CN101433541A - β2受体激动剂和类固醇的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及涉及β2受体激动剂和类固醇的药物组合物及其应用，具体涉及川丁特罗或其盐或马布特罗或其盐和氟替卡松丙酸酯的药物组合物及其用途。其中川丁特罗或其盐、马布特罗或其盐与氟替卡松丙酸酯的配比为10∶1－1∶10000，该组合物为可雾化的组合物，均为可吸入形式，可用于吸入粉雾剂与气雾剂的制备。该组合物可以和药学上可接受的载体制成干粉后并与其它辅料制成胶囊等剂型。使用本组合物可以显著改善肺功能，可以提高对阻塞性或炎症性气道病的控制或者减缓这些疾病的恶化。可用于制备抢救治疗阻塞性或炎症性气道病的药剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及β2受体激动剂和类固醇的药物组合物及其应用，具体涉及川丁特罗或其盐或马布特罗或其盐和氟替卡松丙酸酯的药物组合物及其在治疗炎症性或阻塞性气道疾病中的用途。
背景技术
川丁特罗，特别是其盐酸盐的形式，为治疗炎症性或阻塞性气道疾病所用的支气管扩张药。马布特罗，特别是其盐酸盐的形式，为治疗哮喘的支气管扩张药，对气管平滑肌的松弛作用、对组胺诱发的气管阻力增加及对实验性哮喘的抑制作用都较沙丁胺醇为强，持续时间也长，且未见耐受性。US4335121中描述了氟替卡松丙酸酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯，一种消炎皮质类固醇。
研究发现，在治疗炎症性或阻塞性气道病的过程中，使用含有川丁特罗或其盐或马布特罗或其盐及氟替卡松丙酸酯的组合物可以获得协同治疗效果。与单独使用氟替卡松丙酸酯治疗所需的剂量相比，可以使用这种组合物大大降低达到相同治疗效果所需的氟替卡松丙酸酯的剂量，因此可大大降低不良反应的发生率。
川丁特罗或马布特罗和氟替卡松丙酸酯的药物组合物用于治疗哮喘还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物是由川丁特罗或其盐或马布特罗或其盐和氟替卡松丙酸酯组合而成，用于治疗哮喘。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种药用组合物，它包括(A1)川丁特罗或其可接受的药用盐或(A2)马布特罗或其可接受的药用盐和(B)氟替卡松丙酸酯。可用于治疗炎症性或阻塞性气道病。
可接受的药用川丁特罗盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸盐，和富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘羧酸的有机酸盐以及门冬氨酸、甘氨酸等有机酸盐。
可接受的药用马布特罗盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸盐，和富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻或对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘羧酸的有机酸盐以及门冬氨酸、甘氨酸等有机酸盐。
优选组分(A1)为川丁特罗盐酸盐、优选组分(A2)为马布特罗盐酸盐。由于本组合物主要用于治疗炎症性或阻塞性气道病，所以将其制备成气雾剂、吸入粉雾剂等适合的剂型。
优选通过吸入使用本文前面所述的药用组合物，这种情况下(A1)、(A2)和(B)均为可吸入形式。可吸入形式的混合物可以是可雾化组合物如包含于推进剂中的活性组分即(A1)或(A2)和(B)的溶液或分散液的气溶胶，或者含有这些活性组分分散于水、有机或水/有机介质中的可雾化组合物。例如，可吸入形式的药物组合物可以为包含于推进剂中(A1)或(A2)和(B)的混合物或分散液的气溶胶。在另一例子中，可吸入形式为含有(A1)或(A2)和(B)于水、有机或水/有机介质中的分散液的可雾化组合物。
适用作为本发明可吸入形式的组合物的气溶胶组合物可以包括在推进剂中的活性组分溶液或分散液，推进剂可以选自本领域已知的任意推进剂。适宜的这些推进剂包括烃类如正丙烷、正丁烷或异丁烷或者这些烃类两种或多种的混合物，和卤代烃类如氟代甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)、或者这些卤代烃类两种或多种的混合物。当(A1)或(A2)和/或(B)以于推进剂中的悬液出现时，即以分散于推进剂中的颗粒形式出现时，该气溶胶组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，它们可以选自本领域已知的润滑剂和表面活性剂。其它适宜的气溶胶组合物包括无表面活性剂或者基本上没有表面活性剂的气溶胶组合物。以推进剂的重量计，该气溶胶组合物可以含有高达约10wt％，例如0.0005-5％、0.01-3％、0.015-2％、0.1-2％、0.5-5％或0.5-10wt％的(A1)或(A2)和(B)混合物。当有润滑剂和表面活性剂时，润滑剂和表面活性剂的量分别可以高达气溶胶组合物重量的5％和0.5％。气溶胶组合物还可以含有高达组合物重量的30％的助溶剂如乙醇，特别是从加压计量吸入设备给药时。
