CN1338049A

CN1338049A - 试样鉴别方法

Info

Publication number: CN1338049A
Application number: CN00803102A
Authority: CN
Inventors: 德永博之; 宫﨑正次; 马场英行; 井上洋一; 池滝和雄; 浜本胜美
Original assignee: Arkray Inc; Matsushita Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Pu Heji; Arkray Inc
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2002-02-27
Anticipated expiration: 2020-11-29
Also published as: US20040235178A1; WO2001040787A1; US6824670B2; EP1156324B1; JP2001153839A; EP1156324A4; EP1156324A1; US20020139692A1; US7122111B2; JP4050434B2; CN1183386C

Abstract

本发明的这种葡萄糖传感系统包括以下步骤:将测定的电流值I与该电流值时间微分值ΔI之比(I/ΔI)作为试样的鉴别参数,可以鉴别出试样是血液还是控制液,将鉴别参数作为独立变量定义鉴别函数,将鉴别参数值代入该鉴别函数,所得到的数值作为鉴别指标,根据这个鉴别指标,自动鉴别出试样是血液还是控制液。使用传感系统时,通过测定电流,可对分析对象中的浓度进行定量,可自动判断试样的种类。

Description

试样鉴别方法

技术领域

本发明涉及一种试样鉴别方法，可以测定出在试样中所含的分析对象浓度的传感系统，它可以通过电流测定的方式对于含有血液之类体液物质的葡萄糖和胆固醇等的浓度进行定量分析，对生物传感系统中的试样进行鉴别的方法。尤其涉及在为了判断能否保持传感系统的精度，可以用已知浓度的标准液体取代体液，进行定期检查的传感系统中，对引入该传感系统的试样，可自动判断它是体液还是标准液的试样鉴别方法。

背景技术

根据电流的测量，对试样中的分析对象物的浓度进行定量分析，对这样的传感系统人们都已经了解了。这样的传感系统近年来广泛应用于诸如确定血液中的血糖值等的小型简易血糖值测定系统之类的生物传感系统。血糖值测定系统虽然已经用于糖尿病患者血糖值诊断以及日常管理，但近年来已开发出具有多种功能的商业化产品。比如，在血糖值测定系统方面，最近已向针对测定数据的管理与加工等的数据管理领域重点开拓。

因此，一般来说，在传感以及测定装置的生物传感系统中，为了对测定精度进行维持和管理，应定期地利用例如专用标准液(以下称“控制液”)进行测定精度的管理。此外，对于控制液，把已知数量的葡萄糖放到纯水中溶解，根据具体用途加入色素着色，或者加入水溶性高分子进行粘度调节。

在传统的利用控制液进行测定精度管理的生物传感系统中，其控制液的测定数据不能与作为普通试样用的体液等的测定数据混在一起处理。因此，在把控制液导入生物传感系统中时，需事先切换为测定装置的手动操作控制液测定方式，这样才能鉴别出体液等的测定数据。

但是，对于上述传统的生物传感系统，在导入控制液时，必须进行手动切换操作，比如按钮操作等。因此，由于误操作或忘记操作等原因，常会发生把控制液的测定数据误当作体液等测定数据的问题。还有一个手动切换操作繁杂的问题。特别是对于眼睛和手指尖不灵便的糖尿病患者等，有时进行手动切换操作是困难的。因此，引入传感系统的试样，需要这种能够自动判断体液与控制液的生物传感系统。

发明内容

本发明作为一种能解决上述各种历来存在的问题的传感系统，其目的是根据电流的测定，对试样中的分析对象物的浓度进行定量分析，比如在血糖值测定系统等的生物传感系统中，可以对试样种类的自动判断提供一种手段。

为达到上述目的，本发明所采用的试样鉴别方法是一种基于根据电流的测定，对试样中的分析对象物的浓度进行定量分析的鉴别方法，它包括以下几个步骤，(1)把测定电流值与该电流值的时间微分值或者差分值之比作为试样的鉴别参数，(2)为能鉴别多个试样对象的种类，将鉴别参数作为独立变量建立鉴别函数，(3)在鉴别函数中，把代入鉴别参数值后得到的数值作为鉴别指标，(4)根据鉴别指标，对试样种类进行自动鉴别。

此外，鉴别函数中包括判别函数和马氏距离等。

根据本发明中所采用的试样鉴别方法，由于可以对试样的种类进行自动鉴别，所以不会发生因为误操作或者忘记操作而造成的误认试样种类等问题。而且由于不必进行手动切换操作，所以即使眼睛与手指尖不灵便的人也能很容易地使用该传感系统。

