CN1339297A - 一种新的药物释放系统∶脂溶性药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂溶性药物的新制剂,它可以在轻微搅拌下在含水介质中进行自乳化。特别是,本发明涉及软胶囊形式的脂溶性药物的新剂量形式的制剂,当内容物被释放出并与我们的胃肠液混合时,它可以立即形成乳液。此制剂含有药物与适宜的油和适宜的表面活性剂系统组成的适宜混合物。
Description
本发明涉及脂溶性药物(生育三烯酚类、生育酚类、维生素A、D和β-胡萝卜素)的一种新制剂,它可以在含水介质存在下轻微搅拌而自乳化。特别是,本发明涉及软胶囊形式的脂溶性药物新剂量形式的制剂,当内容物被释放出并与我们的胃肠液混合时它可以立即形成乳液。由于已知乳液可以促进脂溶性药物的吸收,因此,此剂量形式可以使药物的吸收更好更稳定。本发明的成功之处在于:它在胃肠道进行自乳化的能力和它含有适宜的油和适宜的表面活性剂系统组成的适宜混合物。
诸如生育三烯酚类和生育酚类的脂溶性药物的吸收途径与甘油三酯类和胆固醇等其它非极性类脂的吸收途径相同(Kayden和Traber,1993,类脂研究杂志,34:343-358)。肝脏产生胆汁将生育酚类药物乳化,并与其它脂溶性化合物一起混合为微团而利于吸收。饮食脂肪可以促进脂酶和胆汁的产生,因此它对维生素E的吸收是必需的。但是,如果饮食脂肪不足以刺激足量的胆汁分泌,或者胆汁分泌被某些病理状态所影响,诸如胆道梗阻,那么脂溶性药物的吸收将变得低下和不稳定。而且已知,节食或空腹吃药时脂溶性药物的吸收也将趋于低下和不稳定。
已知乳剂可提高油溶性药物的吸收。但是因为常用乳剂体积较大,不稳定而导致储存期限短,并且口感较差,而不是优选的剂量形式。近年来对自乳化药物释放系统(SEDDS)很感兴趣,因为这种系统具有很多优势,包括可提高生物利用度,可改善血浆分布的再现,并且可降低受实验者间和受实验者内的变异性。SEDDS可以在无水的条件下将油与一种或多种适宜的非离子表面活性剂混合而制得。在这种油/表面活性剂掺合物中具有足够溶解性的药物可混合入这种系统中。一旦稀释或在体内给药后,在轻度搅拌下,它们可自动地形成良好的水包油乳化液。
最近的研究发现在鼠中,δ-、γ-和α-生育三烯酚在棕榈油精和豆油混合物中的生物利用度分别约为其在中链甘油三酯混合物中的生物利用度的2.7、2.8、1.9倍和2.2、2.1、1.6倍。这可能是由于棕榈油精和豆油的长链脂肪酸,它促进生育三烯酚类吸收入淋巴液。大量的研究(Sieber等,1974,Xenobotica 4,265-284和Palin等,1984,药物药理学杂志36,641-643)表明长链脂肪酸(>C14)(在棕榈油精和豆油中的那些)可以提高通过淋巴系统的油溶性药物的吸收。
根据最近的研究,发现了一种新的制剂,它是将棕榈油精或豆油与一种适宜的Labrasol(辛己酰聚乙二醇甘油酯)和Tween80的表面活性剂混合物进行适当的混合而获得的。Labrasol对Tween80的比例在9∶1至7∶3之间。在轻度搅拌下(诸如胃/小肠的运动),上面的系统可在水中容易地进行自乳化。因此,此制剂不需要制备成象体积大且口感差的常用乳剂那样。而且可将这种混合物装入一种软凝胶胶囊中。在胃中胶囊壁溶解、崩解并释放出内容物,此内容物将容易形成一种乳剂。乳剂可增大吸收的表面积,因此可增大象生育三烯酚类等脂溶性药物的吸收。同时也表明,当掺入包括生育三烯酚类、生育酚类、维生素A、维生素D和β-胡萝卜素等的脂溶性药物时,包含与表面活性剂混合物混合的棕榈油精或豆油的自乳化系统可与水容易地进行自乳化。另外,当用12名健康志愿者进行评价时,这种新制剂可将δ-、γ-和α-生育三烯酚的正常常用软胶囊制剂的吸收提高大约2至3倍。同时也表明,对于提高药物的吸收来说,表面活性剂与油和药物混合物的比例也是非常重要的。例如,表面活性剂与药物和油混合物的比例相等时,其吸收较差,而当1份表面活性剂对5份药物和油混合物时,不但产生较好的自乳化作用,而且还任意地提高药物的吸收。
总之,本研究已经将这三种重要的制剂变量进行了尽可能的优化,由此而获得一种优良的产物,其生物利用度/吸收得到提高,也就是:
(i)将棕榈油精和豆油用作象生育三烯酚类等药物的载体,这有助于提高吸收;
(ii)将适宜的Labrasol和Tween80的结合物加入药物/油混合物中,以促进自乳化作用,并且因此有助于进一步提高生育三烯酚类的吸收;和
(iii)将表面活性剂(Labrasol和Tween80)与油/药物混合物进行适宜的结合,以优化药物的吸收。
相应地,本发明的目的是提供一种用于脂溶性药物的新制剂,它可在略微的搅拌下在含水介质中进行自乳化。
本发明的这一目的是通过提供一种用于口服的药用制剂达到的,此制剂包含:
(i)一种脂溶性药物;
(ii)一种适宜的油;和
(iii)一种适宜的表面活性剂系统;所得制剂在轻度搅拌下,于含水介质中可进行自乳化。
根据本发明,提供一种生育三烯酚类的新制剂,其中生育三烯酚类掺入一种棕榈油精-表面活性剂系统,而形成一种自乳化系统。将此制剂制成软凝胶胶囊,并且在胃中,内容物释放出来,导致乳剂的形成,因此而提高吸收。
与常规制剂相比,本发明生育三烯酚类的制剂具有提高的生物利用度。
生育三烯酚类,如Tocomin50%,包含最小50.0%的植物生育三烯酚/生育酚复合体,它可在市场上由Carotech(Ipoh,马来西亚)获得。
在本研究的第一部分中,针对不同的油对生育三烯酚类的影响,对三种不同的油载体进行了比较。所研究的油载体如下:
(i)棕榈油精(46.5%棕榈酸、37.1%油酸和9.9%亚油酸的甘油三酯);
(ii)豆油(50-57%亚油酸的甘油酯;5-10%亚油酸,17-26%油酸;9-13%棕榈酸和3-6%硬脂酸);和
(iii)三辛精(饱和脂肪酸辛酸和癸酸的甘油三酯不少于95%)。
然后将10%Tocomin50%溶解在这三种油载体中,并在3个阶段中将相同的剂量(10mg)给予9只鼠,这3个阶段为3种顺序交叉研究。这9只鼠随机分入3组,每组3只,并按照下表给予这些制剂。
组 | 期 | ||
I | II | III | |
123 | 棕榈油精三辛精豆油 | 豆油棕榈油精三辛精 | 三辛精豆油棕榈油精 |
在吸收实验开始前和开始后分别将这些动物禁食12小时。但是在整个实验中允许它们自由地饮水。随后将这些动物放入控制笼内,并分别在给药后的1、2、3、4、6、8和12小时从其尾静脉采血约0.5ml,将血标本置入肝素化的试管内。然后在12800G下将血标本离心10分钟,并将所得0.2-0.3ml的等分血浆转移至一个新的Eppendorf试管中。立即将所有的血浆标本在-20℃下冷冻,直到进行分析。
应用Yap等1999年报道的方法(《色谱法杂志B》,735:279-283),略作修改,通过高效液体色谱法(HPLC)测定血浆α-、δ-和γ-生育三烯酚。
附图1a、1b和1c为α-、δ-和γ-生育三烯酚的平均血浆浓度与时间的曲线图,它们是由Tocomin50%在三种油性基质中所获得的,这三种油性基质为棕榈油精、豆油和中链甘油三酯。从图和结果可明显的看出Tocomin50%在棕榈油精中所得的α-、δ-和γ-生育三烯酚的吸收最大,其次是Tocomin50%在豆油中的,Tocomin50%在三辛精中的吸收最小。不同油性载体的生育三烯酚的三种同系物的生物利用度的差异具有统计学意义。
从对数转换AUC0-∝值的比率的90%置信区间可明显地看出,与三辛精相比,Tocomin50%在棕榈油精和豆油中的吸收高,对于α-、δ-和γ-生育三烯酚来说,它大约是Tocomin50%在三辛精中的2.7、2.8、1.9和2.2、2.1、1.6倍。因此在这部分研究中可清楚地表明棕榈油精和豆油作为生育三烯酚类的一种载体可显著地提高它们的吸收。
在第二部分研究中,不同比例的表面活性剂系统可形成一种自乳化药物释放系统(SEDDS)。这部分研究的目的是将生育三烯酚掺入一种适宜的表面活性剂系统,此系统可使这种制剂(油基生育三烯酚)在轻度的搅拌下容易地进行自乳化/形成一种乳剂。这种轻度的搅拌诸如为胃/肠的运动。不同类型的SEDDS可包括下面的系统:
(i)Tween 85-中链甘油三酯(MCT)
(ii)Tween 80-Span 80-棕榈油精
(iii)Labrasol-Tween 80-棕榈油精/豆油
SEDDS可以在无水的条件下将油与非离子表面活性剂、脂基和脂溶性药物混合而制备,在这种情况下,生育三烯酚形成等方性油溶液。一旦用水稀释或在体内给药,它们可形成良好的水包油乳剂。发现Labrasol-Tween 80-棕榈油精/豆油是最佳的系统,原因如下:
(i)与其它两种系统相比,它可掺入更多量的生育三烯酚,而不抵消乳化作用;
(ii)从第一部分的研究中发现中链甘油三酯的生育三烯酚的吸收小于棕榈油精。因此不需要应用Tween 85-中链甘油三酯;和
(iii)在Tween 80-Span 80-棕榈油精和Labrasol-Tween 80-棕榈油精/豆油之间,后者具有较可靠的乳化率和稳定性。
根据本发明,最后的主制剂如下:
组分 | 每个胶囊中的重量(mg) |
Tocomin50% | 148.66 |
棕榈油精/豆油 | 351.34 |
Labrasol | 87.00 |
Tween80 | 13.00 |
总重量 | 600.00 |
油与表面活性剂比率的范围为最终配方的±10%。油与表面活性剂的比率保持在5比1,以避免发生加溶作用。在一种表面活性剂系统的临界胶束浓度之上,可发生生育三烯酚的胶束配位反应。已知可忽略混合入胶束的药物的吸收。因为胶束相中的药物是不能吸收的,所以药物的有效浓度小于其表观浓度,并且发现吸收率降低(Gibaldi和Feldman,1970,《药物学杂志》,59:579-589)。
将Tocomin50%与棕榈油精混合均匀,并将Labrasol与Tween80混合均匀。然后将表面活性剂和这种油混合物混合。在装入软凝胶胶囊前,将最终混合物混合均匀。
在第三部分中,进行一种体内生物利用度的研究,它是在生育三烯酚的剂量水平为200mg时,将新制剂的生育三烯酚的生物利用度与常用制剂的进行比较。新制剂包含生育三烯酚、棕榈油精、Labrasol和Tween80,其比例与上面主配方的相同。正常常用制剂包含生育三烯酚和豆油。这两种产品均为软凝胶胶囊的形式。
在签署知情同意书后,12名健康成年男性志愿者加入标准的2个阶段,2个顺序交叉研究中。将这些志愿者随机分为2组,每组6人,并按下表所示进行给药:
组 | 期 | |
I | II | |
12 | 常用制剂新制剂(X) | 新制剂(X)常用制剂 |
在第一实验期中,给组1中的每个志愿者4粒常用制剂(Y)胶囊,给组2中的每个志愿者4粒新制剂(X)胶囊,它们含有相等剂量的生育三烯酚。在一周的体息期后,每个志愿者再接受另一种产品。在禁食一整夜后,在早晨(10:00)用240ml水服用这些产品。在服药后4个小时内不给任何的食物和饮料,可任意饮用纯水。在服药后的4小时和10小时供给午饭和晚饭。午饭和晚饭含有鸡肉和米饭。在服药后的0(服药前)、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、18、24小时,通过一个置于前臂的套管针,将5 ml血标本采集入真空试管中(含有肝素钠作为抗凝剂)。在2000G下将血标本离心15分钟,并将血浆移至分离玻璃试管中,保持冷冻直到进行分析。
本研究的方案得到药物学学校,研究生物利用度的USM-综合医院Penang委员会的联合批准。在实验前将此药物的资料和该研究的性质交给志愿者。
应用Yap等报道的反相高效液体色谱法分析血浆α-、δ-和γ-生育三烯酚的水平(1999,《色谱法杂志B》,735:279-283)。
附图2a、2b和2c为常用制剂和新制剂的α-、δ-和γ-生育三烯酚的平均血浆浓度与时间的曲线图。从图中可清楚地看出,对于这三种生育三烯酚的同系物来说,新制剂的曲线明显高于常用制剂的曲线。而且,新制剂的吸收比常用制剂的吸收开始得早。另外,在一些应用常用制剂的个体中未检测到δ-和γ-生育三烯酚(3个受实验者的δ-生育三烯酚和1个受实验者的γ-生育三烯酚)。相反,在应用新制剂的所有受实验者中均检测到这两种生育三烯酚,这表明这种制剂的吸收较好。