在本发明的另一实施方式中，可吸入形式为干粉，即为(A1)或(A2)和(B)的组合物与药用上可以接受的载体细粉混合物。吸入组合物干粉中的载体为以下一种或多种物料：糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇、肺部内源性物质如白蛋白、γ-环糊精和二甲基-β-环糊精等环糊精、表面活性剂泊洛沙姆、苯甲酸钠、硬脂酸镁、胶体硅等。特别优选的载体为乳糖，特别是其一水合物形式。干粉可以在明胶或塑料的胶囊中，或者在泡腾片中，用于干粉吸入设备中，优选(A1)或(A2)和(B)混合物和载体一起的单位剂量，载体量使得每个胶囊的总重量为5mg-100mg。或者干粉可以含在多剂量干粉吸入设备的贮器中。
在细粉颗粒形式的本发明组合物中，(A1)或(A2)和(B)各自可以具有约10μm以下的粒径，例如0.1-5μm，优选1-5μm的平均粒径。在(A1)或(A2)和/或(B)以颗粒形式存在的气溶胶组合物中，(A1)或(A2)和/或(B)的粒径小于10μm，例如0.1-5μm，优选1-5μm的平均粒径。药用载体粉末，可以具有约500μm以下的粒径，例如40～300μm，优选60-120μm的平均粒径。活性组分(A1)或(A2)和(B)的粒径，以及存在于干粉组合物中的固体载体的粒径，可以通过常规方法降低至所需水平，例如通过在喷气式碾磨机研磨、流化床超音速气流粉碎机高速研磨、球磨机或振动碾磨机中研磨、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或从超临界溶媒结晶等方法制备。
本发明的可吸入的药用组合物可以用适宜于可吸入形式的吸入设备给药，这些设备在本领域中公知。因此，本发明还提供了一种含有药用组合物和一种或多种吸入设备的药品，该药用组合物含有本文前面所述的吸入形式的本文前面所述的(A1)或(A2)和(B)。另一方面，本发明提供了一种含有以前面所述可吸入形式的(A1)或(A2)和(B)的药用组合物的吸入设备。
当吸入形式的本发明组合物为气溶胶组合物时，吸入设备可为一配备有合适释放计量，如10-100μl，例如25-50μl组合物的阀的气溶胶小瓶，即已知作为计量吸入器的设备。适宜的这种气溶胶小瓶以及在其中在压力下包含气溶胶组合物的步骤对吸入治疗领域中的技术人员来说为公知。例如，气溶胶组合物可以从包衣(封)罐给药，如EP-A-0642992中所述。当本发明的可吸入形式的组合物为可雾化的含水、有机或含水/有机分散液时，吸入设备可以为已知的雾化器，例如，常规气体喷雾器如喷气式雾化器，或者超声波雾化器，它们例如可以含有1-50ml，通常1-10ml的该分散液；或者手持式雾化器，例如电控制的设备如AERx(例如Aradigm，US)或者机械设备如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，它比常规雾化器允许更小的雾化体积，例如10-100μl。当本发明的可吸入形式的组合物为细粉的颗粒形式时，吸入设备例如可以为适合从含有剂量单位干粉的胶囊或泡腾片中释放干粉的干粉吸入设备或者适合每次准确释放例如5-25mg干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)设备。适宜的这些干粉吸入设备为公知。例如，适合释放包封形式的干粉的设备为US3991761中所述的，而适宜的MDPI设备为WO97/20589中所述的。
川丁特罗或其盐或马布特罗或其盐与氟替卡松丙酸酯的重量比通常为10:1-1:10000，例如3:1-1:3000、2:1-1:2000、1:1-1:10000、1:2-1:500或者1:5-1:50。更经常的，该比例为1:10-1:25，例如1:10-1:20。最接近整数的该比例的特定例子包括1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24和1:25。上述重量比特别适合(A1)为川丁特罗盐酸盐、(A2)马布特罗盐酸盐。
就本发明组合物的吸入而言，川丁特罗或其盐或马布特罗或其盐，特别是川丁特罗盐酸盐、马布特罗盐酸盐的适宜日剂量可以为1-100μg，例如1-80μg，通常为3-60μg，优选5-50μg，例如10-30μg。就发明组合物的吸入而言的氟替卡松丙酸酯的适宜日剂量可以为25-3000μg，例如25-2000μg、50-2000μg，优选100-1000μg，例如200-1000μg或200-500μg。所用精确剂量当然依赖待治疗的情况、患者和吸入设备的效率。因此可以选择本发明组合物的配方及其给药频率。在本发明的一个优选实施方式中，当发明的药用组合物为在含有单位剂量(A1)或(A2)和(B)的胶囊中的干粉时，例如用于从单个胶囊吸入器吸入时，胶囊可以适宜地含有(A1)为川丁特罗盐酸盐或(A2)马布特罗盐酸盐，其量为1-100μg(A1)或(A2)，通常为3-50μg，优选5μg-45μg，特别是5μg-30μg(A1)或(A2)，和25-500μg(B)，优选50μg-400μg(B)，特别是100-250μg，以及本文前面所述的药用上可接受的载体，其量使得每个胶囊的干粉总重量为5mg-100mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg或100mg，优选20-25mg，特别是30mg。
