi dvou nebo více takových uhlovodíků, a halogensubstituované uhlovodíky, jako například fluorsubstituovaný methan, ethan, propan, butan, cyklopropan nebo cyklobutan, zejména pak 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA227), nebo směsi dvou nebo více takových halogensubstituovaných uhlovodíků. Když jsou komponenty (A) a/nebo (B) přítomny v suspenzi v hnacím plynu, tj . když jsou přítomny ve formě částic rozptýlených v hnacím plynu, může aerosolová kompozice obsahovat také lubrikant a surfaktant, kterými mohou být jakýkoliv lubrikant a jakýkoliv surfaktant známý v oboru. Jiné vhodné aerosolové kompozice zahrnují aerosolové kompozice prosté nebo v podstatě prosté surfaktantů. Aerosolová kompozice může obsahovat až kolem 5 % hmotn., například od 0,002 % do 5 %, od 0,01 % do 3 %, od 0,015 do 2 %, od 0,1 % do 2 %, od 0,5 % do 2 % nebo od 0,5 % do 1 % hmotn. směsi komponent (A) a (Β), vztažených na hmotnost hnacího plynu. Když jsou přítomny, mohou lubrikant a surfaktant jednotlivě tvořit až 5 % respektive 0,5 % hmotn. aerosolové kompozice. Aerosolová kompozice může též obsahovat pomocné rozpouštědlo, jako je ethanol, v množství až 30 % hmotn. kompozice, zejména pro podávání tlakovým dávkuodměřujícím inhalačním zařízením.

Podle jiného provedení vynálezu je inhalovatelnou formou suchý prášek, tj. komponenty (A) a (B) jsou přítomny v suchém prášku obsahujícím jemně rozmělněné komponenty (A) a (Β) , přičemž současně s nimi může tento prášek obsahovat jemně rozmělněný farmaceuticky přijatelný nosič, který je přítomen výhodně, a tímto nosičem může být jedna či více látek zvolených z látek známých jako nosiče obsažené v inhalovatelných kompozicích jsou například sacharidy, disacharidy, polysacharidy a arabinóza, glukóza, fruktóza, trehalóza, laktóza, maltóza, v podobě suchého prášku, jako zahrnující monosacharidy, cukerné alkoholy, jako je ribóza, mannóza, sacharóza, škroby, dextran nebo mannitol.

Obzvláště výhodná jako nosič je laktóza, zejména ve formě monohydrátu. Suchý prášek může být obsažen v želatinových či umělohmotných kapslích, nebo měchýřcích, pro použití v zařízení pro inhalaci suchého prášku, výhodně v jednotkových dávkách směsi (A) a (B) společně s nosičem v takovém množství, aby celková hmotnost prášku v každé kapsli činila od 5 mg do mg. Suchý prášek může být též obsažen v zásobníku zařízení pro vícedávkovou inhalaci suchého prášku.

V kompozici ve formě jemně rozmělněných částic podle vynálezu může mít každá z komponent (A) a (B) střední průměr částic až kolem 10 gm, například od 0,1 do 5 gm, výhodně od 1 do 5 gm. V aerosolové kompozici, kde jsou komponenty (A) a/nebo (B) přítomny ve formě částic, mohou mít komponenty (A) a/nebo • · •»· (B) střední průměr částic až kolem 10 pm, například od 0,1 do 5 pm, výhodně od 1 do 5 pm. Pevný nosič, když je přítomen, má obecně maximální průměr částic 300 pm, výhodně 212 pm, a vhodně má střední průměr částic od 40 do 100 pm, výhodně od 50 do 75 pm. Velikost částic aktivních složek (A) a (B), a případně pevného nosiče, když je přítomen, v kompozici ve formě suchého prášku, může být zmenšena na žádoucí úroveň vhodnými způsoby, například mletím v proudovém vzduchovém mlýnu, kulovém mlýnu nebo vibračním mlýnu, mikroprecipitací, sušením rozprašováním, lyofilizací nebo rekrystalizací ze superkritického média.