在鉴别函数中，可以用只含有一个鉴别参数或者一个独立变量的公式进行定义。但是为提高鉴别的精度，最好用含有数个，比如二个鉴别参数或者独立变量的公式进行定义。

鉴别函数可以建立在鉴别参数的一次式上。也可以建立在鉴别参数的高次式上，比如n次(n＝2、3、4......)式上。

本发明所采用的试样鉴别方法特别适用于诸如血液的体液或控制液之类的鉴别试样种类。在这种情况下，根据控制液中的分析对象物的浓度的定量值，可自动判断传感系统是否正常，并将判断结果显示出来。

此外，在本发明的试样鉴别方法中，如果鉴别指标的数值处于难以鉴别的范围内，即接近极限值时，试样种类的鉴别将自动停止，显示出一个不能进行鉴别的信息。这意味着试样种类的自动鉴别精度即准确度可大大提高。

虽然当不能自动进行试样种类鉴别时将发出一个不能进行鉴别的信息，但是在这种场合下，也可以用手动操作方式规定试样的种类。

附图说明下面简要说明附图。

图1A是本发明中试样鉴别方法所应用的葡萄糖传感系统的传感器分解立体图。

图1B是由图1A所示传感器与测定器组成的生物传感器系统的立体图。

图2A为在葡萄糖传感系统中，在进行电流值的测定时，电压施加方式或外加电压与时间之间的关系曲线图。

图2B为在图2A中外加电压的情况下，再次外加电压后的电流值相对于时间的变化特性曲线。

图3为本发明实例中各试样相对判断参数的曲线图。

具体实施方式

以下结合附图，对本发明的实施方式进行具体的说明。

在图1A与图1B中所示的生物传感系统实际上是一种用于定量测定血液试样中的葡萄糖含量即血糖值的系统，它由传感器11和测定器12组成。

如图1A所示，在葡萄糖传感系统的传感器11中，在PET(对酞酸聚乙烯)绝缘印刷电路板6上，有一个分别由碳棒构成的作用极1和对极2组成的电极部，它包括网板印刷式第1银导体4和第2银导体5。第1银导体4与作用极1进行电连接，第2银导体5与对极2进行电连接。

此外，由第1银导体4以及作用极1组成的导电体与由第2银导体5以及对极2组成的导电体不直接进行电连接。而是通过后文中将要介绍的反应层10进行电连接。

这样，在电极部即作用极1以及对极2的上侧，形成了一个电绝缘层3。此外，电绝缘层3复盖了第1银导体4的一部分。在俯视图上作用极1的范围内，在电绝缘层3上，设有一个3a开口部。作用极1在这个开口部3a的对应部位上露出一些。绝缘层3上的开口部3a的大小与作用极1和对极2的外露面积具有一定的关系。

在这样形成的电极部和绝缘层3上，设有一个反应层10。这个反应层10的组成成份为：亲水性高分子CMC(羟甲基纤维素)层，具有酶作用的GOD(葡萄糖氧化层)与具有媒质作用的铁氧化钾层。上面还有一个由盖板7和隔距片8组成的插件9。当插件9与试样接触后，一定量的(比如说3微升)试样在毛细现象作用下，进入反应层10和电极部。

如图1B所示，把传感器11装到测定器12上，接通测定器12的电源后，便可将试样，即血液输入进去。试样到达传感器11上后，一旦断开传感器11的电压，便可以进行规定时间的反应培养，此后，再次加压。这样，电压便可以通过第1银导体4与第2银导体5以及作用极1与对极2之间被加上去。

这样，在作用极1与对极2之间，通过反应层10，形成一股可与试样葡萄糖浓度相对应的电流，然后把电流值记录下来。根据这一电流，便可以确定出试样中的葡萄糖含量。

利用这个葡萄糖传感系统，可以对各种血液试样中的葡萄糖浓度进行测定和定量。此外，为了保持一定的测定精度，应定期地利用控制液，比如说葡萄糖标准液，进行测定精度管理。即把已知葡萄糖浓度的控制液当作试样用，对该葡萄糖浓度进行测定和定量，根据定量值的误差，通过葡萄糖传感系统，检查测定结果正确与否。此外，作为控制液，要将已知数量的葡萄糖放在纯水中溶解，根据具体用途加入色素，或者加入水溶性高分子，进行粘度调节。