本发明涉及的炎症性或阻塞性气道病治疗可以为症状治疗或预防治疗。本发明可以适用的炎症性或阻塞性气道病包括任意类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应理解为患者的接触治疗，例如年龄低于4或5岁的，具有哮鸣症状和诊断或可诊断为“气喘婴儿”——已有的一种受到广泛医学关注患者类别且现在常鉴定为初发或早期哮喘症。(方便起见将这类特定的哮喘症状称之为“气喘婴儿综合症”。)
药物组合物的预防功效可通过以下几方面证实：症状发作的频率减少或降低症状发作的程度降低(例如急性哮喘或支气管收缩)、肺功能得到改善或气道超反应性得到改善。也可以由降低了对症状治疗手段(即有症状发作时治疗或目的在于限制或中止症状发作的治疗手段，如消炎药皮质类固醇的使用)的需要而得到进一步证实。哮喘的预防功效可能在易于“晨间肺功能下降”的患者中表现的特别明显。“晨间肺功能下降”为哮喘的识别症状之一，与大部分的哮喘症状相同，其特征是于例如在早晨约4-6点钟哮喘发作。
本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道病和病情包括急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肿、支气管扩张和因其它药物治疗，特别是其它吸入的药物治疗导致的气道超反应性恶化。本发明可以适用的其它炎症性或阻塞性气道病包括任何类型或起源的肺尘埃沉着病(一种肺的炎症性的普遍性职业病，常伴随有气道阻塞，或急性或慢性，并因重复吸入灰尘引起)，例如包括肺矾土沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘着病、铁质沉着病、石末沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
本发明的组合物，可以制备成速效和长效制剂。使用本组合物可以显著改善肺功能，可以提高对阻塞性或炎症性气道病的控制或者减缓这些疾病的恶化。可用于制备抢救治疗阻塞性或炎症性气道病的药剂。
具体实施方式
通过以下实施例描述本发明，其中份以重量计，除非另有说明。
实施例1-用于计量吸入器的气溶胶组合物
实施例2-吸入粉雾剂
制备过程：将盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗和氟替卡松丙酸酯分别通过超音速气流粉碎机高速研磨成粒径为5μm粉末。将药用载体乳糖通过卧式风选粉碎机主机粉碎成粒径为120μm的粉末，然后对制取的上述盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗、药用载体的超微干粉采用等量递增法混合均匀，填充在胶囊中。
实施例3
制备过程：将盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗和氟替卡松丙酸酯分别通过超音速气流粉碎机高速研磨成粒径为5μm粉末。将药用载体乳糖和泊洛沙姆通过球磨机粉碎成粒径为120μm的粉末，然后对制取的上述盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗、药用载体的超微干粉采用等量递增法混合均匀，填充在胶囊中。
实施例4
将10份盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗和250份氟替卡松丙酸酯分别通过球磨机高速研磨成粒径为小于5μm粉末，4740份药用载体乳糖碎成粒径小于120μm的粉末，然后对制取的上述盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗、药用载体的超微干粉采用等量递增法混合均匀，分装于多剂量干粉吸入装置中。
实施例5-275
重复实施例4，但是使用下表中所示的组分量代替实施例4中使用的量：
| 实施例 | 盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗(份) | 氟替卡松丙酸酯(份) | 乳糖(份) |
| 5 | 10 | 50 | 4940 |
| 6 | 10 | 100 | 4890 |
| 7 | 10 | 150 | 4840 |
| 8 | 10 | 200 | 4790 |
| 9 | 5 | 50 | 4945 |
| 10 | 5 | 100 | 4895 |
| 11 | 5 | 150 | 4845 |