Inhalovatelná farmaceutická kompozice podle vynálezu může být podávána pomocí inhalačního zařízení vhodného pro inhalovatelnou formu, přičemž taková zařízení jsou dobře známa v oboru. Proto tento vynález též pojednává o farmaceutickém obsahuj ícím (A) a (B), je výše produktu komponenty formě, jak inhalačními vynález pojednává o farmaceutickou kompozici jsou výše popsány, farmaceutickou jak jsou popsána, zařízeními. pojednává kompozici obsahující výše popsány, v inhalovatelné společně s jedním dalšího provedení zařízení

Podle inhalačním obsahující komponenty (A) a

v inhalovatelné formě, jak je výše či více předkládaný obsahuj ícím (B), jak popsána.

Když je inhalovatelnou formou kompozice podle vynálezu aerosolová kompozice, může být inhalačním zařízením aerosolová nádobka opatřená ventilem uzpůsobená pro uvolnění odměřené dávky kompozice, jako je 10 až 100 pl, např. 25 až 50 pl, tj. zařízení známé jako dávkuodměřující inhalátor. Vhodné takové aerosolové nádobky a způsoby udržení aerosolových kompozic pod tlakem v těchto nádobkách jsou dobře známy v oboru inhalační terapie. Aerosolová kompozice může být například podávána z povlakem opatřené nádobky, popsané například v EP-A-0642992. Když je inhalovatelnou formou kompozice podle vynálezu nebulizovatelná vodná, organická nebo vodně-organická disperze, může být inhalačním zařízením nějaký známý nebulizátor, například konvenční pneumatický nebulizátor, jako je proudový vzduchový nebulizátor, nebo ultrazvukový nebulizátor, který může obsahovat například od 1 do 50 ml disperze, obvykle 1 až 10 ml; nebo ruční nebulizátor, například elektronicky řízené zařízení jako je AERx (Aradigm, US) nebo mechanické zařízení jako je nebulizátor RESPIMA.T (Boehringer Ingelheim), který poskytuje o hodně menší nebulizované objemy než konvenční nebulizátory, např. 10 až 100 μΐ. Když je inhalovatelnou formou kompozice podle vynálezu forma jemně rozmělněných částic, může být inhalačním zařízením například zařízení pro inhalaci suchého prášku uzpůsobené pro uvolnění suchého prášku z kapsle či měchýřku, které obsahují jednotkovou dávku suchého prášku, nebo zařízení pro vícedávkovou inhalaci suchého prášku (MDPI) uzpůsobené jednorázově uvolnit například 5 až 25 mg suchého prášku. Vhodná taková zařízení pro inhalaci suchého prášku jsou dobře známa. Vhodné zařízení pro uvolnění suchého prášku ve formě kapslí je například popsáno v US3991761, přičemž vhodné zařízení pro vícedávkovou inhalaci suchého prášku (MDPI) je popsáno v WO97/20589.

Hmotnostní poměr formoterolu nebo jeho soli či jejich solvátu a fluticason-propionátu může být obecně od 3:1 do 1:3000, například od 2:1 do 1:2000, od 1:1 do 1:1000, od 1:2 do 1:500 nebo od 1:5 do 1:50. Obvykle je tento poměr od 1:10 do 1:25, například od 1:10 do 1:20. Konkrétními příklady tohoto poměru, zaokrouhleného na nejbližší celé číslo, jsou 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19,

1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24 a 1:25. Uvedené hmotnostní poměry se použijí zejména v tom případě, když komponentou (A) je dihydrát formoterol-fumarátu. Takto, jelikož molekulové hmotnosti formoterol-fumarátu a fluticason-propionátu jsou 840,9 respektive 500,6, mohou být odpovídající molární poměry komponenty (A) ku komponentě (B) obecně od 1,79:1 do 1:5017, například od 1,2:1 do 1:3345, od 0,6:1 do 1:1672, od 1:3,34 do 1:836 nebo od 1:8,36 do 1:83,6; obvykle od 1:16,7 do 1:41,8, například od 1:16,7 do 1:33,4; konkrétními příklady molárního

• « · •	444· ♦ «··	4* • ♦ ♦ 4 ·	4 44	4« • · 4 • ·
	• A	• · ·	€	• · ·
• 4 · ·	• 44«	• · · 44	• 44	4 4 44 ·

poměru jsou 1:16,7, 1:18,4, 1:20,1, 1:21,7, 1:23,4, 1:25,1, 1:26, 8, 1:28,4, 1:30, 1, 1:31,8, 1:33, 4, 1:35, 1, 1:36, 8, 1:38,5, 1:40,1 a 1:41,8.