这样，在葡萄糖传感系统中，血液或控制液被作为一种试样进入传感器11中。在葡萄糖传感系统中，测定器12对于进入传感器11的试样自动判断它是控制液还是血液。这样就不会发生由于误操作或忘记操作而造成的试样种类误认。而且，也无需进行手动操作切换，对于眼睛与手指尖不灵便的人，也能容易地操作该葡萄糖传感系统。

下面，结合测定器12中的试样鉴别方法进行具体说明。测定器12中的试样鉴别方法大致如下：

(1)对血液或控制液进行测定，把电流值与该电流值的时间微分值或差分值之比作为试样的鉴别参数。

(2)在鉴别测定对象控制液是血液还是控制液时，可以把鉴别参数作为独立变量，以此定义鉴别函数。

(3)将把鉴别试样值代入鉴别函数中所得到的数值作为鉴别指标。

(4)根据鉴别指标，自动鉴别试样是血液还是控制液。

所实施的鉴别函数如下式1所示。

Z＝a₁×α+a₂×β+a₀.....................式1

Z：鉴别指标

α：第1鉴别参数(独立变量)

β：第2鉴别参数(独立变量)

a₁、a₂、a₀：常数

利用在式1中所示的鉴别函数算出的鉴别指标Z，例如基于下例条件，便可以判断出试样是血液还是控制液。以下中的L和H分别是难以进行判断区域或范围中的下限值及上限值。

(1) Z＜L时，可判断为控制液。

(2) L≤Z≤H时，不能进行判断，属于不确定范围。

(3) Z＞H时，判断为血液。

式1中所示的作为鉴别函数中的独立变量的鉴别参数，即测定电流值I与时间微分值ΔI之比(以下简称I/ΔI)定义如下。I表示再次外加电压t秒后的电流值。如果需要特别标明t秒后的数值，则应记为It。

ΔI表示It与测量It时从t开始后比较短的时间内Δt秒后，即再次另加电压(t+Δt)秒后与电流值(I_t+Δt)之差的绝对值|I_t-I_t+Δt|，或测定It时比t提前Δt秒的时间即再次加压(t-Δt)秒后与电流值(I_{t- Δt})之差的绝对值|I_t-I_t-Δt|。在任何一种情况下，都是一种表示再次加压t秒后显示电流波型或大小的参数。

在上例中，I与ΔI之比是用I除以ΔI即I/ΔI(I除以ΔI)。但是，对于I与ΔI之比，也可以用ΔI除以I，即ΔI/I(ΔI除以I)，在任何一种情况下，只需事先改变所定义的鉴别函数即可，鉴别参数可以通用。由于鉴别参数本身反映了试样的液种特征，所以即使不用鉴别函数，只将该数值当作基准值进行比较，也可以进行试样的鉴别，不过，试样的鉴别精度多少会有一些下降。

再次加压t秒后的I/ΔI(以下简称「I/ΔI(t)」)，不论t值如何，也不管在电流检测多少秒后，都可作为一种鉴别参数用。但是，I/ΔI(t)最好用在能较好反映试样的液种特性的电流衰减位置上。此外，根据鉴别控制液的组成的不同，t和Δt的计算时间和计算次数也会有所不同。

图2A表示实际反应层10内试样流过，进行电流值测定时，外加电压与时间之间的关系，即二个银导体4，5之间，即二极1，2之间的具体加压曲线。如图2A所示，在输入试样之前，施加500mV电压，t＝0时供应试样，在25秒的时间内处于开路状态，不加电压，然后，再加上5秒钟的500mV电压。

图2B是表示图2A所示图形施加电压的情况，它表示加压后电流值的测定结果(电流波形)。在图2B中记录的数值1.6，1.9，2.1，2.3分别表示在测定用于计算鉴别参数的电流值I时，再次加压后的经过时间。

以下具体举例说明本发明中葡萄糖传感系统所采用的试样鉴别手法，即血液与控制液的鉴别手法。

在本例中，用于测定葡萄糖浓度的试样中，准备了以下5种不同的葡萄糖浓度，3种不同的血细胞比容值，总计为15种的血液试样。即葡萄糖浓度有100mg/dL，200mg/dL，300mg/dL，400mg/dL，500mg/dL共5种。血细胞比容值为25％，45％，65％三种。