| 12 | 5 | 200 | 4795 |
| 13 | 5 | 250 | 4745 |
| 14 | 15 | 50 | 4935 |
| 15 | 15 | 100 | 4885 |
| 16 | 15 | 150 | 4835 |
| 17 | 15 | 200 | 4785 |
| 18 | 15 | 250 | 4735 |
| 19 | 20 | 50 | 4930 |
| 21 | 20 | 100 | 4880 |
| 22 | 20 | 150 | 4830 |
| 23 | 20 | 200 | 4780 |
| 24 | 20 | 250 | 4730 |
| 25 | 25 | 50 | 4925 |
| 27 | 25 | 100 | 4875 |
| 28 | 25 | 150 | 4825 |
| 29 | 25 | 200 | 4775 |
| 30 | 25 | 250 | 4725 |
| 31 | 30 | 50 | 4920 |
| 32 | 30 | 100 | 4870 |
| 33 | 30 | 150 | 4820 |
| 34 | 30 | 200 | 4770 |
| 35 | 30 | 250 | 4720 |
| 36 | 35 | 50 | 4915 |
| 37 | 35 | 100 | 4865 |
| 38 | 35 | 150 | 4815 |
| 39 | 35 | 200 | 4765 |
| 40 | 35 | 250 | 4715 |
| 41 | 40 | 50 | 4910 |
| 42 | 40 | 100 | 4860 |
| 43 | 40 | 150 | 4810 |
| 44 | 40 | 200 | 4760 |
| 45 | 40 | 250 | 4710 |
| 46 | 45 | 50 | 4905 |
| 47 | 45 | 100 | 4855 |
| 48 | 45 | 150 | 4805 |
| 49 | 45 | 200 | 4755 |
| 50 | 45 | 250 | 4705 |
| 51 | 5 | 50 | 9945 |
| 52 | 5 | 100 | 9895 |
| 53 | 5 | 150 | 9845 |
| 54 | 5 | 200 | 9795 |
| 55 | 5 | 250 | 9745 |
| 56 | 10 | 50 | 9940 |
| 57 | 10 | 100 | 9890 |
| 58 | 10 | 150 | 9840 |
| 59 | 10 | 200 | 9790 |
| 60 | 10 | 250 | 9740 |
| 61 | 15 | 50 | 9935 |
| 62 | 15 | 100 | 9885 |
| 63 | 15 | 150 | 9835 |
| 64 | 15 | 200 | 9785 |
| 65 | 15 | 250 | 9735 |
| 66 | 20 | 50 | 9930 |
| 67 | 20 | 100 | 9880 |
| 68 | 20 | 150 | 9830 |
| 69 | 20 | 200 | 9780 |
| 70 | 20 | 250 | 9730 |
| 71 | 25 | 50 | 9925 |
| 72 | 25 | 100 | 9875 |
| 73 | 25 | 150 | 9825 |
| 74 | 25 | 200 | 9775 |
| 75 | 25 | 250 | 9725 |
| 76 | 30 | 50 | 9920 |
| 77 | 30 | 100 | 9870 |
| 78 | 30 | 150 | 9820 |
| 79 | 30 | 200 | 9770 |
| 80 | 30 | 250 | 9720 |
| 81 | 35 | 50 | 9915 |
| 82 | 35 | 100 | 9865 |
| 83 | 35 | 150 | 9815 |
| 84 | 35 | 200 | 9765 |
| 85 | 35 | 250 | 9715 |
| 86 | 40 | 50 | 9910 |
| 87 | 40 | 100 | 9860 |
| 88 | 40 | 150 | 9810 |
| 89 | 40 | 200 | 9760 |
| 90 | 40 | 250 | 9710 |
| 91 | 45 | 50 | 9905 |
| 92 | 45 | 100 | 9855 |
| 93 | 45 | 150 | 9805 |
| 94 | 45 | 200 | 9755 |
| 95 | 45 | 250 | 9705 |
| 96 | 5 | 50 | 14945 |
| 97 | 5 | 100 | 14895 |
| 98 | 5 | 150 | 14845 |
| 99 | 5 | 200 | 14795 |
| 100 | 5 | 250 | 14745 |