Vhodná denní dávka formoterolu nebo jeho soli či jejich solvátu, zejména dihydrátu formoterol-fumarátu, pro inhalaci v kompozici podle vynálezu se může pohybovat od 1 do 72 pg, například od 1 do 60 pg, obecně od 3 do 50 pg, výhodně od 6 do 48 pg, například od 6 do 24 pg. Vhodná denní dávka fluticason-propionátu pro inhalaci v kompozici podle vynálezu se může pohybovat od 25 do 3000 pg, například od 25 do 2000 pg, od 50 do 2000 pg, výhodně od 100 do 1000 pg, například od 200 do 1000 pg nebo od 200 do 500 pg. Přesné dávky pro podání se budou samozřejmě odvíjet od stavu, který má být léčen, pacienta a účinnosti inhalačního zařízení. Složení kompozice podle vynálezu a četnost jejího podávání mohou být podle toho upraveny. Vhodná jednotková dávka formoterolové komponenty (A) , zejména dihydrátu formoterol-fumarátu, v kompozici podle vynálezu se může pohybovat od 1 do 72 pg, například od 1 do 60 pg, obecně od 3 do 48 pg, výhodně od 6 do 36 pg, obzvláště od 12 do 24 pg. Vhodná jednotková dávka fluticason-propionátu (B) v kompozici podle vynálezu se může pohybovat od 25 pg do 500 pg, například od 50 pg do 400 pg, výhodně od 100 pg do 300 pg, obzvláště od 150 do 250 pg. Tyto jednotkové dávky mohou být vhodně podávány jednou či dvakrát denně, v souhlasu s vhodnou denní dávkou zmíněnou výše. Pro použití v okamžiku potřeby je výhodná jednotková dávka obsahující 6 pg nebo 12 pg komponenty (A) a 50 pg nebo 100 pg fluticason-propionátu (B).

Podle jednoho výhodného provedení vynálezu, kdy je farmaceutickou kompozicí podle vynálezu suchý prášek v kapsli obsahující jednotkovou dávku komponent (A) a (Β) , například pro inhalaci z jednokapslového inhalátoru, může kapsle vhodně obsahovat, když komponentou (A) je dihydrát formoterol-fumarátu, od 3 pg do 36 pg komponenty (A) , výhodně od 6 pg do 24 pg komponenty (A) , zejména od 12 pg do 24 pg

* • · komponenty (A), a od 25 gg do 500 gg komponenty (B), výhodně od 50 gg do 250 μg komponenty (B) , zejména od 100 do 250 komponenty (B) , společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, popsaným výše, v takovém množství, aby se celková hmotnost suchého prášku v každé kapsli pohybovala mezi 5 mg a 50 mg, například 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg nebo 50 mg, výhodně od 20 do 25 mg, zejména 25 mg.

Podle jiného výhodného provedení vynálezu je farmaceutickou kompozicí podle vynálezu suchý prášek pro podávání ze zásobníku vícedávkového inhalátoru pro podávání suchého prášku uzpůsobeného jednorázově uvolnit 3 mg až 25 mg prášku obsahujícího jednotkovou dávku komponent (A) a (B) , například, když komponentou (A) je dihydrát formoterol-fumarátu, obsahuje prášek 3 až 36 hmotnostních dílů, výhodně 6 až 24 hmotnostních dílů, zejména 12 až 24 hmotnostních dílů komponenty (A); 25 až 500 hmotnostních dílů, výhodně 50 až 400 hmotnostních dílů, zejména 100 až 250 hmotnostních dílů komponenty (B) ; a 2464 až 24972 hmotnostních dílů, výhodně 4464 až 14972 hmotnostních dílů, zejména 4464 až 9972 hmotnostních dílů farmaceuticky přijatelného nosiče, popsaného výše.