对于控制液，准备了水溶性高分子PVP(聚乙烯砒咯烷酮)和葡萄糖的水解溶液。这种水溶液的葡萄糖浓度有85mg/dL，260mg/dL二种。控制液的粘性比较高。

对这17种试样，分别按上述图2A所示的手法或图形，在二个银导体4，5之间以及二极1，2之间外加电压，测定电流值。每0.1秒测一次电流值。从这每0.1秒测出的电流值中，选出图2B中的4个时间上的数值，作为用于定义鉴别函数的必要电流值。即，再次加压1.6秒后的电流值(I_1.6)，1.9秒后的电流值(I_1.9)，2.1秒后的电流值(I_2.1)，2.3秒后的电流值(I_2.3)。这4个电流值的测取方法如下。

利用上述的17种试样下的电流值的测定结果，如下文所述，算出每0.1秒的I/ΔI。这里的电流微分值ΔI是|I_t-I_t+Δt|。为确保I/ΔI的再现性，时间间隔Δt取0.5秒。这样，可将各I/ΔI分为血液测定组A和控制液测定组B这二组。算出各组的平均值(A平均，B平均)，选出二组平均值中差额最大的数值。

试样A₁＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…、I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

试样A₂＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…、I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

试样A_x＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

试样B₁＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

试样B₂＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…、I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

试样B_Y＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…、I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

试样A平均＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…、I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

试样B平均＝I/ΔI_0.1、I/ΔI_0.2、I/ΔI_0.3、…、…、…、

…、…、I/ΔI_4.9、I/ΔI_5.0

从中选出血液测定组A与控制液测定组B的差值最大的数为I_1.6。作为定义鉴别函数I/ΔI_1.6的电流值，也有必要选出再加压1.6秒后的电流值(I_1.6)和2.1秒后的电流值(I_2.1)。

在把电流微分值ΔI作为|I_t-I_t-Δt|的场合下，与上述一样进行数据处理。在这种情况下，为确保I/ΔI的再现性，应把时间间隔Δt定为0.4秒以上。这样一来，可选出血液测定组A与控制液测定组B的最大差值为I_2.3。作为定义鉴别函数I/ΔI_2.3的电流值，也有必要选出再加压2.3秒后的电流值(I_2.3)和1.9秒后的电流值(I_1.9)。这样，与上述结果结合起来，可以判断出，再加压2.0秒附近的电流的下降程度对于试样的鉴别最有效。

另外，在上述二种鉴别参数中，只采用一种鉴别参数时，如果独立变量能定义一种鉴别函数，则有可能鉴别出试样。但是鉴别的精度可能有一些降低。如上所述，需要计算二次ΔI的理由如下。

从计算再次加压2.0秒后电流值下降程度的意义上说，任何一种鉴别参数都是同样有效的，但是，从波形的特性上说，前者的血液再现性较好，后者的控制液再现性较好，为此，采用二种鉴别参数会取得最好的效果。

以下的运算用鉴别参数是根据测定电流值以及下例公式2和3算出来的。

I/ΔI_1.6＝I_1.6/|I_1.6-I_2.1|.......................公式2

I/ΔI_2.3＝I_2.3/|I_2.3-I_1.9|.......................公式3

根据上述17种试样的全部测定结果，算出I/Δ_1.6和I/Δ_2.3，定义出试样的鉴别函数。定义后的鉴别函数如下例公式4所示。

Z＝8.3014×|I/ΔI_1.6|+10.4381

×|I/ΔI_2.3|-124.6603....................公式4

以下参照图3，说明该鉴别函数的导出方法。

在图3中，对A，B二组，把根据测定结果计算出的参数群分为|I/ΔI_1.6|横轴位置和|I/ΔI_2.3|纵轴位置。这里，对二个鉴别参数最佳分离的一次函数为

Z＝a₁×x₁+a₂×x₂+a₀

在这里，Z＝0的曲线，即

0＝a₁×x₁+a₂×x₂+a₀的曲线是二个鉴别参数群的分界线13。

因此，对于直线13，将鉴别参数群分为二组后，便意味着根据上述一次函数Z的正负值将该鉴别参数群也分为二个组。如果鉴别参数群的分离线不是一条直线，而是一条曲线，将其分为二组，则鉴别函数便成为相对鉴别参数或独立变量的高次函数，比如n次函数(n＝2、3、4……)。如果鉴别参数为三个，则鉴别函数则为