| 101 | 10 | 50 | 14940 |
| 102 | 10 | 100 | 14890 |
| 103 | 10 | 150 | 14840 |
| 104 | 10 | 200 | 14790 |
| 105 | 10 | 250 | 14740 |
| 106 | 15 | 50 | 14935 |
| 107 | 15 | 100 | 14885 |
| 108 | 15 | 150 | 14835 |
| 109 | 15 | 200 | 14785 |
| 110 | 15 | 250 | 14735 |
| 111 | 20 | 50 | 14930 |
| 112 | 20 | 100 | 14880 |
| 113 | 20 | 150 | 14830 |
| 114 | 20 | 200 | 14780 |
| 115 | 20 | 250 | 14730 |
| 116 | 25 | 50 | 14925 |
| 117 | 25 | 100 | 14875 |
| 118 | 25 | 150 | 14825 |
| 119 | 25 | 200 | 14775 |
| 120 | 25 | 250 | 14725 |
| 121 | 30 | 50 | 14920 |
| 122 | 30 | 100 | 14870 |
| 123 | 30 | 150 | 14820 |
| 124 | 30 | 200 | 14770 |
| 125 | 30 | 250 | 14720 |
| 126 | 35 | 50 | 14915 |
| 127 | 35 | 100 | 14865 |
| 128 | 35 | 150 | 14815 |
| 129 | 35 | 200 | 14765 |
| 130 | 35 | 250 | 14715 |
| 131 | 40 | 50 | 14910 |
| 132 | 40 | 100 | 14860 |
| 133 | 40 | 150 | 14810 |
| 134 | 40 | 200 | 14760 |
| 135 | 40 | 250 | 14710 |
| 136 | 45 | 50 | 14905 |
| 137 | 45 | 100 | 14855 |
| 138 | 45 | 150 | 14805 |
| 139 | 45 | 200 | 14755 |
| 140 | 45 | 250 | 14705 |
| 141 | 5 | 50 | 19945 |
| 142 | 5 | 100 | 19895 |
| 143 | 5 | 150 | 19845 |
| 144 | 5 | 200 | 19795 |
| 145 | 5 | 250 | 19745 |
| 146 | 10 | 50 | 19940 |
| 147 | 10 | 100 | 19890 |
| 148 | 10 | 150 | 19840 |
| 149 | 10 | 200 | 19790 |
| 150 | 10 | 250 | 19740 |
| 151 | 15 | 50 | 19935 |
| 152 | 15 | 100 | 19885 |
| 153 | 15 | 150 | 19835 |
| 154 | 15 | 200 | 19785 |
| 155 | 15 | 250 | 19735 |
| 156 | 20 | 50 | 19930 |
| 157 | 20 | 100 | 19880 |
| 158 | 20 | 150 | 19830 |
| 159 | 20 | 200 | 19780 |
| 160 | 20 | 250 | 19730 |
| 161 | 25 | 50 | 19925 |
| 162 | 25 | 100 | 19875 |
| 163 | 25 | 150 | 19825 |
| 164 | 25 | 200 | 19775 |
| 165 | 25 | 250 | 19725 |
| 166 | 30 | 50 | 19920 |
| 167 | 30 | 100 | 19870 |
| 168 | 30 | 150 | 19820 |
| 169 | 30 | 200 | 19770 |
| 170 | 30 | 250 | 19720 |
| 171 | 35 | 50 | 19915 |
| 172 | 35 | 100 | 19865 |
| 173 | 35 | 150 | 19815 |
| 174 | 35 | 200 | 19765 |
| 175 | 35 | 250 | 19715 |
| 176 | 40 | 50 | 19910 |
| 177 | 40 | 100 | 19860 |
| 178 | 40 | 150 | 19810 |
| 179 | 40 | 200 | 19760 |
| 180 | 40 | 250 | 19710 |
| 181 | 45 | 50 | 19905 |
| 182 | 45 | 100 | 19855 |
| 183 | 45 | 150 | 19805 |
| 184 | 45 | 200 | 19755 |
| 185 | 45 | 250 | 19705 |
| 186 | 5 | 50 | 24945 |
| 187 | 5 | 100 | 24895 |
| 188 | 5 | 150 | 24845 |
| 189 | 5 | 200 | 24795 |
| 190 | 5 | 250 | 24745 |
| 191 | 10 | 50 | 24940 |
| 192 | 10 | 100 | 24890 |
| 193 | 10 | 150 | 24840 |
| 194 | 10 | 200 | 24790 |
| 195 | 10 | 250 | 24740 |
| 196 | 15 | 50 | 24935 |
| 197 | 15 | 100 | 24885 |
| 198 | 15 | 150 | 24835 |
| 199 | 15 | 200 | 24785 |
| 200 | 15 | 250 | 24735 |
| 201 | 20 | 50 | 24930 |
| 202 | 20 | 100 | 24880 |
| 203 | 20 | 150 | 24830 |
| 204 | 20 | 200 | 24780 |
| 205 | 20 | 250 | 24730 |
| 206 | 25 | 50 | 24925 |
| 207 | 25 | 100 | 24875 |
| 208 | 25 | 150 | 24825 |
| 209 | 25 | 200 | 24775 |
| 210 | 25 | 250 | 24725 |
| 211 | 30 | 50 | 24920 |
| 212 | 30 | 100 | 24870 |
| 213 | 30 | 150 | 24820 |
| 214 | 30 | 200 | 24770 |
| 215 | 30 | 250 | 24720 |
| 216 | 35 | 50 | 24915 |
| 217 | 35 | 100 | 24865 |
| 218 | 35 | 150 | 24815 |
| 219 | 35 | 200 | 24765 |
| 220 | 35 | 250 | 24715 |
| 221 | 40 | 50 | 24910 |
| 222 | 40 | 100 | 24860 |
| 223 | 40 | 150 | 24810 |
| 224 | 40 | 200 | 24760 |
| 225 | 40 | 250 | 24710 |
| 226 | 45 | 50 | 24905 |
| 227 | 45 | 100 | 24855 |
| 228 | 45 | 150 | 24805 |
| 229 | 45 | 200 | 24755 |
| 230 | 45 | 250 | 24705 |
| 231 | 5 | 50 | 29945 |
| 232 | 5 | 100 | 29895 |
| 233 | 5 | 150 | 29845 |
| 234 | 5 | 200 | 29795 |
| 235 | 5 | 250 | 29745 |
| 236 | 10 | 50 | 29940 |
| 237 | 10 | 100 | 29890 |
| 238 | 10 | 150 | 29840 |
| 239 | 10 | 200 | 29790 |
| 240 | 10 | 250 | 29740 |
| 241 | 15 | 50 | 29935 |
| 242 | 15 | 100 | 29885 |
| 243 | 15 | 150 | 29835 |
| 244 | 15 | 200 | 29785 |
| 245 | 15 | 250 | 29735 |
| 246 | 20 | 50 | 29930 |
| 247 | 20 | 100 | 29880 |
| 248 | 20 | 150 | 29830 |
| 249 | 20 | 200 | 29780 |
| 250 | 20 | 250 | 29730 |
| 251 | 25 | 50 | 29925 |
| 252 | 25 | 100 | 29875 |
| 253 | 25 | 150 | 29825 |
| 254 | 25 | 200 | 29775 |
| 255 | 25 | 250 | 29725 |
| 256 | 30 | 50 | 29920 |
| 257 | 30 | 100 | 29870 |
| 258 | 30 | 150 | 29820 |
| 259 | 30 | 200 | 29770 |
| 260 | 30 | 250 | 29720 |
| 261 | 35 | 50 | 29915 |
| 262 | 35 | 100 | 29865 |
| 263 | 35 | 150 | 29815 |
| 264 | 35 | 200 | 29765 |
| 265 | 35 | 250 | 29715 |
| 266 | 40 | 50 | 29910 |
| 267 | 40 | 100 | 29860 |
| 268 | 40 | 150 | 29810 |
| 269 | 40 | 200 | 29760 |
| 270 | 40 | 250 | 29710 |
| 271 | 45 | 50 | 29905 |
| 272 | 45 | 100 | 29855 |
| 273 | 45 | 150 | 29805 |
| 274 | 45 | 200 | 29755 |
| 275 | 45 | 250 | 29705 |
实施例276
将10μg盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗和300μg氟替卡松丙酸酯分别通过球磨机高速研磨成粒径为5μm的粉末，19690μg药用载体乳糖碎成粒径小于120μm的粉末，然后对制取的上述盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗、药用载体的超微干粉采用等量递增法混合均匀，分装于US3991761中所述的胶囊吸入器的明胶胶囊中。
实施例277-324
重复实施例276，但是使用下表中所示的组分量代替实施例276中使用的量。
| 实施例 | 盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗(份) | 氟替卡松丙酸酯(份) | 乳糖(份) |
| 278 | 10 | 25 | 19965 |
| 279 | 10 | 350 | 19640 |
| 280 | 10 | 400 | 19590 |
| 281 | 15 | 25 | 19960 |
| 282 | 15 | 300 | 19685 |
| 283 | 15 | 350 | 19635 |
| 284 | 15 | 400 | 19585 |
| 285 | 20 | 25 | 19955 |
| 286 | 20 | 300 | 19680 |
| 287 | 20 | 350 | 19630 |
| 288 | 20 | 400 | 19580 |
| 289 | 25 | 25 | 19950 |
| 290 | 25 | 300 | 19675 |
| 291 | 25 | 350 | 19625 |
| 292 | 25 | 400 | 19575 |
| 293 | 10 | 25 | 24965 |
| 294 | 10 | 300 | 24690 |
| 295 | 10 | 350 | 24640 |
| 296 | 10 | 400 | 24590 |
| 297 | 15 | 25 | 24960 |
| 298 | 15 | 300 | 24685 |
| 299 | 15 | 350 | 24635 |
| 300 | 15 | 400 | 24585 |
| 301 | 20 | 25 | 24955 |
| 302 | 20 | 300 | 24680 |
| 303 | 20 | 350 | 24630 |
| 304 | 20 | 400 | 24580 |
| 305 | 25 | 25 | 24950 |
| 306 | 25 | 300 | 24675 |
| 307 | 25 | 350 | 24625 |
| 308 | 25 | 400 | 24575 |
| 309 | 10 | 25 | 29965 |
| 310 | 10 | 300 | 29690 |
| 311 | 10 | 350 | 29640 |
| 312 | 10 | 400 | 29590 |
| 313 | 15 | 25 | 29960 |
| 314 | 15 | 300 | 29685 |
| 315 | 15 | 350 | 29635 |
| 316 | 15 | 400 | 29585 |
| 317 | 20 | 25 | 29955 |
| 318 | 20 | 300 | 29680 |
| 319 | 20 | 350 | 29630 |
| 320 | 20 | 400 | 29580 |
| 321 | 25 | 25 | 29950 |
| 322 | 25 | 300 | 29675 |
| 323 | 25 | 350 | 29625 |
| 324 | 25 | 400 | 29575 |
实施例325：药理作用试验方法与结果
1.川丁特罗或马布特罗与氟替卡松丙酸酯的协同作用
药理模型
在卵清蛋白敏化/处理的褐色挪威大鼠中的晚期炎症性气管反应
在卵清蛋白(OVA)敏化和激发的褐色挪威大鼠中测定川丁特罗、马布特罗和氟替卡松丙酸酯的抗炎活性。通过在敏化后第1、14、21和28天同时静脉注射百日咳博德特杆菌混悬液和皮下注射OVA/AHG混悬液进行敏化。通过吸入雾化的OVA溶液激发褐色挪威大鼠1h。使用未激发只经过敏化的动物作为基线对照。在OVA激发前1h，将川丁特罗、马布特罗、氟替卡松丙酸酯(均与乳糖充分混合)和乳糖(安慰剂对照)作为干粉气管内给药(i.t.)。在48小时后，将OVA激发或未激发的动物麻醉并使用38×4m1BAL缓冲液对每只动物进行支气管肺泡灌洗。测定BAL液中总的细胞和嗜酸性粒细胞数和无细胞的BAL液中的蛋白质浓度。通过JonckheereTerpstra试验计算药物诱导的相对变化并进行统计学分析。
结果如下：
表1
表2
由试验结果可知，川丁特罗或马布特罗与氟替卡松丙酸酯的共同给药产生了与单独每种化合物给药相比较的协同作用，即，药物组合物表现出对嗜酸性粒细胞的显著抑制和BAL缓冲液中蛋白质浓度的降低。
2.药物组合物对豚鼠喘息的保护作用
幼年豚鼠(体重150-200g)，雌雄皆用。试验前一天进行引喘试验，选出引喘潜伏期小于120秒的豚鼠。实验时将豚鼠随机分为7组，即空白对照组、硫酸沙丁胺醇2、4、8mg/kg组和本发明中的药物组合物(以盐酸川丁特罗或盐酸马布特罗计)0.25、0.5、1mg/kg组，上述药物均为吸入式干粉。给药后1小时，将动物置于容积为4L的喷雾箱中，以2ml.min-1流速喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％组胺的混合液5秒种。实验结果表明，药物组合物和硫酸沙丁胺醇都可使由乙酰胆碱和组胺混合液喷雾引起豚鼠喘息潜伏期显著延长，该作用与对照组比较具有统计学意义(P<0.05、0.01或0.001)，其止喘作用的ED50为：盐酸川丁特罗0.1±0.03mg/kg、盐酸马布特罗0.14±0.04mg/kg、硫酸沙丁胺醇5.5±0.50mg/kg，说明药物组合物中盐酸川丁特罗与盐酸马布特罗在吸入式给药时的支气管扩张作用分别较硫酸沙丁胺醇强55和39倍。
Claims (10)
1、β2受体激动剂和类固醇的药物组合物，其特征在于：由治疗有效量的(A1)川丁特罗或(A2)马布特罗或其药用上可接受的盐和(B)氟替卡松丙酸酯组成，且(A1)或(A2)和(B)的重量比为10:1-1:10000。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：含有有效量(A1)或(A2)和(B)的混合物以及药用上可接受的载体，其中A1为盐酸川丁特罗，A2为盐酸马布特罗。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：该组合物为可雾化的组合物，均为可吸入形式。
4、如权利要求3所述的组合物，为含有(A1)或(A2)和(B)的混合物于推进剂中的溶液或分散液的气溶胶。
5、如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述的为可雾化的组合物含有(A1)或(A2)和(B)在水、有机或水/有机介质中的分散液。
6、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：该组合物为干粉，该干粉含有(A1)或(A2)和(B)极细粉与药用上可接受的载体的极细粉，载体为乳糖、氨基酸或甘露醇等药用上可接受载体。
7、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：(A1)或(A2)和(B)的粒径均小于10μm。
8、如权利要求1的所述的药物组合物，其特征在于：该组合物干粉可以制成胶囊剂，其中胶囊可含有1-100μg的(A1)盐酸川丁特罗或(A2)盐酸马布特罗、1-500μg(B)氟替卡松丙酸酯和药用可接受的载体，使得胶囊中干粉的总重量为5mg-100mg。
9、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：该组合物可用于吸入粉雾剂与气雾剂的制备。
10、权利要求1-12中任意一项所述的药物组合物在制备治疗炎症性或阻塞性气道病的药物中的应用。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112451509A (zh) * | 2020-12-19 | 2021-03-09 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
-
2008
- 2008-12-19 CN CNA2008102299633A patent/CN101433541A/zh active Pending
Cited By (3)
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| CN112451509A (zh) * | 2020-12-19 | 2021-03-09 | 沈阳药科大学 | 一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法 |
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