Léčba zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest v souhlasu s předkládaným vynálezem může být léčbou symptomatickou nebo léčbou preventivní. Zánětlivá nebo obstruktivni onemocněni dýchacích cest, pro něž je předkládaný vynález použitelný, zahrnují astma jakéhokoliv typu a geneze, jak intrinsické (non-alergické) astma tak extrinsické (alergické) astma. Rozumí se, že léčba astmatu též zahrnuje léčbu pacientů, kterým je například méně než 4 nebo 5 let, projevujících se sípavými příznaky a diagnostikovanými či diagnostikovatelnými jako „sípající děti, což je zavedená kategorie pacientů v centru lékařského zájmu a nyní často identifikovaná jako počínající astmatici nebo astmatici ···· · · ·· ·· • ···· ··· (Pro zjednodušení se tento konkrétní astmatický „syndrom sípajících dětí.) • · ·· ·· v časné fázi.

stav označuje jako

Profylaktická sníženou četností astmatického plicních cest. Dále akutního zlepšením . dýchacích jinou, symptomatickou omezení či potlačení příchodu, například kortikosteroidy) účinek u astmatu náchylných k astmatický syndrom, a charakterizovaný astmatickým záchvatem, např. mezi 4. a 6. hodinou ranní, tj . v době normálně značně vzdálené jakékoliv dříve podané symptomatické léčbě astmatu.

účinnost v léčení astmatu se a silou symptomatických záchvatů, nebo bronchokonstrikčního funkcí nebo zlepšenou se může projevit snížením léčbu, tj . léčbu vedoucí symptomatického záchvatu v protizánětlivou nebo bronchodilatační může být obzvláště „rannímu nabírání. „Ranní stavy, akutní (ARDS), chronické proj eví například záchvatu, hyperreaktivitou požadavků na k zamýšlenému okamžiku jeho léčbu (např.

léčbu. Profylaktický zřejmý u nabírání subj ektů j e známý společný pro podstatné procento astmatiků obstruktivní onemocnění dýchacích cest a předkládaný vynález použitelný, zahrnují (ALI), akutní respirační distress-syndrom obstruktivní chorobu plicní (COPD), onemocnění dýchacích cest nebo plic a emfyzém, cest j iné nebo je chorobu plicní dýchacích cest zahrnující chronickou bronchitidu exacerbace hyperreaktivity dýchacích obzvláště zánětlivá při kterých pneumokoniózu z povolání, často chronickou nebo jakéhokoliv typu antrakózu, tabakózu a

Po médi kamentó zní onemocnění vynález léčbě,

Další jiné medikamentózní léčbě.

dýchacích použitelný, plic, obvykle , dýchacích cest, cest, zahrnuj í choroba buď

Jiná zánětlivá a při kterých je plicní trauma chronickou obstruktivní (COAD nebo COLD) bronchiektasie a následuj ící inhalační obstruktivní předkládaný (zánětlivé onemocnění provázené obstrukcí akutní, způsobené opakovanou inhalací prachů) nebo geneze, zahrnující například aluminózu, azbestózu, chalikózu, ptilózu, siderózu, silikózu, byssinózu.

Vynález je ilustrován následujícími příklady, v nichž díly znamenají hmotnostní díly, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Aerosolová kompozice pro dávkuodměřující inhalátor

Složka % hmotn.

Dihydrát formoterol-fumarátu	0, 012
Fluticason-propionát	0,250
Etanol (absolutní)	2, 500
HFA 227	60,768
HFA 134a	36,470

Přiklad 2 - Suchý prášek

Složka % hmotn.

Dihydrát formoterol-fumarátu Fluticason-propionát Monohydrát laktózy

0, 048 1,000 98,952

Příklad 3

Suchý prášek vhodný pro uvolňování ze zásobníku vícedávkového inhalátoru popsaného v WO97/20589 se připraví smícháním 12 dílů dihydrátu formoterol-fumarátu, rozemletého ve vzduchovém proudovém mlýnu na částice se středním průměrem 1-5 pm, 250 dílů fluticason-propionátu, který je stejným způsobem rozemlet na částice se středním průměrem 1-5 pm a 4738 dílů monohydrátu laktózy, jehož částice mají průměr nižší než 212 pm.