对数转换AUC0-∝值之间的差异具有统计学意义(P<0.01),这两种制剂的所有同系物的对数转换Cmax值也具有统计学意义(P<0.01)。
另外,从对数转换AUC0-∝值的比率的90%置信区间可估计出,分别对于δ-、γ-和α-生育三烯酚来说,新制剂(X)的平均程度是常用制剂(Y)的2.6、2.9和3.0倍。在参数Tmax下,新制剂的数值小于常用制剂,这表明前者具有较快的开始/药物吸收速度。这两种制剂间的Tmax值的差异具有统计学意义(P<0.05)。
根据上面研究的结果可以得出:新制剂与常用制剂相比,可将生育三烯酚的吸收程度明显地提高。而且,新制剂的开始或吸收速度较快。
这里已经描述了本发明的优选实施例,也可以对本发明进行不同的改变和修改。因此应该认识到本发明并不限制在详细说明中,本领域的普通技术人员来说,对如此小的详细说明所作的改变是显而易见的。
Claims (18)
1.一种用于口服给药的药物制剂,它含有
(i)一种脂溶性药物;
(ii)一种适宜的油;和
(iii)一种适宜的表面活性剂系统;
所得的制剂在轻微搅拌下,在一种含水介质中可以进行自乳化。
2.根据权利要求1的制剂,其中的脂溶性药物选自由生育三烯酚、生育酚、维生素A、D和β-胡萝卜素组成的组。
3.根据权利要求2制剂,其中的脂溶性药物是生育三烯酚。
4.根据权利要求1的制剂,其中适宜的油是选自由棕榈油精和豆油组成的组。
5.根据权利要求4的制剂,其中适宜的油是棕榈油精或豆油。
6.根据权利要求1的制剂,其中适宜的表面活性剂系统选自由药物可接受的表面活性剂或任意其他适宜表面活性剂的混合物组成的组。
7.根据权利要求6的制剂,其中适宜的表面活性剂系统是辛己酰聚乙二醇甘油酯EP(Labrasol)和聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯(Tween80)的混合物或任意其他适宜表面活性剂的混合物。
8.根据权利要求1的制剂,其中的脂溶性药物是生育三烯酚,适宜的油是棕榈油精,适宜的表面活性剂是辛己酰聚乙二醇甘油酯EP(Labrasol)和聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯(Tween80)的混合物。
9.根据权利要求8的制剂,其中适宜的油是豆油。
10.根据权利要求8至9中任一的制剂,其中的制剂在含水介质中可以进行自乳化。
11.根据权利要求8至10中任一的制剂,其中的制剂脂溶性药物的生物利用率较好、吸收增加。
12.一种如权利要求1所述药物制剂的制备方法,包括以下步骤:
(a)将脂溶性药物与适宜的油混合;
(b)向适宜的表面活性剂系统中加入(a)所中获得的混合物。
13.一种如权利要求12所述的药物制剂的制备方法,其中脂溶性药物是生育三烯酚,适宜的油是棕榈油精或豆油,适宜的表面活性剂系统是辛己酰聚乙二醇甘油酯EP(Labrasol)和聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯(Tween80)的混合物。
14.根据权利要求8所述的药物制剂在制备一种口服药物剂量形式中的应用。
15.一种根据权利要求14所述的药物制剂,它是按照权利要求12所述的方法制备的。
16.一种根据权利要求14所述的药物制剂,其中的口服药物剂量形式是软凝胶胶囊。
17.一种根据权利要求16所述的药物制剂,它是按照权利要求12所述的方法制备的。
18.一种根据权利要求8或12至17中任一所述的用于口服释放脂溶性药物的药物制剂,脂溶性药物选自由生育三烯酚、生育酚、维生素A、D和K以及β-胡萝卜素组成的组。
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