Z＝a₁×x₁+a₂×x₂+a₃×x₃+a₀

这里，分界线的条件是Z＝0，即

0＝a₁×x₁+a₂×x₂+a₃×x₃+a₀

该公式表示一个三次元空间平面。如果一般鉴别参数有P个，则分界线为

0＝a₁×x₁+a₂×x₂+a₃×x₃+……+a_P×x_P+a₀

成为一个P次元空间(P-1)次元面。

试样鉴别时，利用上述的鉴别函数公式4，根据从测定中得来的鉴别参数所算出的鉴别指标值Z进行鉴别。根据鉴别指标值Z，可对试样进行下列鉴别。

(1)如果Z＜-8，则试样为葡萄糖液。

(2)如果-8≤＜Z≤＝8，则不能进行鉴别，试样不能确定。

(3)如果Z＞8，则试样为血液。

在该具体例中被定义的利用上述公式4鉴别函数的误差率为0.011％。该误差率是以假设二组鉴别对象的鉴别指标值Z按正规分布为前题，而且是根据鉴别指标值Z的符号进行试样种类鉴别场合下的概率。即，以该例来说，它是指在测定控制液时，Z＜0情况下的概率，以及在测定血液时，Z≥0时的概率平均值。

在未设定未确定范围时，只根据鉴别指标值Z的符号进行判断，即在Z≥0时判断为控制液，在Z＜0时判断为血液情况下的判断结果如表1所示。

表1未设定未确定范围场合下的判定结果

试样	根据鉴别指标值的判断结果
	根据鉴别指标值的判断结果		控制液	血液试样
	控制液	832	控制液	血液试样	2
血液试样	控制液	832	1	3348	2

对此，在已设定未确定范围的情况下，没有误判断现象。上述-8≤Z≤8的情况下的试样未确定场合下的判定结果见表2。该场合下的未确定与未判定概率对于控制液为1.3％，对于血液为0.1％，在发生未确定判定的场合下，用户需要以手动操作的方式进行试样的测定。

表2已设定未确定范围场合下的判定结果

试样	根据鉴别指标值的判断结果
	根据鉴别指标值的判断结果			控制液	未确定	血液试样
	控制液	823	11	控制液	未确定	血液试样	0
血液试样	控制液	823	11	0	5	344	0

如果试样的种类与上述的不同，则电流波形也将会不同，所以应当根据试样的鉴别参数(I/ΔI)的计算时间及计算次数进行相应的变动。

如按照本发明的这套生物传感系统无需用户承担任何负担，传感系统可以自动识别测定试样的种类，将其结果通知用户，此外，在测定控制液时，无需繁杂的作业，用户可以直接观察传感系统的状态。

上述本发明的鉴别方法，是对试样中的分析对象物的浓度进行测定的一种传感系统，是一种有用的鉴别手段，特别适用于对于血液等的体液中含有的葡萄糖和胆固醇等浓度通过电流的测定，进行定量分析的生物传感系统。

Claims

1.一种试样鉴别方法，是通过测定电流，对试样中的分析对象物的浓度进行定量的传感系统的试样鉴别方法，其特征在于：

包括以下步骤：

将测定的电流值与该电流值的时间微分值之比作为试样的鉴别参数；

如果试样的种类有数种，在进行鉴别时，要将所述鉴别参数作为独立变量进行鉴别函数定义；

将所述鉴别参数值代入所述鉴别函数，将所得到的数值作为鉴别指标；

根据所述鉴别指标，对试样的种类进行鉴别。

2.根据权利要求1所述的试样鉴别方法，其特征在于：

在多个计算公式中用所述鉴别参数对所述鉴别函数进行定义。

3.根据权利要求1所述的试样鉴别方法，其特征在于：

用所述鉴别参数的一次式对所述鉴别函数进行定义。

4.根据权利要求1所述的试样鉴别方法，其特征在于：

用所述鉴别参数的高次式对所述鉴别函数进行定义。

5.根据权利要求1所述的试样鉴别方法，其特征在于：

鉴别试样的种类为体液和控制液。

6.根据权利要求5所述的试样鉴别方法，其特征在于：

可根据控制液中的分析对象物的浓度的定量值，判断传感系统是否正常，并将判断结果显示出来。

7.根据权利要求1所述的试样鉴别方法，其特征在于：

如果所述鉴别指标值处在难以鉴别的规定范围内，则停止试样种类的鉴别，并显示出相应信息。