Příklady 4-92

Příklad 3 je opakován, avšak množství jednotlivých složek pro jednotlivé příklady ukazuje tabulka uvedená níže:

Příklad	Dihydrát formoterol -fumarátu (hmotn. díly)	Fluticason-propionát (hmotn. díly)	Monohydrát laktózy (hmotn. díly)
4	12	50	4938
5	12	100	4888
6	12	150	4838
7	12	200	4788
8	6	50	4944
9	6	100	4894
10	6	150	4844
¹¹	6	200	4794
12	6	250	4744
13	18	50	4932
14	18	100	4882
15	18	150	4832
16	18	200	4782
17	18	250	4732
18	24	50	4926
19	24	100	4876
20	24	150	4826
21	24	200	4776
22	24	250	4726
23	30	50	4920
24	30	100	4870
25	30	150	4820
26	30	200	4770

27	30	250	4720
28	36	50	4914
29	36	100	4864
30	36	150	4814
31	36	200	4764
32	36	250	4714
33	6	50	9944
34	6	100	9894
35	6	150	9844
36	6	200	9794
37	6	250	9744
38	12	50	9938
39	12	100	9888
40	12	150	9838
41	12	200	9788
42	12	250	9738
43	18	50	9932
44	18	100	9882
45	18	150	9832
46	18	200	9782
47	18	250	9732
48	24	50	9926
49	24	100	9876
50	24	150	982 6
51	24	200	9776
52	24	250	9726
53	30	50	9920
54	30	100	9870
55	30	150	9820
56	30	200	9770
57	30	250	9720

• ·

58	36	50	9914
59	36	100	9864
60	36	150	9814
61	36	200	9764
62	36	250	9714
63	6	50	14944
64	6	100	14894
65	6	150	14844
66	6	200	14794
67	6	250	14744
68	12	50	14938
69	12	100	14888
70	12	150	14838
71	12	200	14788
72	12	250	14738
73	18	50	14932
74	18	100	14882
75	18	150	14832
76	18	200	14782
77	18	250	14732
78	24	50	14926
79	24	100	14876
80	24	150	14826
81	24	200	14776
82	24	250	14726
83	30	50	14920
84	30	100	14870
85	30	150	14820
86	30	200	14770
87	30	250	14720
88	36	50	14914

89	36	100	14864
90	36	150	14814
91	36	200	14764
92	36	250	14714

Příklad 93

Želatinové kapsle vhodné pro použiti v kapslovém inhalátoru, který je například popsán v US3991761, se připraví tak, že každá kapsle obsahuje suchý prášek získaný smícháním 12 pg dihydrátu formoterol-fumarátu, rozemletého v proudovém vzduchovém mlýnu na částice se středním průměrem od 1 do 5 pm, 250 pg fluticason-propionátu, rozemletého stejným způsobem na částice se středním průměrem od 1 do 5 pm a 24738 pg monohydrátu laktózy, jehož částice mají průměr nižší než 212 pm.

Příklady 94 - 152

Příklad 93 je opakován, avšak množství jednotlivých složek pro jednotlivé příklady ukazuje tabulka uvedená níže:

Příklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (hmotn. díly)	Fluticason-propionát (hmotn. díly)	Monohydrát laktózy (hmotn. díly)
94	12	50	24938
95	12	100	24888
96	12	150	24838
97	12	200	24788
98	6	50	24944
99	6	100	24894
100	6	150	24844

101	6	200	24794
102	6	250	24744
103	18	50	24932
104	18	100	24882
105	18	150	24832
106	18	200	24782
107	18	250	24732
108	24	50	24926
109	24	100	24876
110	24	150	24826
111	24	200	24776
112	24	250	24726
113	30	50	24920
114	30	100	24870
115	30	150	24820
116	30	200	24770
117	30	250	24720
118	36	50	24914
119	36	100	24864
120	36	150	24814
121	36	200	24764
122	36	250	24714
123	6	50	19944
124	6	100	19894
125	6	150	19844
126	6	200	19794
127	6	250	19744
128	12	50	19938
129	12	100	19888
130	12	150	19838
131	12	200	19788

132	12	250	19738
133	18	50	19932
134	18	100	19882
135	18	150	19832
136	18	200	19782
137	18	250	19732
138	24	50	19926
139	24	100	19876
140	24	150	19826
141	24	200	19776
142	24	250	19726
143	30	50	19920
144	30	100	19870
145	30	150	19820
146	30	200	19770
147	30	250	19720
148	36	50	19914
149	36	100	19864
150	36	150	19814
151	36	200	19764
152	36	250	19714

Příklady 153 - 176

Příklad	Dihydrát formoterol-fumarátu	Fluticason-propionát (hmotn. díly)	Monohydrát laktózy (hmotn. díly)
(hmotn.	díly)
153	6	25	2969

154	6	50	2944
155	6	100	2894
156	6	150	2844
157	6	200	2794
158	6	250	2744
159	12	25	2963
160	12	50	2938
161	12	100	2888
162	12	150	2838
163	12	200	2788
164	12	250	2738
165	12	300	2638
' 166	12	350	2588
167	12	400	2538
168	24	25	2951
169	24	50	2926
170	24	100	2876
171	24	150	2826
172	24	200	2776
173	24	250	2726
174	24	300	2676
175	24	350	2626
176	24	400	2576

Příklady 177 - 216

Přiklad 93 je opakován, avšak množství jednotlivých složek pro jednotlivé příklady ukazuje tabulka uvedená níže:

t «»·* ♦* ♦· ·· » ««« · , · » ·♦·♦ ···» · · ♦· · * · . · ··«» ··· ·«·«·· ·· · · t» ···

Příklad	Dihydrát formoterol-fumarátu (gg)	Fluticason- -propionát (gg)	Monohydrát laktózy (gg)
177	6	25	14969
178	6	50	14944
179	6	100	14894
180	6	150	14844
181	6	200	14794
182	6	250	14744
183	6	300	14694
184	6	350	14644
185	6	400	14594
186	12	25	14963
187	12	50	14938
188	12	100	14888
189	12	150	14838
190	12	200	14788
191	12	250	14738
192	12	300	14688
193	12	350	14638
194	12	400	14588
195	12	500	14488
196	24	25	14951
197	24	50	14926
198	24	100	14876
199	24	150	14826
200	24	200	13876
201	24	250	13826
202	24	300	13776
203	6	25	9969
204	6	50	9944

··· ·

205	6	100	9894
206	6	150	9844
207	6	200	9794
208	6	250	9744
209	6	300	9694
210	12	25	9963
211	12	50	9938
212	12	100	9888
213	12	150	9838
214	12	200	97 8 8
215	12	250	9738
216	12	300	9688

• ·

Claims

1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje jako komponentu (A) formoterol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát formoterolu nebo uvedené soli a jako komponentu (B) fluticason-propionát.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje směs účinných množství komponent (A) a (B) společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t i m , že jako komponentu (A) obsahuje dihydrát formoterol-fumarátu.

4. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků laž3, vyznačující se t i m , že je v inhalovatelné formě.

5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že je (i) ve formě aerosolu obsahujícího směs komponent (A) a (B) v roztoku nebo disperzi v hnacím plynu; nebo (ii) ve formě nebulizovatelné kompozice obsahující disperzi komponent (A) a (B) ve vodném, organickém nebo vodně-organickém prostředí; nebo (iii) ve formě suchého prášku obsahujícího jemně rozmělněné komponenty (A) a (B) případně společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v jemně rozmělněné formě.

6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě uvedeného aerosolu, ve kterém jsou komponenty (A) a (B) v suspenzi v hnacím plynu, kterým je halogensubstituovaný uhlovodík.

Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě uvedeného suchého prášku, v němž je přítomen nosič, kterým je sacharid.

8 . Kompozice podle nároku 6 nebo 7, vyznač u j ící s e tím, že komponenty (A) a/nebo (B) , v ní přítomné, mají střední průměr částic až 10 pm. 9. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, v y z n a - č u j í c i se t i m , že hmotnostní poměr

komponenty (A) ku komponentě (B) , v ní přítomných, je od 1:5 do 1:50.

10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě suchého prášku v kapsli, přičemž kapsle obsahuje od 3 do 36 pg komponenty (A), kterou je dihydrát formoterol-fumarátu, od 25 do 500 pg komponenty (B) a farmaceuticky přijatelný nosič v takovém množství, že celková hmotnost suchého prášku činí až mezi 5 mg a 50 mg.

11.

Kompozice podle nároku 1, tím, hmotnostních dílů v že je ve formě suchého komponenty formoterol-fumarátu, až yznačuj i prášku (A)

500 c obsahujícího ve formě dihydrátu dílů

4464 i se

3 až 36 komponenty (B) a farmaceuticky přijatelného až

24972 nosiče.

hmotnostních hmotnostních dílů

12. Použití kompozice podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 pro přípravu léčiva k léčbě zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest.